Aula 12 - Medicamentos que atuam no sistema cardiovascular_ diuréticos e antitrombóticos

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4/23/2020 
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SDE3853 – FARMACOLOGIA APLICADA À SAÚDE 
Aula 12: Medicamentos que atuam no sistema 
cardiovascular: diuréticos e antitrombóticos. 
 
• Diuréticos são substâncias que reforçam a diurese, ou seja, aumentam o 
volume urinário. O mecanismo de ação geral se dá, com exceções, por 
inibição de algum transportador e, assim, diminui a reabsorção de sais e, 
dessa forma, aumenta a perda de água. 
• Independentemente da classe, o mecanismo de ação inicial dos diuréticos é 
baseado na redução do volume, o que leva à diminuição da pressão arterial. 
• O tratamento com doses baixas de diuréticos é seguro, barato e eficaz na 
prevenção de derrame, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. 
• Devem-se monitorar os eletrólitos séricos rotineiramente em todos os 
pacientes que recebem diuréticos. 
 
Diuréticos 
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1 = glomérulo; 2 = túbulo proximal 
convoluto; 3 = túbulo proximal reto; 4 
= ramo fino descendente da alça de 
Henle; 5 = ramo fino ascendente da 
alça de Henle; 6 = ramo grosso 
ascendente da alça de Henle; 7 = 
mácula densa; 8 = túbulo distal 
convoluto; 9 = túbulo de conexão; 10 = 
ducto coletor cortical; 11 = ducto 
coletor medular externo; 12 = ducto 
coletor medular interno e 13 = ducto 
de Belline. 
Néfron 
Néfron 
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Diuréticos 
• São os mais amplamente utilizados. 
• Os diuréticos tiazídicos e tipo tiazídicos atuam principalmente na região 
cortical da alça ascendente de Henle e no túbulo contorcido distal, 
diminuindo a reabsorção de Na+, aparentemente pela inibição de um 
cotransportador de Na+/ Cl– na membrana luminal dos túbulos 
• Eles diminuem a pressão arterial inicialmente por aumentar a excreção de 
sódio e água. Isso causa uma redução do volume extracelular, resultando em 
diminuição do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo renal. 
• Com exceção da metolazona, os diuréticos tiazídicos não são eficazes em 
pacientes com função renal inadequada. Nesses pacientes, podem ser 
necessários diuréticos de alça. 
 
Tiazídicos 
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• A clorotiazida foi o primeiro diurético ativo por via oral capaz de tratar o 
edema grave da cirrose e da insuficiência cardíaca com efeitos adversos 
mínimos. Suas propriedades são representativas do grupo dos tiazídicos, 
embora a hidroclorotiazida e a clortalidona sejam usadas mais comumente 
agora. A hidroclorotiazida é mais potente. 
• Obs: clorotiazida, indapamida e metolazona são referidas como diuréticos do 
tipo tiazídico, pois contêm resíduos sulfonamidas na sua estrutura química, e 
seu mecanismo de ação é semelhante. Todavia, esses fármacos não são 
tiazídicos verdadeiros. 
• Ocorre também aumento da eliminação de K+ e Mg+ na urina e aumento da 
reabsorção de cálcio. 
• Utilizados na hipertensão, insuficiência cardíaca, hipercalciúria e diabetes 
insípido. 
 
 
Tiazídicos 
Tiazídicos 
Frequentemente, o K+ pode ser 
suprido por medidas dietéticas, 
como o aumento da ingestão de 
frutas cítricas, bananas e 
ameixas. 
O tratamento com tiazídicos 
pode causar intolerância à 
glicose, possivelmente devido 
ao impedimento de liberação de 
insulina e de captação da glicose 
pelos tecidos. 
 
 
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• Os diuréticos de alça (furosemida, torsemida, bumetanida e ácido etacrínico) 
atuam rapidamente, bloqueando a reabsorção de sódio e cloreto nos rins, 
mesmo em pacientes com ma ́ função renal ou naqueles que não responderam 
ao diurético tiazídico. 
• Os diuréticos de alça inibem o cotransporte de Na+/K+/2Cl– na membrana 
luminal, no ramo ascendente da alça de Henle. Dessa forma, a reabsorção 
desses íons diminui. Esses fármacos têm o maior efeito diurético entre todos 
os diuréticos, pois o ramo ascendente é responsável pela reabsorção de 25 a 
30% do NaCl filtrado. 
• Eles produzem quantidade de urina abundante. 
• A furosemida é a mais usada do grupo e o ácido etacrínico é raramente usado. 
 
Diuréticos de alça 
Diuréticos de alça 
NKCC 
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• Aumentam a excreção na urina de sódio, potássio e cálcio. 
• São os fármacos de escolha para reduzir edema pulmonar agudo e edema 
periférico agudo ou crônico causado por insuficiência cardíaca ou renal. 
• São úteis no tratamento da hipercalcemia e hiperpotassemia. 
• Raramente são usados isoladamente para tratar a hipertensão. 
• São administrados por via oral ou parenteral. Sua duração de ação é 
relativamente curta (2-4 horas), permitindo aos pacientes prever a janela da 
diurese. 
 
Diuréticos de alça 
Diuréticos de alça 
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• Atuam no túbulo coletor inibindo a reabsorção de Na+ e a excreção de K+. 
• O principal uso é no tratamento da hipertensão (mais frequente em 
associação com um tiazídico) e da insuficiência cardíaca (antagonistas da 
aldosterona). 
• É extremamente importante que os níveis de potássio sejam monitorados 
atentamente em pacientes tratados com diuréticos poupadores de potássio. 
• Os diuréticos poupadores de potássio são usados algumas vezes associados 
aos diuréticos de alça e aos tiazídicos para reduzir a espoliação do potássio 
causada por esses diuréticos. 
• Esses diuréticos devem ser evitados em pacientes com disfunção renal devido 
ao aumento do risco de hiperpotassemia. 
• Nesta classe, há fármacos com dois mecanismos de ação distintos: os 
antagonistas da aldosterona e os bloqueadores dos canais de sódio. 
 
Diuréticos poupadores de potássio 
Antagonistas da aldosterona 
• Espironolactona e eplerenona 
• Resulta em retenção de K+ e excreção de Na+. 
• Usos terapêuticos: Diurético, Hiperaldosteronismo secundário 
(espironolactona), insuficiência cardíaca, hipertensão resistente, ascites 
(espironolactona), síndrome do ovário policístico (espironolactona). 
• A espironolactona pode causar distúrbios gástricos. Como a espironolactona 
se parece quimicamente com os esteroides sexuais, ela pode causar 
ginecomastia em pacientes homens e irregularidades menstruais em 
mulheres. Podem ocorrer hiperpotassemia, náuseas, letargia e confusão 
mental. 
 
 
 
 
Diuréticos poupadores de potássio 
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Bloqueadores de canais de sódio 
• O triantereno e a amilorida bloqueiam os canais de transporte de Na+, re- 
sultando em diminuição na troca Na+/K+. 
• Assim como os antagonistas da aldosterona, estes fármacos não são diuréticos 
muito eficazes. 
• Tanto o triantereno quanto a amilorida são comumente usados em associação 
a outros diuréticos, em geral devido à sua propriedade poupadora de 
potássio. 
• Os efeitos adversos do triantereno incluem aumento do ácido úrico, cálculos 
renais e retenção de K+. 
 
 
 
 
Diuréticos poupadores de potássio 
• A acetazolamida e outros inibidores da anidrase carbônica são usados com 
mais frequência por suas outras ações farmacológicas do que por seu efeito 
diurético, pois são muito menos eficazes. 
• A diminuição na capacidade de troca Na+/H+ na presença de acetazolamida 
resulta em uma diurese leve. 
• Acetazolamida é muito usado no glaucoma. 
 
 
 
 
Inibidores de anidrase carbônica 
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Vasopressina (ADH) 
Neurohipófise
urina concentrada 
e volume reduzido 
urina diluída e 
volume aumentado
água corporal água corporal
osmolaridade
do sangue
sede
Hormônio 
Antidiurético
reabsorção
de água
reabsorção
de água
osmolaridade
do sangue
Hipotálamo
Vasopressina (ADH) 
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Mecanismo de ação ADH Vasopressina (ADH) 
• Os antagonistas de vasopressina são verdadeiros aquaréticos, embora não 
sejam tão utilizados na clínica. 
• As vaptanas (ex. tolvaptan e conivaptan) podem ser utilizadas na insuficiência 
cardíaca, principalmente quando crônica, em estados hiponatrêmicos e na 
síndrome da secreção inapropriada de ADH. 
• Mecanismo de ação é o bloqueio do receptor V2 de ADH. 
• Principal efeito colateralé lesão hepática, principalmente se a droga for 
utilizada por mais de 30 dias (no caso do tolvaptan). 
 
 
Antagonistas de vasopressina 
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• Tem efeito antidiurético e vasopressor. 
• Nos rins, ela se liga ao receptor V2 aumentando a permeabilidade e a 
reabsorção de água nos túbulos coletores. Assim, o principal uso da 
vasopressina é tratamento do diabetes insípido. 
• Ela também tem uso na parada cardíaca e no controle do sangramento devido 
a varizes esofágicas. 
• Outros efeitos da vasopressina são mediados pelo receptor V1, encontrado no 
fígado, no músculo liso vascular (onde causa constrição) e em outros tecidos. 
• As principais toxicidades da vasopressina são intoxicação aquosa e 
hiponatremia. Também pode ocorrer dor abdominal, tremor e vertigem. 
Vasopressina (ADH) 
• A desmopressina, um análogo da vasopressina, tem atividade mínima no 
receptor V1, tornando-a praticamente livre de efeitos pressóricos. Este 
análogo tem ação mais longa do que a vasopressina e é preferido no 
tratamento do diabetes insípido e da enurese (incontinência urinária) noturna. 
• Para essas indicações, a desmopressina pode ser administrada por via nasal ou 
oral. 
• A forma nasal não deve ser usada contra a enurese devido aos relatos de 
convulsões em crianças que receberam essa formulação. 
• Pode ocorrer irritação local com a formulac ̧ão nasal. 
 
 
 
Vasopressina (ADH) 
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• No diabetes insípido há poliúria e polidipsia. 
• Há duas formas básicas: central e nefrogênica. 
• Na central, há deficiência na secreção de ADH e ela pode ser facilmente 
tratada com análogos de ADH (p.ex., desmopressina). 
• Na nefrogênica, embora haja ADH suficiente, ele é incapaz de exercer seu 
efeito no nefrón. 
• Embora paradoxal, usa-se diurético tiazídico para controlar a poliúria – a 
explicação seria a contração do volume extracelular que levaria a uma 
adaptação com consequente redução da filtração glomerular, reduzindo, 
assim, a diurese. Entretanto, atualmente, acredita-se em um mecanismo 
independente de inserção de aquaporinas mediado por diuréticos tiazídicos. 
 
 
Diabetes insípido 
Diabetes insípido 
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Anticoagulantes, 
antiplaquetários e agentes 
fibrinolíticos 
• A hemostasia é uma complexa série de fenômenos biológicos que ocorre 
como resposta imediata à lesão de um vaso sanguíneo, e seu objetivo é 
justamente deter a hemorragia. A hemostasia inclui três processos: 
hemostasia primária, hemostasia secundária (coagulação) e fibrinólise. 
• Esse processo é fundamental para a vida, pois impede hemorragias graves ou 
maior repercussão de lesões pequenas. 
• No entanto, a formação de trombos em certos locais é extremamente 
prejudicial, como nas artérias coronárias. 
• Dessa forma, é necessário realizar uma intervenção para evitar a formação do 
trombo ou dissolvê-lo, sem que haja isquemia ou necrose de áreas 
importantes. 
 
Hemostasia 
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• A hemostasia primária está relacionada ao processo de formação do tampão 
plaquetário no tecido lesado. 
• Esta ação acontece poucos segundos após a lesão tecidual e é essencial para a 
interrupção do extravasamento de sangue. 
• Nesta fase ocorre uma vasoconstrição tecidual, diminuindo assim o fluxo 
sanguíneo, enquanto ocorre a aderência plaquetária sobre o endotélio 
lesado. 
• As plaquetas em princípio se aderem ao tecido conjuntivo do anel de abertura 
do vaso (esta adesão é mediada pelo fator de von Willebrand, um estimulador 
de adesão plaquetária) e em minutos é visível uma massa plaquetária frouxa 
(agregado plaquetário) que preenche a abertura do vaso como se fosse uma 
rolha. 
 
Hemostasia 
Hemostasia 
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• Os antitrombóticos (ou antiplaquetários) agem na primeira etapa da 
coagulação, impedindo a formação do tampão hemostático primário. 
• Os principais antitrombóticos são ácido acetilsacilicílico (AAS), bloqueadores 
de receptores purinérgicos P2Y1, antagonistas de receptor de trombina e 
inibidores de glicoproteína IIb/IIIa. 
Antitrombóticos 
• O AAS, um anti-inflamatório, é muito 
utilizado como agente antiplaquetário e 
como profilático na formação de trombos 
em pacientes de alto risco cardiovascular. 
• Como essa droga inibe a COX, a formação 
de Tramboxano A2 (TXA2) está 
prejudicada e, assim, seu efeito 
vasoconstritor e agregador de plaquetas 
também está prejudicado. 
• TXA2 -> via de sinalização -> ativação do 
receptor que se ligará ao fibrinogênio -> 
agregação das plaquetas. 
 
AAS 
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• A inibição da COX é irreversível e, como as plaquetas são anucleadas, mesmo que 
o tempo de meia-vida da droga seja de apenas 20 a 30 minutos, o efeito é 
duradouro, ao redor de 10 dias (tempo para formar novas plaquetas). 
• Apresenta baixa biodisponibilidade via oral, por isso, no episódio isquêmico, 
devem-se colocar rapidamente os comprimidos na boca e mastigá-los, sem 
engolir, para que ocorra absorção sublingual. 
• O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS, causando 
complicações que incluem aumento da incidência de acidente cerebral 
hemorrágico e sangramento gastrintestinal (GI), especialmente com dosagens 
mais elevadas. 
 
AAS 
• O ADP participa de outra via de ativação e 
agregação plaquetária independentemente da 
via do TXA2. 
• O ADP age no receptor purinérgico P2Y1, 
promovendo aumento dos níveis de cAMP e 
redução dos níveis de PKA, que estimula a 
ativação das plaquetas. 
• Os principais exemplos são ticlopidina, 
clopidogrel, prasugrel e cangrelor. 
• O clopidogrel é metabolizado pela CYP2C19, 
que é inibida pelo omeprazol. Dessa forma, a 
associação de clopidogrel e omeprazol 
aumenta o risco de eventos tromboembólicos. 
Bloqueadores de receptores purinérgicos P2Y1 
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• A trombina (fator IIa) age no PAR-1 ativando plaquetas, além de seu efeito na 
formação de fibrina. 
• As drogas atopaxar e vorapaxar são antagonistas reversíveis do PAR-1. 
Antagonistas de receptor de trombina PAR-1 
• A glicoproteína IIb/IIIa é uma integrina e, em 
geral, está inativa nas plaquetas, mas sofre 
alteração conformacional quando elas ficam 
ativadas. Essa alteração faz com que essa 
glicoproteína ligue-se ao fibrinogênio e ao 
Fator de von Willebrand, ancorando 
plaquetas umas nas outras e nas superfícies. 
• Dessa forma, a inibição da GPIIb/IIIa é muito 
eficaz em diminuir a formação do tampão 
hemostático primário. 
Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa 
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• O principal evento colateral é hemorragia. 
• Há três drogas dentro dessa classe: 1) abciximabe, anticorpo monoclonal 
geralmente administrado de forma intra-arterial; 2) eptifibatide, administrado 
de forma endovenosa; 3) tirofibana, que é similar ao eptifibatide. 
• Esses fármacos são administrados por via IV, junto com heparina e AAS, como 
um auxiliar para a prevenç ̧ão de complicações cardíacas isquêmicas. 
Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa 
• A hemostasia secundária é considerada a maior fase de todo o processo. Esta 
envolve várias reações enzimáticas, a qual se inicia com a formação da 
tromboplastina através da ação dos fatores do plasma, plaquetas ou do tecido. 
• A tromboplastina, juntamente com o íon cálcio e outros fatores plasmáticos 
converte a protrombina em trombina. A protrombina é formada no fígado, e é 
sintetizada na presença de vitamina K. 
• Esta trombina transforma o fibrinogênio em fibrina, que por ser uma proteína 
insolúvel precipita-se formando uma série de filamentos. Esta rede de fibrina 
depositada na região lesada do vaso retém as células sanguíneas, formando 
então o trombo, o qual é capaz de obstruir o vaso lesado e interromper o 
sangramento. 
 
 
 
Hemostasia 
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Varfarina 
• Anticoagulante oral, a varfarina inibe a enzima vitamina K redutase. 
• Essa droga é um bom exemplo da importância da farmacogenética, pois tanto 
a enzima metabolizadora como seu alvo apresentam muitavariabilidade entre 
as pessoas e o índice terapêutico da varfarina é muito baixo. Dessa forma, 
uma dose ajustada e individual seria essencial. 
• Os fatores de coagulação II, VII, IX e X e as proteínas C e S de anticoagulação 
são dependentes de vitamina K. 
• Inicialmente desenvolvida como veneno para ratos, a varfarina altera o tempo 
de coagulação, requerendo que o médico monitore o INR (international 
normalized ratio). Até 2005, era a única alternativa de anticoagulante oral. 
Anticoagulantes 
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Varfarina 
• É usada na prevenção e no tratamento da trombose venosa profunda e da 
embolia pulmonar, na prevenção do acidente vascular encefálico e também é 
usada para a prevenção do tromboembolismo venoso durante cirurgias 
ortopédicas ou ginecológicas. 
• A ingestão elevada de alimentos com vitamina K diminui o efeito da varfarina. 
• Está quase totalmente ligada a proteínas (99%), e distúrbios alterem sua 
ligação com proteínas podem ser letal. A interação medicamentosa é 
extremamente grande e preocupante. 
• O principal efeito colateral é hemorragia. 
Anticoagulantes 
NOAC (New oral anticoagulants) 
• Os novos anticoagulantes orais são independentes de vitamina K. 
• Há dois tipos de drogas: inibidores do fator Xa e inibidores específicos de 
trombina. 
• Apresentam tempo de meia-vida curto em relação à varfarina, o que diminui o 
risco de hemorragias. 
• Apresentam efeito imediato, diferente da varfarina, que demora alguns dias. 
• Além disso, apresentam pequena interação medicamentosa. 
Anticoagulantes 
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Heparinas 
• As heparinas são glicosaminoglicanos encontrados em grânulos de mastócitos 
(função fisiológica desconhecida). 
• Seu peso molecular varia de 5 a 40 kDa, e as de baixo peso molecular (LMWH) 
configuram um tipo de heparina, e as não fracionadas, outro tipo. 
• O fondaparinux é um derivado sintético da heparina. 
• O mecanismo de ação das heparinas ocorre por ligação a antitrombina, 
acelerando a velocidade com que ela inibe as proteases de coagulação. Dessa 
forma, pode-se dizer que as heparinas são catalisadores da ligação de 
antitrombina aos fatores de coagulação. 
Anticoagulantes 
Heparinas 
Anticoagulantes 
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Heparinas 
• Usos clínicos: prevenção da trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, 
prevenção de trombos venosos na fase aguda de um IAM, redução da 
retrombose arterial coronariana após tratamento trombolítico, em aparelhos de 
circulação extracorpórea e em mulheres grávidas com válvula cardíaca 
prostética ou tromboembolismo venoso. 
• Os principais efeitos colaterais são hemorragias e trombocitopenia. 
• A diferença entre a heparina não fracionada e a de baixo peso molecular é 
basicamente a farmacocinética: é difícil calcular a dose a priori da heparina não 
fracionada e, assim, é necessário titular a dose. Ao contrário, a de baixo peso 
molecular (p.ex., enoxaparina) tem farmacocinética favorável e seu efeito é 
previsível. 
• A administração das heparinas é parenteral. 
Anticoagulantes 
• A terceira etapa da hemostasia é caracterizada pela fibrinólise. Esta é o 
processo de dissolução da fibrina pela plasmina, o que faz com que o fluxo 
sanguíneo seja reestabelecido 
Hemostasia 
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• O equilíbrio entre o sistema fibrinolítico e o trombogênico é muito importante 
para gerar o trombo de maneira correta, sem haver isquemias em outras 
regiões, como para haver a formação de trombos sem hemorragias graves. 
• O intuito de utilizar agentes fibrinolíticos é dissolver o trombo. 
• No IAM, recomenda-se iniciar a terapia fibrinolítica em até 6 horas do início dos 
sintomas. 
• O principal efeito adverso é a hemorragia, que pode ser tanto no momento 
quanto após a administração. 
 
Fibrinolíticos 
Todos atuam direta ou indiretamente 
convertendo plasminogênio em plasmina, que, 
então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, 
os trombos. 
Estreptoquinase 
Pouco utilizada atualmente. 
 
Alteplase – ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) 
• Quando administrado, atinge níveis elevados e causa lise dos trombos. 
• Seu tempo de meia-vida é de 5 minutos e deve ser administrado de forma 
endovenosa. 
• Recentemente, formas recombinantes do t-PA foram desenvolvidas: reteplase e 
tenecteplase. A diferença se dá no tempo de meia-vida, que requer menor 
frequência de administração para dissolver o trombo. 
Fibrinolíticos 
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Inibidores da fibrinólise 
• O ácido aminocaproico apresenta o mesmo sítio de clivagem da fibrina, sendo 
um importante inibidor da fibrinólise quando se utilizam doses elevadas de 
agentes fibrinolíticos. 
• É utilizado também para reduzir sangramento após cirurgias prostáticas ou após 
extração de dentes em pacientes hemofílicos. 
• O principal problema é que os trombos formados durante o tratamento com 
ácido aminocaproico não são lisados. 
Fibrinolíticos 
Inibidores da fibrinólise 
Fibrinolíticos 
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