CASO CLÍNICO I

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Aluna: Lizete D. Kotowski
CASO CLÍNICO I - A Sra. P. tem 55 anos e desenvolveu artrite reumatóide erosiva deformante há 20 anos. Essa paciente não respondeu a todos os tratamentos convencionais (incluindo agentes antiinflamatórios, imunossupressores e/ou metotrexato, etc). Você considera a hipótese de incluí-la em uma experiência clínica na qual o anticorpo monoclonal anti-TNF é injetado como agente terapêutico.
1) O que é artrite reumatóide? (explique a patofisiologia).
A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório crônico de origem autoimune, que pode afetar muitos tecidos e órgãos, mas principalmente ataca as articulações, produzindo sinovite inflamatória proliferativa e não supurativa. AR produz lesões mediadas por citocinas, quimiocinas e metaloproteases. As articulações periféricas (p. ex., punhos, articulações metacarpofalângicas) encontram-se simetricamente inflamadas, frequentemente progride para a destruição da cartilagem articular e anquilose das articulações. Lesões extra-articulares podem envolver a pele, o coração, os vasos sanguíneos e os pulmões, e, portanto, as manifestações clínicas podem se assemelhar a outras doenças autoimunes sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. 
Anormalidades imunológicas proeminentes incluem complexos imunes produzidos pelas células da membrana sinovial nos vasos sanguíneos inflamados. As alterações patológicas são mediadas por anticorpos contra autoantígenos e inflamação mediada por citocinas, predominantemente secretadas por células T CD4 +. Os linfócitos T CD4 + auxiliares (TH) podem iniciar a resposta autoimune na AR por reação com um agente artritogênico, talvez microbiano ou um autoantígeno, mas a artrite erosiva pode ocorrer na ausência deles. Os macrófagos também migram para a sinóvia na fase inicial da doença, o aumento dos macrófagos, derivados das células da membrana, é proeminente ao longo da inflamação do vaso. Os linfócitos que infiltram o tecido sinovial são, primariamente, linfócitos T CD4+. Macrófagos e linfócitos produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (p. ex., FNT-alfa, fator estimulante de colônia de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), várias interleucinas [IL] (interferon-gama) na sinóvia. A liberação de mediadores inflamatórios e de várias enzimas contribui para as manifestações sistêmicas e articulares da artrite reumatoide, como a destruição cartilaginosa e óssea. As células T produzem citocinas que estimulam outras células inflamatórias para efetuar a lesão do tecido. Embora um grande número de citocinas possa ser isolado a partir de articulações inflamadas, as mais importantes incluem: IFN-γ a partir de células TH1 ativa os macrófagos e células sinoviais residentes; IL-17, que a partir de células TH17 recruta neutrófilos e monócitos; TNF e IL-1 de macrófagos, que estimulam as células sinoviais a segregar proteases que destroem a cartilagem hialina e a RANKL, expresso em células T ativadas, que estimula a reabsorção óssea.
Na artrite reumatoide soropositiva, evidências cumulativas sugerem que os anticorpos anti-CCP aparecem muito antes de quaisquer sinais flogísticos. Além disso, os anticorpos anticarbamilados preveem mais a progressão radiológica nos pacientes com artrite reumatoide e anti-CCP negativo. A progressão para a artrite reumatoide na fase pré-clínica depende da disseminação dos epitopos de autoanticorpos Nas articulações cronicamente afetadas, a membrana sinovial, normalmente delicada e fina, se prolifera, se espessa e desenvolve várias pregas vilosas. As células de revestimento da membrana sinovial produzem vários materiais, como a colagenase e a estromelisina, que contribuem para a destruição da cartilagem, e a IL-1 e o FNT-alfa, que estimulam a destruição da cartilagem, a absorção óssea mediada pelos osteoclastos, a inflamação sinovial e as prostaglandinas (que potencializam a inflamação). Depósito de fibrina, fibrose e necrose e também estão presentes. Por meio desses mediadores inflamatórios, o tecido sinovial hiperplásico provoca erosão de cartilagem, osso subcondral, cápsula articular e ligamentos. Em média, os linfócitos polimorfonucleares (PMNs) compõem 60% da contagem de leucócitos no líquido sinovial.
Os nódulos reumáticos se desenvolvem em cerca de 30% dos pacientes com AR. Eles são granulomas, com área central necrótica, circundados por macrófagos histiocíticos, todos envelopados por linfócitos, células plasmáticas e fibroblastos.
 
2) Quais são os exames laboratoriais para artrite reumatóide?
	Além da avaliação clínica, são feitos exames laboratoriais e de imagem para diagnosticar a artrite reumatóide, distingui-la de outras artrites e monitorar a resposta ao tratamento e seus efeitos colaterais.
Exames laboratoriais:
· Fator reumatoide - Encontrado na maioria das pessoas com artrite reumatoide, mas pode estar presente também em outras doenças e em algumas pessoas saudáveis.
· Anticorpos antipeptídios cíclicos citrulinados (anti-CCP) - Usados no diagnóstico da artrite reumatoide, especialmente em paciente com doença inicial e fator reumatoide negativo.
· Velocidade de hemossedimentação - Avalia a intensidade de qualquer inflamação no corpo. Está aumentada na artrite reumatoide e normal na osteoartrite.
· Proteína C reativa - Avalia a intensidade de qualquer inflamação no corpo. Está aumentada na artrite reumatoide e normal na osteoartrite.
· Hemograma - Avalia as células do sangue. Na artrite reumatoide, pode mostrar anemia ou diminuição da contagem de leucócitos.
Exames não laboratoriais:
· Radiografias – Mostram alterações articulares características da artrite reumatoide.
· Ultrassonografia e ressonância magnética – Usadas para detectar alterações no início da doença.
3) O tratamento sugerido poderia funcionar?
Atualmente, as drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) biológicas mais utilizadas são os bloqueadores do TNF. O TNF é uma potente citocina inflamatória expressa em grandes quantidades no soro e no líquido sinovial de indivíduos com AR. Ela promove a liberação de outras citocinas inflamatórias, particularmente as interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 e estimula a produção de proteases. A inibição do TNF demonstrou ser uma forma efetiva e rápida de controlar a atividade da doença.
Em termos de eficácia, não existem dados que permitam afirmar a superioridade de qualquer um dos cinco agentes anti-TNF (o adalimumabe, o certolizumabe, o etanercepte, o infliximabe e o golimumabe) aprovados no Brasil para tratamento da AR. Os anti-TNF devem ser utilizados em associação ao MTX ou outras DMCD, pois o uso combinado mostrou ser seguro e propiciou rápido benefício no controle da atividade da doença, comparado ao uso do anti-TNF como monoterapia. Em pacientes que apresentem contraindicações ao uso de DMCD sintéticas, os anti-TNF podem eventualmente ser prescritos em monoterapia.
4) Existe no mercado um anticorpo monoclonal anti-TNF? Qual seu nome comercial e modo de uso?
Medicamentos modificadores do curso da doença – imunobiológicos: 
· Adalimumabe: solução injetável de 40 mg, a cada 2 semanas, via de administração: via subcutânea. 
· Certolizumabe pegol: solução injetável de 200 mg, 400 mg nas semanas 0, 2 e 4. Após manter 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas, via de administração: via subcutânea. 
· Etanercepte: solução injetável de 25 e 50 mg, 50 mg 1x/semana, via de administração: via subcutânea. 
· Infliximabe: pó para solução injetável de 100 mg/10 ml, 3 mg/kg/dose nas semanas 0, 2, 6. Depois de manter a mesma dose, a cada 8 semanas, via de administração: via intravenosa. 
· Golimumabe: solução injetável de 50 mg, 50 mg, 1x/ a cada 4 semanas, via de administração: via subcutânea.