Esclerose Lateral Amiotrófica: História, Epidemiologia e Fisiopatologia

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Esclerose Lateral Amiotrófica
Liz Schettini 
BMC
 
· Esclerose: endurecimento e cicatrização
· Lateral: porção lateral da medula espinhal (MNSS)
· Amiotrófica: músculos se tornam atróficos (MNII)
 Os primeiros sintomas da doença aparecem, normalmente, entre a 4ª e 6ª década de vida. A evolução da doença [e rápida levando os pacientes ao óbito entre 3 a 5 anos após o diagnóstico. Normalmente transcorrem 11 meses do primeiro sintoma à confirmação do diagnóstico.
 A esclerose lateral amiotrófica (ELA), é um distúrbio do neurônio motor (DNM) progressivo, atualmente incurável, neurodegenerativa que causa fraqueza muscular, deficiência, e, eventualmente, a morte. ELA é também conhecida como doença de Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol New York Yankee, que foi afetado com a doença.
· Histórico
 Em 1830, Sir Charles Bell, descreveu uma mulher, de meia-idade, com paralisia progressiva dos membros e da língua, com sensibilidade normal. Ao estudo anatomopatológico verificou-se que a porção anterior da medula encontrava-se amolecida, com preservação da porção.
 Em 1848, François Aran, um famoso clínico e escritor médico francês, descreveu uma nova síndrome, denominada de Atrofia Muscular Progressiva (AMP), caracterizada por fraqueza muscular progressiva de natureza neurogênica.
 Em 1869, Jean Martin Charcot, e Joffroy descreveram dois pacientes com AMP com lesões associadas na porção póstero-lateral da medula espinhal. Eles não deram o nome de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) para esta entidade, mas determinaram as características essenciais para o seu reconhecimento, desde então pouco modificadas. 
 Também coube a Charcot a descrição de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e de Esclerose Lateral Primária (ELP), mas ele considerava estas duas entidades separadas da Esclerose Lateral Amiotrófica. w Entretanto, outros médicos, também famosos, como Leyden e Gowers, insistiam que estas afecções não eram distintas umas das outras.
 Em 1933, Brain introduziu o termo Doença do Neurônio Motor (DNM) para todas estas, aparentemente, diferentes doenças.
 Hoje, é sabido que a ELA é uma das várias Doenças do Neurônio Motor que, clinicamente, tem por base o envolvimento dos neurônios motores superiores e/ou inferiores.
· Epidemiologia
· Incidência: 1,5 a 2,7 por 100.000/ano 
· Prevalência: 2,7 a 7,4 por 100.000/ano 
 Fatores de Risco-> História Familiar, Idade e fumantes. Além disso, alguns fatores ocupacionais como Serviço militar, agricultor, operário, exposição a soldas, metais pesados, plásticos industriais, jogadores de futebol, alopecia precoce, trauma, choque elétrico e perda de gordura corporal.
 A incidência de ELA aumenta a cada década, especialmente depois dos 40 anos, e com pico em 74 anos, diminuindo depois. 
· 1,3 a 1,5 homem para cada mulher acometida
· Sobrevida de 3 a 5 anos
 Pode ser classificada em 3 formas:
· Esporádica: (90 a 95%) é multifatorial, surgindo por conta de fatores genéticos combinados com causas ambientais. 
· Fatores de risco: veteranos da guerra do golfo, atividade física extenuante e injurias repetidas na cabeça.
· Guam: é uma forma geográfica, ocorrendo no Pacífico Ocidental (Guam), Oeste da Nova Guiné e Kii Península no Japão. Em Guam descobriu-se a ELA com um Complexo Parkinsonismo e Demência (ALS-PDC), criando se uma hipótese que a neurotoxina que afetava os MNSS e MNII era adquirida na própria dieta dos nativos, a partir do consumo da planta Cycas circinali ou da “Raposa voadora”. Essa planta é rica em BMAA (β-Methylamino-L-alanine), um neurotransmissor excitatório que demonstrou em cobaias levar a morte celular dos neurônios.
· Familiar: (5 a 10%) existem várias formas familiares, sendo elas hereditárias (algumas recessivas e outras dominantes). A forma hereditária mais comum é a ELA1
· ELA1: (SOD1) o SOD1 é responsável pelo metabolismo do ânion superóxido. 20% dos casos de ELA familial são causados por mutações no SOD1. Alterações no SOD1 acabam por conduzir a um ganho de função tóxica do polipeptídeo. Apresentam agregados citoplasmáticos que seriam tóxicos. A SOD1 oxidada (nas formas esporádicas) é muito semelhante àquela apresentada por polipeptídeos com a mutação G93A.
· ELA6 (FUS/TLS) e ELA10 (TARDBP): A identificação da TDP-43 e da FUS como causadoras da ELA permitiu propor uma nova via para a patogênese da doença: a alteração no metabolismo de RNA. Ambos os casos apresentam agregados citoplasmáticos.
· ELA8: (VAPB) A mutação (P56S) gera uma superexpressão da VAPB levando à formação de agregados citoplasmáticos.
· Fisiopatologia
 ELA é caracterizada por degeneração e morte dos motoneurônios superiores e inferiores com gliose em substituição. A medula se torna atrófica, as raízes ventrais finas e há uma perda de fibras mielinizadas nos nervos motores. Os músculos afetados mostram atrofia por desnervação com evidência de reinervação (fibras de agrupamento).
 Achados patológicos adicionais podem incluir uma perda de neurônios corticais e temporais, ocasionando demência. (ALS-FTD). No AP sugerem inclusões intracelulares nos neurônios degenerados a nas células gliais. OBS.: SOD1 imunorreativa, corpos de Bunina, ubiquitina positiva/tau negativas, acumulação TDP-43, FUS.
 Atualmente é desconhecida, porém há um grande número de mecanismos propostos:
· Processamento de RNA anormal
· Toxicidade mediada por SOD1
· Excitotoxicidade
· Distúrbios no citoesqueleto
· Disfunção mitocondrial
· Infecções virais
· Apoptose, respostas inflamatórias
· Alteração dos fatores de crescimento
· Sinais e Sintomas
 A manifestação clínica inicial pode ocorrer em qualquer segmento do corpo (bulbar, cervical, torácica ou lombossacral). Fraqueza muscular assimétrica é a apresentação inicial mais frequente (80 %). Na extremidade superior é mais frequente fraqueza na mão, mas podem começar nos músculos da cintura escapular
 Na extremidade inferior na maioria das vezes começa com fraqueza de flexão dorsal do pé (queda do pé), enquanto proximal início na cintura pélvica é menos comum. 20% terá início com sintomas bulbares, mais frequentemente disartria e disfagia.
· Funções cognitivas inalteradas
· Funções autonômicas inalteradas
· Sentidos como tato, visão, audição e olfato preservados
· Função sexual e controle esfincterianos preservadas
Sinais e sintomas: (retirados das tabelas)
· Sintomas do neuronio motor superior (Enfatizados pela professora): disfagia, disartria, larigoespasmo, disfonia, fala anasalada e lentificada, tosse e engasgos induzidos pelo ato de beber/comer/secreção salivar e endurecimento da mandíbula (resultando em dificuldades de abrir a boca. Clonus espontâneo, espasmos flexores espontâneos, incoordenação do movimento, extensores do pescoço (dificuldade de segurar a cabeça), lordose lombar.
· Sintomas do neuronio motor inferior: (enfatizados pela professora) fraqueza, atrofia, caimento do pé, fasciculações, caimbras, dispneia, disfunção da respiração no sono (parecido com dispneia paroxistica noturna)
· Sinais do neurônio motor superior: (enfatizados pela professora) reflexos aumentados, sinal de Hoffman, disfunção de Gait, 
· Sinais do neurônio motor inferior: (enfatizados pela professora) fraqueza, disfunção de Gair, reflexos reduzidos, uso dos músculos acessórios da respiração.
 Semiologia:
· Síndrome do neuronio motor superior: atonia, hiperreflexia, espasticidade, sinal de Babinski/Hoffman
· Sindrome do neuronio motor inferior: atonia, paralisia, fasciculações, atrofia, arreflexia
· Diagnóstico
 O diagnóstico de ELA é baseada em critérios clínicos que incluem:
· Presença de sinais patológicos dos neuronios motores superiores e inferiores
· Progressão da doença
· Ausencia de uma explicação alternativa
 Portanto, não há nenhum teste de diagnóstico único que pode confirmar ou excluir totalmente o diagnóstico. Passos essenciais para realização do diagnóstico:
1. História e exame físico: certificar-se que os achados clínicos são indicativos do diagnóstico de ELA/DNM
2. Exame eletroneuromiográfico: confirma a presença de comprometimento do neurônio motor inferiorem regiões clinicamente comprometidas. Identificar envolvimento de neurônio motor inferior em regiões clinicamente não comprometidas, aparentemente.
3. Neuroimagem: excluir outras doenças que poderiam mimetizar ELA/DNM
4. Exames laboratoriais clínicos: excluir doenças ELA-like
 Critérios El Escorial da Federação Mundial de Neurologia (Airlie Casa):
· Evidência de degeneração do NMI por meio de exame clínico, eletrofisiológico ou neuropatológico.
· Prova de degeneração do NMS pelo exame clínico
· Progressão de sintomas ou sinais de uma região para outra, determinados pela hx ou exame físico
 Para que o diagnóstico de ELA ocorra, é necessário haver ausência de comprometimento sensitivo/autonômico, evidencia eletrofisiológica e/ou patológica de outro processo e alterações em exames de neuroimagem de outros processos patológicos. 
 O diagnóstico é apoiado por fasciculações em uma ou mais regiões e pelo ENMG (demonstrando alterações neurogênicas, velocidade de condução normal, sem bloqueio de condução).
· Mecanismos Envolvidos
 Excitotoxidade do glutamato: A maioria dos neurotransmissores são reabsorvidos pelas células da Glia: o glutamato é reabsorvido para que ele não fique em excesso na fenda sináptica. Isso porque o aumento de glutamato culmina na hiperativação dos canais de cálcio, levando um aumento do cálcio citoplasmático e consequente morte celular programada. Outra coisa importante é que esse aumento do glutamato na fenda sináptica é observado na ELA: pacientes com ELA têm redução na expressão dos transportadores de glutamato nas células da glia, levando um aumento do glutamato na fenda sináptica, sendo um dos mecanismos propostos para a doença.
 Ação dos radicais livres: Shi et al., (2010) propõem que o estresse oxidativo poderia ser gerado por uma disfunção das mitocôndrias, causado pelo recrutamento anormal de SOD1 para determinados compartimentos desta organela.
 Formação de agregados proteicos: São formados por cadeias polipeptídicas sem estrutura que se aglomeram e geram, na maior parte das vezes, estruturas insolúveis. Estes corpos de inclusão são efetores da degeneração, ou se eles constituem apenas uma cicatriz dos processos intracelulares? Ainda é uma questão em aberto. Nos processos neurodegenerativos haveria uma sobrecarga tanto do mecanismo das Chaperonas quanto do sistema Ubiquitina/Proteasoma que acabam por disparar vias apoptóticas.
 Outra proposta sugere que a intensa ocupação do Proteasoma, pelas cadeias mal-formadas, impede que este promova o correto processamento de outras proteínas celulares, levando a ineficiência do sistema de controle proteico. Ainda, os agregados proteicos são capazes de sequestrar cadeias com correto dobramento (estrutura nativa), diminuindo a disponibilidade delas para o metabolismo regular. Esta situação é mais evidente nos casos em que as proteínas atuam como dímeros ou multímeros, como a SOD1 ou a VAPB.
 Efeito Autônomo X Não-Autônomo: a morte do neurônio motor pode ser autônoma (próprio neurônio motor) ou não autônoma (células da glia). Estudos mostraram que quando os neurônios saudáveis eram cultivados sobre os astrócitos portadores de mutação no SOD1, havia maior morte celular do que quando os neurônios mutantes estavam sobre os astrócitos saudáveis (Marchetto et al., 2008; di Giorgio et al., 2008). 
 Os astrócitos mutantes induzem vias inflamatórias nos neurônios motores e ainda ativam processos envolvendo o óxido nítrico – responsável pelo aumento de radicais livres (Marchetto et al., 2008)
· Tratamento e Prognóstico
 Atualmente não há cura para a ELA. tratamento medicamentoso aprovado e indicado pela AAN (2009) é com Riluzole, um inibidor da liberação de glutamato na fenda sináptica. Ele faz o bloqueio não competitivo de receptores NMDA, tendo ação direta sobre o canal de Na+ voltagem dependente. 
 Em 2009, a AAN concluiu que o Riluzol é seguro e eficaz para retardar a progressão da ELA em um grau modesto. Ele deve ser oferecido para retardar a progressão da doença. Pacientes com maior probabilidade de benefícios:
· ELA definitiva ou provável por critérios de El Escorial, no qual outras causas de atrofia muscular progressiva foram descartadas
· Início dos sintomas há menos de 5 anos
· Capacidade vital (VC) maior do que 60 por cento do previsto
· Não traqueostomizados
 Pacientes para os quais não há dados randomizados que suportam o uso de riluzol, mas a opinião de especialistas sugere benefício potencial:
· Suspeitos ou possíveis ELA por critérios de EI Escorial
· Sintomas há mais de 5 anos
· VC menor que 60% do previst
· Traqueostomizados (ventilador independente)
 Consenso de especialistas sugere que o Riluzole é de benefício incerto em pacientes que:
· Necessitou de traqueostomia para ventilação (dependente)
· Outras doenças incuráveis
· Outras formas de doença do corno anterior da medula
 A dosagem recomendada: 50mg 2X ao dia, longe das refeições (2 a 3h após). Os efeitos adversos mais comuns de Riluzole são astenia, vertigens, distúrbios gastrointestinais, e elevações das enzimas hepáticas.
 Outras drogas promissoras incluem:
 O tratamento farmacológico dos sintomas é feito por:
· Ansiedade: buspirona; alprazolan; clonazepan
· Cãibra: baclofeno; diazepan;fenitoína; quinidina
· Depressão: citalopram;fluoxetina;sertralina; venlafaxina
· Espasticidade: baclofeno; dantrolene de sódio; tizanidina; valium
· Fasciculações: carbamazepina; gabapentina
· Insônia: antidepressivo tricíclico; zolpiden
· Riso e choro imotivados: amitriptilina; destrometorfan e quinidina
· Salivação: amitriptilina
 Já o tratamento não farmacológico é composto por:
· Fisioterapia motora (DOR) e respiratória
· Adaptações como uso de órteses e cadeiras de rodas adaptadas
· Nutrição podem ser usadas gastrostomias
· Dispnéias e dificuldade de tossir utiliza-se BiPAP nasal, IPPV ou respirador. Traqueostomia
· Higiene e cuidados da pele
· Aspectos pisicológicos do paciente e familiares
 OBS.: tratamento com células tronco -> Células Gliais Olfatórias na área motora cerebral, em Beijinhg-China. Os resultados são desapontantes e preocupantes, com aceleração da evolução da doença em determinados pacientes.
 Um caminho promissor é o novo desenvolvimento de metodologias de imagiologia da medula espinal, que tem a vantagem de investigar os dois componentes do sistema motor. Devido à heterogeneidade intrínseca do ALS, são necessários maiores bancos em pool de imagens com os procedimentos de aquisição de imagem padronizada e análise. Para este efeito, a Sociedade de neuroimagem em ALS (NISALS) surgiu em 2010 e tem uma plataforma web interativo para fornecer dados de ressonância magnética de qualidade controlada para a comunidade científica internacional.