Papiloma Vírus Humano (HPV)

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Papiloma vírus humano (HPV)
Definição
O Papilomavírus Humano é um DNA-vírus, pertencente à família Papovaviridae. Estão descritos mais de 200 tipos diferentes identificados de HPV, cerca de 45 tipos infectam o epitélio do trato anogenital masculino e feminino. Dessa forma, os HPVs anogenitais foram divididos em dois grupos: o de baixo risco (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81), relacionados principalmente as verrugas genitais e lesões intraepiteliais de baixo grau de improvável progressão para malignidade. Em contraposição, os de alto risco (potencialmente oncogênicos) são encontrados em lesões de alto grau e carcinomas, sendo mais comuns os representados pelos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 e 58. 
Epidemiologia
O papiloma vírus humano (HPV) é provavelmente a doença sexualmente transmissível mais comum. 
Pico de prevalências da infecção são em mulheres mais jovens; há queda com grupo da meia idade, havendo segundo pico após os 50-60 anos. A razão para esse segundo pico pode estar associada à reativação de infecção prévia não detectada ou a aquisição da infecção por um novo contato sexual, tanto da mulher quanto do homem, principalmente em consequência das mudanças dos padrões de comportamento sexual nas últimas décadas.
 Apesar da alta prevalência das infecções genitais, apenas uma pequena percentagem (1%) das mulheres infectadas desenvolvem câncer cervical. O HPV está envolvido no desenvolvimento do câncer do colo do útero em cerca de até 99,7% dos casos. 
 O risco de progressão para câncer invasivo é de 1 a 2 por 1.000 mulheres não tratadas num período acima de 24 meses. Além disso, em 70% dos casos, o vírus regride espontaneamente em 1 ano e em 91% dessas mulheres em 2 anos. O tempo necessário para que 50% dos casos prevalentes tornem-se HPV DNA negativos foi de 4,8 meses para os subtipos não oncogênicos e 8,1 meses para os subtipos oncogênicos 6-7. 
Fisiopatologia/mecanismo
Os HPVs genitais podem infectar o epitélio escamoso do colo do útero, da vagina, da vulva, do pênis e da região perianal e induzir ao aparecimento de verrugas genitais, lesões intraepiteliais escamosas e ao câncer. No entanto, para se estabelecer na epiderme, o HPV necessita infectar células metabolicamente ativas, como as células da camada basal do epitélio em um organismo hospedeiro favorável, ou seja, o ciclo de vida do HPV está ligado à diferenciação da célula escamosa. O mecanismo pelo qual o HPV entra nas células alvo é desconhecido. Estudos mostram evidências de um ou mais receptores celulares de superfície. As proteínas E6 e E7 dos HPV 16 e 18 formam complexos com as proteínas anti-oncogênicas p53 e pRB, respectivamente, e essas interações influenciam, pelo menos em parte, no poder de transformação desses dois vírus. A pRB em condições normais, ligada ao fator de transcrição E2F, ocasiona a parada do ciclo celular, permitindo o reparo ao dano do DNA ou apoptose celular. Quando a pRB é hipofosforilada pelo complexo ciclina D1-CDK4, libera o fator de transcrição E2F, desencadeia a progressão do ciclo e a divisão celular.
Quadro clínico/Diagnóstico
A infecção pelo HPV pode apresentar-se de forma clínica: diagnosticada a olho nu, é o caso do condiloma genital ou verruga; na forma subclínica: diagnosticada por meio da colposcopia e/ou citologia e na forma latente onde a infecção só é demonstrada através de testes de biologia molecular. A grande maioria das infecções por HPV é assintomática e autolimitada, portanto, o diagnóstico do HPV é feito por meio da colpocitologia, colposcopia e/ou testes de biologia molecular.
A infecção clínica vulvar pelo HPV denomina-se condiloma acuminado ou verruga genital visíveis a olho nu e se caracteriza por lesões aparentes, vegetativas, vascularizadas, sésseis e com múltiplas projeções papilares. Os condilomas acuminados da vagina, geralmente, podem ser observados à inspeção especular como projeções em dedos de luva. As lesões de baixo grau ou NIVA 1 na vaginoscopia geralmente se apresentam com acetobranqueamento significativo com os bordos nítidos por vezes irregulares e podem ter uma fina superfície espiculada. As imagens mais frequentes são epitélio acetobranco (84%), pontilhado (14%) e mosaico (2%). 
A maior precisão na demarcação das margens e a identificação das lesões multifocais para a realização da biópsia, muitas vezes, só é possível após a utilização do teste de Schiller, já que as lesões menores são de difícil diagnóstico por se esconderem entre as pregas da vagina. 
As pacientes menopausadas devem ser submetidas a estrogenioterapia previamente à vaginoscospia e biópsia (s). O diagnóstico definitivo se estabelece pela biópsia cuidadosa das áreas suspeitas após o exame colposcópico/ vaginoscópico. As pacientes que apresentam neoplasias intraepiteliais do colo uterino são assintomáticas, pois a forma mais comum do HPV presente é a subclínica, cujos sinais são as alterações vistas na colposcopia. 
O condiloma acuminado no colo uterino é lesão rara e pode cursar com corrimento e sinusiorragia decorrente do trauma. As lesões podem estar localizadas em qualquer porção cervical, adjacentes a vagina, canal endocervical e mais comumente na zona de transformação. No diagnóstico das lesões intraepiteliais cervicais é importante a observação das áreas bem delimitadas, densas, opacas, acetobrancas, próximas ou contíguas à junção escamocolunar na zona de transformação, após a aplicação do ácido acético. Geralmente, o grau de acetobranqueamento do epitélio está correlacionado com o grau de alteração neoplásica na lesão colposcópica. Nas lesões de baixo a reação com o ácido acético é menos acentuada do que para aquelas de alto grau; as lesões são de coloração menos intensa e aparecem mais lentamente. Estas lesões mais diferenciadas apresentam margens com contornos pouco definidos, são irregulares, picotadas com aspecto geográfico.
A citologia pelo método Papanicolau apresenta uma boa sensibilidade e alta especificidade quando utilizada em populações como método de triagem. a citologia de base líquida (LBC) tem sido proposta como o método mais moderno e eficaz no rastreamento do câncer do colo uterino. Este método teria uma vantagem adicional, pois o meio coletor preserva tanto as células para avaliação morfológica quanto os ácidos nucleicos para testes biomoleculares.
A colposcopia tem como principal indicação selecionar o local mais adequado para a realização da biópsia, na presença de uma citologia com alterações pré-malignas ou malignas, além de avaliar a extensão e a gravidade da lesão. Neste papel se tornou um componente integrado dos programas de screening cervical e um passo diagnóstico essencial no planejamento terapêutico e acompanhamento das portadoras de lesões precursoras. A colposcopia com biopsia dirigida é descrita como o método de referência ou “padrão de excelência” para o diagnóstico de lesões pré-neoplásicas do colo uterino.
Obs: A associação da colposcopia, da citologia oncótica e da histologia constitui o chamado “tripé diagnóstico”.
A histopatologia está baseada em critérios morfológicos arquiteturais e celulares, sendo considerada o padrão ouro do diagnóstico morfológico.
Os testes para detecção do HPV têm sido propostos como estratégia complementar da citologia oncótica na detecção precoce do câncer cérvico-uterino e de suas lesões precursoras. Os dois métodos mais usados na detecção do HPV são a reação em cadeia da polimerase (PCR) e a captura híbrida (CH2),
O diagnóstico diferencial do condiloma inclui fibroma vulvar, pólipos fibroepiteliais, molusco contagioso, papilomatose vulvar não viral, papiloma sifilítico, líquen plano, NIV ou carcinoma invasor.
Tratamento
O objetivo do tratamento é atuar sobre as lesões detectáveis no sentido de estimular o sistema imunológico da paciente e prevenir a transmissão.
A remoção cirúrgica da lesão mantém-se como a abordagem básica para o tratamento da maioria das lesões anogenitais causadas por HPV. Ela oferece a vantagem da rápida eliminação da lesão, porém apresenta os inconvenientes associados a qualquer procedimentotais como sangramentos, infecção na ferida e sequelas anatômicas. 
Dentre os métodos excisionais, dispõe-se da cirurgia convencional a bisturi, a excisão com cirurgia alta frequência (LEEP ou CAF). Entre os métodos citodestrutivos que utilizam agentes físicos, podem ser destacados: a eletrocoagulação, a crioterapia e a laserterapia, há também os agentes químicos como podofilotoxina que é um extrato de planta com atividade antimitótica, que inibe a metáfase da divisão celular. Existe apresentação em creme a 0,15% ou solução diluída a 0,5% que pode ser aplicado pela própria paciente. Seu uso está restrito a lesões verrucosas da pele (não deve ser usado em mucosa). Aplica-se duas vezes ao dia, por 3 dias, descansa-se 4 dias e pode ser repetido semanalmente até o desaparecimento das lesões, um total de 4 semanas. Não deve ser usado em gestantes.
O ácido tricloroacético é usado na concentração de 80% a 90%, em pele e mucosa e deve ser aplicado pelo médico. Realiza-se uma a duas aplicações por semana e se faz o acompanhamento do processo de reparação das lesões, pode ser usado em gestantes.
O 5-fluorouracil é um antimetabólito que age na proliferação celular, inibindo a replicação viral e por ter efeitos colaterais importantes, seu uso atualmente é bastante restrito sendo proscrito em gestantes.
Na imunoterapia, os interferons têm sua indicação restrita pelo alto custo e com resultados semelhantes aos outros meios de tratamento.
Os imunomoduladores tópicos, dentre os quais se destaca o imiquimode a 5% que estimula produção de interferon e outras citocinas, é tratamento autoaplicável, indicado no tratamento de lesões condilomatosas de pele, na forma de creme a 5%,; três vezes por semana, por até 16 semanas.
Obs: Na lesão de baixo grau (NIVA 1) o tratamento é comumente desnecessário sendo preferível a conduta expectante.
Obs: Se necessário, o tratamento destrutivo (cauterização, ácido tricloroacético) pode ser utilizado. A remoção das lesões pode também ser realizada com bisturi de alta frequência. No caso de lesões extensas ou múltiplas a exerese pode ser feita por microfragmentação com o CAF ou pinça de biópsia.