DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA

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DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA – DPOC
Enfermidade respiratória prevenível e tratável, com obstrução crônica do fluxo aéreo, não é totalmente reversível e geralmente é progressiva, associando-se a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões à inalação de partículas ou gases tóxicos, causada primariamente pelo tabagismo. Embora a DPOC comprometa os pulmões, também produz consequências sistêmicas significativas. O processo inflamatório crônico pode produzir alterações dos brônquios (bronquite crônica), bronquíolos (bronquiolite obstrutiva) e parênquima pulmonar (enfisema pulmonar). 
Episódios de exarcebação estão relacionados principalmente com quadros infecciosos, vasculares (TEP, ICC aguda), e se apresenta com aumento da hiperinsuflação, redução do fluxo expiratório e aumento da dispneia.
FISIOPATOLOGIA
Envolve reação inflamatória contra partículas nocivas como as do tabaco, que levam a destruição do parênquima pulmonar (enfisema), fibrose e limitação do fluxo de ar nas vias aéreas (aprisionamento de ar). Há desbalanço entre a produção de espécies reativas de oxigênio e de antioxidantes, pelas células inflamatórias e pelas substâncias inaladas, gerando lesão e destruição tecidual, e junto com a inflamação leva a fibrose peribronquiolar e intersticial.
Hipersecreção mucosa e disfunção ciliar
· Metaplasia escamosa das células epiteliais → disfunção ciliar → atividade mucociliar anormal e dificuldade na expectoração
· Metaplasia escamosa → hipersecreção mucosa → tosse produtiva crônica, característico da bronquite crônica, mas não necessariamente associada à obstrução ao fluxo aéreo
· Nem todos os pacientes com DPOC apresentam hipersecreção mucosa sintomática
Obstrução ao fluxo aéreo e hiperinsuflação
· Inflamação e estreitamento (remodelação das vias aéreas) e exsudato inflamatório nas pequenas vias aéreas principal local de obstrução do fluxo de ar são as vias aéreas de < 2 milímetros no diâmetro. 
· Outros fatores que contribuem para a obstrução do fluxo aéreo incluem perda da elasticidade do pulmão (devido à destruição das paredes alveolares) e destruição do suporte alveolar (a partir de anexos alveolares)
· Obstrução das vias aéreas → aprisiona progressivamente o ar durante a expiração → hiperinsuflação em repouso e hiperinsuflação dinâmica durante o exercício
· A hiperinsuflação reduz a capacidade inspiratória e, portanto, a capacidade residual funcional durante o exercício → resultam em falta de ar e capacidade de exercício limitada típica da DPOC
Anormalidades nas trocas gasosas
· Ocorre em doença avançada e caracteriza-se por hipoxemia arterial com ou sem hipercapnia
· Distribuição anormal da ventilação: as taxas de perfusão - devido às alterações anatômicas encontradas na DPOC - são o principal mecanismo para trocas gasosas anormais
· Pode desenvolver vasoconstrição dos vasos pulmonares
 Hipertensão pulmonar 
· Desenvolve-se tardiamente na DPOC, no momento de anormalidades graves nas trocas gasosas.
· Fatores contribuintes: constrição arterial pulmonar (resultado de hipóxia), disfunção endotelial, remodelação das artérias pulmonares (hipertrofia e hiperplasia do músculo liso) e destruição do leito capilar pulmonar.
· Alterações estruturais nas arteríolas pulmonares resultam em hipertensão pulmonar persistente e hipertrofia ventricular direita ou aumento e disfunção (cor pulmonale)
Efeitos sistêmicos
· Caquexia
· Desgaste muscular esquelético e atrofia por desuso
· Risco aumentado de doença cardiovascular (associado a concentrações aumentadas de PCR)
· Policitemia secundária
· Osteoporose
· Depressão e ansiedade
· Anemia normocítica e normocrômica
· DM e síndrome metabólica
DIAGNÓSTICO 
DPOC deve ser pesquisada em todo paciente com dispneia, tosse e/ou expectoração (3 principais sintomas) bem como nos pacientes assintomáticos com exposição aos fatores de risco. Sintomas respiratórios crônicos no paciente tabagista levam à suspeita de DPOC
Quanto maior a intensidade do tabagismo, maior a tendência ao comprometimento da função pulmonar, embora a relação não seja obrigatória. Aproximadamente 15% dos fumantes desenvolvem DPOC. A exposição à fumaça de combustão de lenha, a poeiras e à fumaça ocupacional deve ser pesquisada e pode ser encontrada no paciente com DPOC. Tosse é o sintoma mais encontrado, pode ser diária ou intermitente, preceder a dispnéia ou aparecer simultaneamente a ela. Muitos pacientes não a percebem como sintomas de doença (“pigarro do fumante”). Tosse produtiva ocorre em 50%. Dispneia é o principal sintoma associado à incapacidade, redução da qualidade de vida e pior prognóstico, geralmente progressiva com a evolução da doença. Muitos pacientes só referem dispneia numa fase mais avançada, pois atribuem parte da incapacidade física ao envelhecimento e à falta de condicionamento físico. 
Índice de dispneia do MRC (Medical Research Council): avalia a intensidade da dispneia, indo de 0-4; apresenta boa correlação com o prognóstico da DPOC.
Questionário COPD Assessment Test (CAT) - nível de impacto da DPOC:
· >30: muito alto
· >20: alto
· 10-20: médio
· <10: baixo
Questionário do Hospital Saint George na Doença Respiratória (SGRQ): ajuda a compreender até que ponto a dificuldade respiratória perturba e afeta a vida.
HISTÓRIA NATURAL
Caracteriza-se por exacerbações recorrentes, que se manifestam como alterações da situação clínica habitual do paciente, com um aumento dos sintomas respiratórios. As exacerbações podem ser leves, moderadas ou graves. As exacerbações leves poderiam ser descritas como aquelas em que o paciente tem um aumento da necessidade de medicação, mas que pode cuidar disso em seu ambiente. Nas exacerbações moderadas, o paciente tem um aumento da necessidade de medicação e sente que necessita de ajuda médica adicional; por vezes, antecipa uma consulta ou vai a uma sala de emergência. Na exacerbação grave, o paciente e/ou seu cuidador reconhece uma piora óbvia e/ou rápida da condição clínica, procura atendimento e acaba necessitando de hospitalização. Os sintomas primários são piora da tosse, dispneia e aumento do volume e/ou purulência do escarro. Esses sintomas, dependendo do contexto clínico subjacente, isto é, do estadiamento prévio, podem ser febre, fadiga fácil, insônia, sonolência e ansiedade/depressão.
EXAMES COMPLEMENTARES
AVALIAÇÃO ESPIROMÉTRICA: espirometria com obtenção da curva expiratória volume-tempo é obrigatória na suspeita clínica de DPOC, devendo ser realizada antes e após administração de broncodilatador, de preferência em fase estável da doença. Permite a avaliação de vários parâmetros, mas os mais importantes são a CVF (capacidade vital forçada), o VEF1 (volume expiratório forçado no 1º segundo), e a relação VEF1/CVF, pois mostram menor variabilidade inter e intra-individual. A existência de limitação do fluxo aéreo é definida pela presença do índice de Tiffenaud (relação VEF1/CVF) abaixo de 0,70 pós-broncodilatador. Exame entre 0,6 e 0,8 deve ser repetido para melhor avaliação. 
RX SIMPLES DE TÓRAX EM PROJEÇÃO PA E PERFIL: deve-se solicitar, rotineiramente, não para definição da doença, mas para afastar outras doenças pulmonares, principalmente neoplasias. É útil para avaliar sinais radiológicos de bronquite crônica ou enfisema, sinais de IC, nódulos pulmonares, sequela de tuberculose etc. Achados como espessamento brônquico, ou mesmo bolhas de enfisema, não associados a limitação ventilatória e a sintomas, não são suficientes para o diagnóstico de DPOC. Deve ser solicitado na 1ª consulta caso não tenha sido realizado nos últimos 12 meses.
AVALIAÇÃO GASOMÉTRICA E DO PH: avaliação da oxigenação 1º pode ser feita de maneira não invasiva pela oximetria de pulso. Se for identificada saturação periférica de O2 (SpO2 ) = ou < 90%, está indicada gasometria arterial para avaliação da PaO2 e da PaCO2 . Oximetria deve ser repetida periodicamente e sempre que houver exacerbação.
OUTROS TESTES DE AVALIAÇÃO RESPIRATÓRIA: não é rotineira, considerada em condições especiais. As determinações da capacidade pulmonar total (CPT), da capacidaderesidual funcional (CRF) e do volume residual (VR), bem como da determinação da capacidade de difusão, permitem melhor avaliação dos pacientes com DPOC. 
DOSAGEM DE ALFA-1 ANTITRIPSINA (AAT): indicada para casos de enfisema pulmonar de início precoce (idade < 45 anos), especialmente em não fumantes, e de enfisema com predominância em bases pulmonares ou associado a doença hepática inexplicada ou a história familiar positiva para a deficiência. Deficiência de AAT é quando nível sérico < 11 micromol/l (< 80 mg/dl), geralmente em combinação com genótipo grave de AAT para os alelos deficientes mais comuns, ou seja, s e z. A genotipagem pode ser realizada em uma amostra de sangue mediante PCR ou a análise da curva de fusão.
ECG EM REPOUSO E ECOCARDIOGRAFIA: indicadas nos casos em que há suspeita de hipertensão pulmonar e cor pulmonale (obstrução moderada a grave ao fluxo aéreo, hipoxemia crônica e sinais clínicos de disfunção ventricular direita). Indicadas também para avaliar cardiopatias primárias conforme suspeita clínica.
HEMOGRAMA: útil para avaliar anemia (deficiência nutricional, perda sanguínea ou doença crônica) ou policitemia (hipoxemia crônica). Anemia pode agravar a dispneia e piorar tolerância ao exercício. Policitemia em pacientes com SpO2 em vigília > 90% sugere hipoxemia durante o sono. Deve ser solicitado na 1ª consulta caso não tenha sido realizado nos últimos 4 a 6 meses.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
· Asma brônquica: tem início na infância ou adolescência; história familiar; paciente não-tabagista; tem variação acentuada do grau de sintomas e sinais; tem reversibilidade completa da limitação do fluxo aéreo; boa resposta ao corticoide inalado. Alguns pacientes asmáticos fumantes, ou que têm remodelamento brônquico e obstrução ao fluxo aéreo fixo, podem causar maior dúvida diagnóstica. 
· Bronquiolites: tosse e dispneia podem confundir com DPOC. Pontos para diagnóstico: não-tabagista, dispneia de progressão mais acelerada, padrão de mosaico na TC de tórax de alta resolução, baixa prevalência. 
· Bronquiectasias: pacientes podem apresentar tosse, dispneia, secreção abundante e cursar nas fases avançadas com hipoxemia e cor pulmonale. A produção copiosa de secreção levanta a maior suspeita e a confirmação é obtida com a TC de tórax de alta resolução. Podem em alguns casos coexistir com a DPOC. 
· Tuberculose: a pesquisa de BAAR no escarro e a radiografia de tórax confirmam o diagnóstico. 
· ICC: exame físico com estertores finos em bases, aumento da área cardíaca no radiograma de tórax, exames complementares cardiológicos (eletro e ecocardiograma) e a espirometria permitem o diagnóstico diferencial.
ESTADIAMENTO
Escore prognóstico em DPOC (BODE): integra IMC, avaliação espirométrica (VEF1), escala da dispneia (MRC) e capacidade de exercício avaliada pelo teste da caminhada de 6 minutos. Tem pontuação que varia de 0 (ótimo) a 10 (pior) e tem melhor correlação com sobrevida do que os parâmetros isolados. 
Critérios GOLD:
· I – pacientes com VEF1 pós-BD = 80% do previsto com relação VEF1/ CVF inferior a 0,70 pós-BD: maioria dos pacientes com DPOC. Clínico geral pode acompanhar, não há necessidade de encaminhamento ao especialista.
· II – paciente com VEF1 pós-BD < 80% E > 50% do previsto, com relação VEF1/CVF inferior a 0,70 pós-BD: redução da capacidade física e dispneia passam a ser percebidas e são atribuídas ao envelhecimento ou hábito sedentário. Clínico deve acompanhar, encaminhando ao especialista em casos de dúvida diagnóstica ou falha à resposta terapêutica.
· III – VEF1/CVF < 0,70 pós-BD e VEF1 < 50% e ≥ 30% do previsto ou pacientes com hipoxemia intensa, mas sem hipercapnia, independente do valor de VEF1 ou pacientes em fase estável com dispneia grau 2 ou 3: sintomas respiratórios frequentes e repercussões sistêmicas da DPOC. Paciente deve ser acompanhado por especialista, devido à gravidade do quadro clínico. 
· IV – VEF1/CVF < 0,70 pós-BD e VEF1 < 30% do previsto, ou pacientes com hipercapnia ou sinais clínicos de IC direita, ou pacientes com dispneia que os incapacite a realizar as atividades diárias necessárias à sustentação e higiene pessoais, dispneia grau 4: dispneia com extrema limitação das atividades, não há mais uma independência com relação à sua manutenção e higiene, independente do VEF1, indicando mau prognóstico. Devem ser acompanhados por especialistas.
CESSAÇÃO DO TABAGISMO
Tem a maior capacidade de influenciar na história natural da doença, única medida eficaz para reduzir sua progressão. Tratamento medicamentoso deve ser considerado nos casos com taxas elevadas de dependência à nicotina. 
VACINAÇÕES: Para reduzir as complicações decorrentes de infecção: vacina anti-influenza (anual) e vacina pneumocócica polivalente (23-valente).
TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA DPOC ESTÁVEL
Para reduzir os sintomas, frequência e severidade das exacerbações, aumentar a tolerância ao exercício e o status de saúde. 
Broncodilatadores
Aumentam a FEV1 e mudam outras variáveis espirométricas. Agem alterando o tônus da musculatura lisa e aumentam o fluxo expiratório pelo alargamento das vias aéreas em vez de mudar a retração elástica dos pulmões. Reduzem a hiperinflação no repouso ou durante exercício, e aumentam a performance. 
· Mais frequentemente administrados regularmente para prevenir ou reduzir os sintomas.
· A toxicidade também está relacionada à dose.
· O uso de broncodilatadores de curta duração regularmente não é geralmente recomendado
Beta2-agonistas
Relaxam o músculo liso das vias aéreas estimulando os receptores beta2-adrenérgicos, o que aumenta o AMP cíclico e produz antagonismo à broncoconstrição. Há ação curta (SABA) e ação prolongada (LABA). O efeito dos SABA geralmente desaparece de 4 a 6 horas. Uso regular e o conforme a necessidade de SABAs melhora o VEF1 e os sintomas. Para uso em dose única não há vantagem na utilização rotineira de levalbuterol em relação à outros broncodilatadores. Os LABA mostram ação de 12 ou mais horas. Formoterol e salmeterol são LABAs 2x/dia que melhoram significativamente o VEV1, dispneia, estado de saúde, taxa de exacerbação e número de hospitalizações, mas não tem efeito sobre a mortalidade ou taxa de declínio da função pulmonar. Indacaterol é uma vez por dia LABA que melhora dispneia, estado de saúde e taxa de exacerbação. Alguns dos pacientes experimentam tosse após a inalação de indacaterol. Oladaterol e vilanterol são LABAs 1x/dia dia que melhoram a função pulmonar e os sintomas.
Efeitos adversos: estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos pode produzir taquicardia sinusal em repouso e precipitar distúrbios do ritmo cardíaco em pacientes suscetíveis. Exagerado tremor somático é problemático em alguns pacientes mais velhos tratados com doses mais altas, independentemente da via de administração. Embora a hipocalemia possa ocorrer, especialmente quando o tratamento é combinado com diuréticos tiazídicos, e o consumo de oxigênio pode ser aumentado sob repouso, em doentes com IC crónica, estes efeitos metabólicos diminuem com o tempo (taquifilaxia). Quedas leves na pressão parcial de oxigênio podem ocorrer após a administração de SABAs e LABAs. 
Medicamentos antimuscarínicos 
Bloqueiam os efeitos broncoconstritores da acetilcolina sobre os receptores M3 muscarínicos no músculo liso das vias aéreas. Antimuscarínicos de ação curta (SAMAs) - ipratrópio e oxitrópio -, também bloqueiam o receptor neuronal inibitório M2, que pode causar broncoconstrição induzida pelo vago. Antimuscarínicos de ação prolongada (LAMAs) - brometo de tiotrópio, aclidínio, glicopirrônio e o umeclidínio - tem ligação prolongada aos receptores M3, com dissociação mais rápida de receptores M2 muscarínicos, prolongando assim a duração do efeito broncodilatador. Ipratrópio tem pequenos benefícios sobre o beta2-agonista de curta duração em termos de função pulmonar, estado de saúde e necessidade de esteróides orais. Entre os LAMAs, alguns são administrados 1x/dia (tiotrópio e umeclidínio), outros 2x/dia (aclidinium). Tratamentos com LAMA (tiotrópio) melhoram sintomase estado de saúde. Também melhoram a eficácia da reabilitação pulmonar e reduzem as exacerbações e as hospitalizações relacionadas. 
Efeitos adversos: drogas anticolinérgicas inaladas são pouco absorvidas, o que limita efeitos incômodos sistêmicos observados com atropina. Uso extensivo desta classe de agentes em uma ampla gama de doses e configurações clínicas mostrou que eles são muito seguros. O principal efeito colateral é o ressecamento. Apesar de sintomas urinários ocasionais terem sido relatados, não há comprovação de relação causal verdadeira. Alguns pacientes em uso de ipratrópio relatam gosto amargo e metálico. Pequeno aumento inesperado de eventos cardiovasculares em pacientes com DPOC tratados com brometo de ipratrópio foi relatado. O tiotrópio adicionado a outras terapias padrão não teve efeito sobre o risco cardiovascular. 
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Terapia broncodilatadora combinada 
Combinação de broncodilatadores com diferentes mecanismos e durações de ação pode aumentar o grau de broncodilatação com risco menor de efeitos colaterais, comparado ao aumento da dose de único broncodilatador. Combinações de SABAs e SAMAs são superiores em comparação com medicação isolada na melhoria FEV1 e sintomas. Tratamento com formoterol e tiotrópio em inaladores separados têm um impacto maior sobre o VEF1 do que qualquer dos componentes isoladamente. Existem várias combinações de LABA e LAMA em um único inalador disponível. Estas combinações melhoram a função pulmonar em comparação com placebo; essa melhora é consistentemente maior que a atuação longa monoterapia com broncodilatador. Uma dose mais baixa, duas vezes ao dia, para um LABA / LAMA também foi mostrado para melhorar os sintomas e estado de saúde em pacientes com DPOC.
Em doentes com história de exacerbações uma combinação de broncodilatadores de ação prolongada é mais eficaz do que a monoterapia com broncodilatador para prevenir exacerbações. Combinação LABA/LAMA diminui exacerbações em maior escala do que combinação de CI/LABA. 
Metilxantinas 
Podem agir como inibidores não seletivos da fosfodiesterase, mas também têm gama de ações não broncodilatadoras. A teofilina, a metilxantina, mais usada, é metabolizada pelo citocromo P450 oxidases de função mista. Apuramento da droga diminui com a idade. Função muscular inspiratória aprimorada foi relatado em pacientes tratados com metilxantinas. Adição de teofilina ao salmeterol produz uma melhoria maior no FEV1 e falta de ar que o salmeterol sozinho
Agentes anti-inflamatórios
Exacerbações são o principal ponto clinicamente relevante utilizado para a avaliação da eficácia com efeitos anti-inflamatórios.
Corticosteróides inalados (ICS)
A inflamação associada à DPOC tem resposta limitada aos corticosteróides. Algumas drogas (beta 2-agonistas, teofilina, macrolídeos) podem facilitar parcialmente a sensibilidade aos corticosteróides na DPOC. As relações dose-resposta e a segurança a longo prazo (> 3 anos) de ICS em pacientes com DPOC não são claras e requerem investigação adicional. 
Eficácia do ICS sozinho: o tratamento regular com ICS sozinho não modifica o declínio a longo prazo do VEF1 nem a mortalidade em pacientes com DPOC. 
ICS em combinação com terapia broncodilatadora de longa duração: em pacientes com DPOC moderada a muito grave e exacerbações, ICS combinado com LABA é mais eficaz do que qualquer componente sozinho na melhoria da função pulmonar, estado de saúde e redução das exacerbações. Há redução nas exacerbações moderadas a severas (desfecho primário) e melhora significativa no escore CAT. O efeito do tratamento dos regimes contendo ICS (ICS/LAMA/LABA e ICS/LABA vs LABA/LAMA) é maior em pacientes com alto risco de exacerbação (≥ 2 exacerbações e / ou 1 hospitalização no ano anterior). 
Contagem de eosinófilos no sangue: prevê a magnitude do efeito de ICS (adicionado a broncodilatador de manutenção regular) na prevenção de futuras exacerbações. Regimes contendo ICS têm pouco ou nenhum efeito na contagem de eosinófilos no sangue <100 células / µL, 107, portanto este limiar pode ser usado para identificar pacientes com baixa probabilidade de benefício do tratamento com ICS. O limiar de uma contagem de eosinófilos no sangue > 300 células / µl identifica topo da relação contínua entre eosinófilos e ICS, e pode ser usado para identificar pacientes com a maior probabilidade de benefício do tratamento com o ICS. 
Efeitos adversos: maior prevalência de candidíase oral, voz rouca, hematomas cutâneos e pneumonia. Os pacientes com maior risco de pneumonia incluem tabagistas, idade ≥ 55 anos, antecedentes de exacerbações anteriores ou pneumonia, IMC <25kg/m2, grau de dispneia MRC pobre e/ou limitação grave do fluxo aéreo. Independente do uso do ICS, contagem de eosinófilos no sangue <2% aumenta o risco de desenvolver pneumonia. Tratamento com ICS também estar associado ao aumento do risco/mau controle de DM, catarata e infecção por micobactérias incluindo tuberculose. 
Retirada do ICS: pode haver aumento nas exacerbações e/ou sintomas após a retirada do ICS, redução modesta no VEF1 (aproximadamente 40 mL).
Glicocorticoides orais 
Têm inúmeros efeitos colaterais, incluindo miopatia esteroide que pode contribuir para fraqueza muscular, diminuição da funcionalidade e insuficiência respiratória em indivíduos com DPOC. Glicocorticóides sistêmicos para tratamento de exacerbações agudas em pacientes hospitalizados, ou durante visitas ao departamento de emergência, foram usados para reduzir a taxa de falha do tratamento, a taxa de recaída e melhorar a função pulmonar e dispneia. Efeitos a longo prazo dos glicocorticóides orais na DPOC estável são limitados, mas desempenham um papel no manejo agudo das exacerbações.
Inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4)
A principal ação é reduzir a inflamação inibindo o colapso do AMP cíclico intracelular. O roflumilaste VO 1x/dia, sem atividade broncodilatadora direta; reduz as exacerbações moderadas e graves em tratamento com corticosteroides sistêmicos em pacientes com bronquite crônica, DPOC grave a muito grave e história de exacerbações. Os efeitos sobre a função pulmonar também são vistos quando o roflumilaste é adicionado a broncodilatadores de ação prolongada. Os efeitos benéficos do roflumilaste são maiores em pacientes com história prévia de hospitalização por exacerbação aguda. Não há estudo comparando roflumilaste com corticosteróide inalado.
Efeitos adversos: tem mais efeitos adversos do que outros medicamentos. Os mais frequentes são diarréia, náusea, redução do apetite, perda de peso, dor, distúrbio do sono e cefaleia. Ocorrem precocemente durante o tratamento, são reversíveis e diminuem com o tempo de tratamento continuado. Roflumilaste deve ser usado com cautela em pacientes com depressão.
Antibióticos
Uso contínuo de antibióticos não tem efeitos na frequência de exacerbações da DPOC.
Mucolíticos (mucocinéticos, mucorreguladores) e antioxidantes (NAC, carbocisteína) 
Em doentes com DPOC que não recebem corticosteróides inalados, o tratamento regular com mucolíticos tais como carbocisteína e N-acetilcisteína pode reduzir as exacerbações e modestamente melhorar o estado de saúde.
MANEJO DO PACIENTE COM DPOC ESTÁVEL
Grupo A 
· Devem receber tratamento com broncodilatador com base em sua dispneia. Pode ser de ação curta ou longa. 
· Tratamento deve continuar se o benefício sintomático for documentado.
Grupo B 
· Terapia inicial deve ter broncodilatador de longa duração (são superiores aos de ação curta).
· Não há classe específica de broncodilatadores de ação prolongada indicada para alívio inicial dos sintomas, a escolha deve depender da percepção do paciente sobre o alívio dos sintomas. 
· Para pacientes com dispneia persistente em monoterapia o uso de dois broncodilatadores é recomendado. 
· Para pacientes com dispneia severa, a terapia inicial com dois broncodilatadores pode ser considerado.
· Se a adição de um 2º broncodilatador não melhorar os sintomas, o tratamento pode ser diminuído novamente para um único broncodilatador. 
Grupo C 
· A terapia inicial deve consistirem um único broncodilatador de ação prolongada. LAMA é superior ao LABA em relação à prevenção de exacerbação, portanto, recomendamos a terapia com LAMA neste grupo. 
· Pacientes com exacerbações persistentes podem se beneficiar da adição de um segundo broncodilatador (LABA/ LAMA) ou usar combinação de beta2-agonista de longa duração e corticosteróide inalado (LABA/ICS). Como o ICS aumenta o risco de desenvolver pneumonia em alguns pacientes, a principal escolha é o LABA/LAMA.
Grupo D 
· Iniciar a terapia com uma combinação LABA/LAMA porque: 
· Combinações tem resultados superiores em comparação com as substâncias únicas. Se um único broncodilatador é escolhido como tratamento inicial, um LAMA é preferido para prevenção exacerbação baseada na comparação com LABAs. 
· Combinação LABA/LAMA é superior a uma combinação LABA/ICS na prevenção exacerbações e outros resultados relatados pelos pacientes em pacientes do Grupo D. 
· Pacientes do Grupo D apresentam maior risco de desenvolver pneumonia ao receber tratamento com ICS.
· Em alguns pacientes, terapia inicial com LABA/ICS pode ser a primeira escolha. Tais pacientes podem ter história e/ou achados sugestivos de sobreposição de DPOC-asma. Alta contagem de eosinófilos no sangue também pode ser considerada como um parâmetro para apoiar o uso de ICS, embora isto ainda esteja em debate. 
· Em doentes que desenvolvem outras exacerbações na terapêutica com LABA/LAMA, há vias alternativas: 
· Encaminhamento para LABA/LAMA/ICS para prevenção de exacerbação. 
· Mudar para o LABA/ICS. No entanto, não há evidências de que a mudança de LABA/LAMA para LABA / ICS resulta em melhor prevenção de exacerbação. Se a terapia com LABA/ICS não tem impacto positivo nas exacerbações / sintomas, um LAMA pode ser adicionado. 
· Se os doentes tratados com LABA/LAMA/ICS ainda apresentarem exacerbações:
· Adicionar roflumilast. Considerar em pacientes com VEF1 <50% do previsto e bronquite crónica, particularmente se tiverem pelo menos uma hospitalização por exacerbação no ano anterior. 
· Adicionar macrolídeo. A melhor evidência disponível existe para o uso da azitromicina. Ponderar desenvolvimento de organismos resistentes. 
· Parar ICS. Falta de eficácia relatada, risco elevado de efeitos adversos (incluindo pneumonia) e evidências que não demonstram danos significativos decorrentes da retirada suporta esta recomendação.