Hematologia - sistema circulatório

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sistema circulatório – sangue
Livro Tortora – Capítulo 19
sangue e homeostasia
O sangue contribui para a homeostasia transportando oxigênio, dióxido de carbono, nutrientes e hormônios para dentro e para fora das células do corpo. Ele ajuda a regular o pH e a temperatura corporais e fornece proteção contra doenças por meio de fagocitose e produção de anticorpos.
funções e propriedades do sangue
· O sangue é um tecido conjuntivo líquido que consiste em células circundadas por matriz extracelular líquida. A matriz extracelular é chamada de plasma sanguíneo e suspende várias células e fragmentos celulares. 
· Líquido intersticial é o líquido que banha as células do corpo, sendo constantemente renovado pelo sangue. O sangue transporta o oxigênio vindo dos pulmões e os nutrientes do sistema digestório, que se difundem do sangue para o líquido intersticial e, daí, para as células corporais. Dióxido de carbono e outras escórias metabólicas são levados no sentido inverso, das células do corpo para o líquido intersticial e daí para o sangue. Em seguida, o sangue transporta as escórias metabólicas para vários órgãos – pulmões, rins e pele – para que sejam eliminados do corpo.
Funções do sangue
· O sangue apresenta três funções gerais:
1. Transporte. O sangue transporta oxigênio dos pulmões para as células do corpo e dióxido de carbono das células corporais para os pulmões para que seja exalado. Além disso, leva os nutrientes do sistema digestório para as células corporais e hormônios das glândulas endócrinas para outras células do corpo. O sangue também transporta calor e produtos residuais para diversos órgãos para que sejam eliminados do corpo.
2. Regulação. O sangue circulante ajuda a manter a homeostasia de todos os líquidos corporais. O sangue ajuda a regular o pH usando tampões. Além disso, auxilia no ajuste da temperatura corporal por meio da absorção de calor e propriedades refrigerantes da água no plasma sanguíneo e sua taxa variável de fluxo pela pele, onde o excesso de calor pode ser perdido do sangue para o ambiente. Ademais, a pressão osmótica do sangue influencia o conteúdo de água das células, principalmente por meio de interações de proteínas e íons dissolvidos.
3. Proteção. O sangue é capaz de coagular (se tornar parecido com um gel), propriedade que o protege contra perdas excessivas do sistema circulatório depois de uma lesão. Além disso, seus leucócitos protegem contra doença, realizando fagocitose. Diversos tipos de proteínas sanguíneas, inclusive anticorpos, interferonas e complemento auxiliam na proteção contra doença de várias formas.
Características físicas do sangue
· O sangue é mais denso e mais viscoso que a água, além de ligeiramente pegajoso. A temperatura do sangue é de 38°C, cerca de 1°C mais elevada que a temperatura corporal oral ou retal, e apresenta pH levemente alcalino, variando de 7,35 a 7,45. A cor do sangue varia com o conteúdo de oxigênio. Quando saturado com oxigênio, o sangue é vermelho vivo. Quando insaturado de oxigênio é vermelho escuro. O sangue constitui cerca de 20% do líquido extracelular, contabilizando 8% da massa corporal total. O volume de sangue varia de 5 a 6 ℓ em um homem adulto de porte mediano e de 4 a 5 ℓ na mulher adulta de porte mediano. A diferença de volume entre homens e mulheres é decorrente das diferenças de tamanho corporal. Vários hormônios regulados por feedback negativo garantem que o volume de sangue e a pressão osmótica permaneçam relativamente constantes. Os hormônios aldosterona, hormônio antidiurético e peptídeo natriurético atrial (PNA) são especialmente importantes, pois regulam o volume de água excretada na urina.
CORRELAÇÃO CLÍNICA | Coleta de Sangue
As amostras de sangue para exames laboratoriais podem ser obtidas de várias maneiras. O procedimento mais comum é o de punção venosa (venipuntura), que consiste na retirada de sangue de uma veia através de uma agulha e um tubo coletor contendo vários aditivos. Um torniquete é enrolado no braço acima do local da punção, o que faz com que sangue se acumule na veia. Esse volume de sangue mais elevado faz com que veia se dilate. A abertura e o fechamento do punho fazem com que a veia que ainda mais proeminente, tornando a punção mais bem-sucedida. A veia intermédia do cotovelo é um local comum de punção venosa. 
Outro método de coleta de sangue é por meio de punção digital ou plantar. Tipicamente, os diabéticos que monitoram o nível de glicose sanguínea todos os dias o fazem por meio de punção digital, sendo, muitas vezes realizada também para coletar sangue de lactentes e crianças. Na punção arterial, o sangue é coletado de uma artéria; este procedimento é usado para determinar o nível de oxigênio no sangue.
Componentes do sangue
· O sangue total possui dois componentes: (1) plasma sanguíneo, matriz extracelular aquosa que contém substâncias dissolvidas e (2) elementos figurados, que consistem nas células e nos fragmentos celulares. Se uma amostra de sangue for centrifugada em um pequeno tubo de vidro, as células (que são mais densas) se depositam no fundo do tubo enquanto o plasma (que é menos denso) forma uma camada na parte superior. Cerca de 45% do sangue é constituído pelos elementos figurados e 55% por plasma sanguíneo. Normalmente, mais de 99% dos elementos figurados são eritrócitos (hemácias). Os leucócitos e as plaquetas correspondem a menos de 1% dos elementos figurados. Por serem menos densos que as hemácias, porém mais densos que o plasma sanguíneo, eles formam uma fina camada de creme leucocitário entre as hemácias e o plasma no sangue centrifugado. A Figura abaixo mostra a composição do plasma sanguíneo e os números dos vários tipos de elementos figurados do sangue.
· Qual o volume aproximado do sangue no corpo?
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O sangue é um tecido conjuntivo composto por plasma sanguíneo (líquido) e elementos figurados (hemácias, leucócitos e plaquetas).
plasma sanguíneo
· Quando os elementos figurados são removidos do sangue, é observado um líquido cor de palha chamado de plasma sanguíneo (ou simplesmente plasma). O plasma sanguíneo é composto 91,5% de água e 8,5% de solutos, cuja maioria é (7% por peso) de proteínas. Algumas das proteínas no plasma sanguíneo também são encontradas em outros lugares do corpo, porém aquelas confinadas ao sangue são chamadas de proteínas plasmáticas. Os hepatócitos sintetizam a maioria proteínas plasmáticas, que incluem as albuminas (54% das proteínas plasmáticas), globulinas (38%) e fibrinogênio (7%). Determinadas células sanguíneas amadurecem e se tornam produtoras de gamaglobulinas, um importante tipo de globulina. Essas proteínas plasmáticas também são chamadas de anticorpos ou imunoglobulinas porque são produzidas durante certas respostas imunológicas. Substâncias estranhas (antígenos), como bactérias e vírus, estimulam a produção de milhões de anticorpos diferentes. Um anticorpo se liga especificamente ao antígeno que estimulou sua produção e, dessa forma, neutraliza o antígeno invasor.
· Além de proteínas, os outros solutos no plasma são eletrólitos, nutrientes, substâncias reguladoras como enzimas e hormônios, gases e escórias metabólicas como ureia, ácido úrico, creatinina, amônia e bilirrubina.
Elementos figurados
· Os elementos figurados do sangue incluem três componentes principais: hemácias, leucócitos e plaquetas. As hemácias ou eritrócitos transportam oxigênio dos pulmões para as células corporais e dióxido de carbono das células do corpo para os pulmões. Os leucócitos protegem o corpo de patógenos invasores e outras substâncias estranhas. Existem diversos tipos de leucócitos: neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos. Os linfócitos são ainda subdivididos em linfócitos B (células B), linfócitos T (células T) e células exterminadoras naturais (natural killers, NK). Cada tipo de leucócito contribui da sua maneira para os mecanismos de defesa do corpo. As plaquetas, o último tipo de elemento figurado, são fragmentos celulares sem núcleo. Entre outras ações, elas liberam substânciasquímicas que promovem a coagulação do sangue nos casos de dano dos vasos sanguíneos. As plaquetas são o equivalente funcional dos trombócitos, células nucleadas encontradas nos vertebrados inferiores que evitam a perda de sangue pela coagulação do sangue.
· O percentual do volume de sangue total ocupado pelas hemácias é chamado de hematócrito; o hematócrito de 40 indica que 40% do volume de sangue são compostos por hemácias. O hematócrito normal de mulheres adultas varia de 38 a 46% (média = 42), enquanto o de homens adultos varia entre 40 e 54% (média = 47). O hormônio testosterona, encontrado em concentração muito mais elevada nos homens do que nas mulheres, estimula a síntese de eritropoetina (EPO), um hormônio que, por sua vez, estimula a produção de hemácias. Dessa forma, a testosterona contribui para os hematócritos mais altos nos homens. Valores mais baixos nas mulheres durante os anos férteis também podem ser decorrentes da perda excessiva de sangue durante a menstruação. Uma queda significativa no hematócrito indica anemia, que consiste em contagem de hemácias abaixo da normal. Na policitemia, o percentual de hemácias está anormalmente elevado e o hematócrito pode ser de 65% ou mais, o que aumenta a viscosidade do sangue, acentua a resistência ao fluxo e dificulta o bombeamento do sangue pelo coração. A viscosidade mais acentuada também contribui para elevação da pressão arterial e do risco de AVE. As causas de policitemia são intensificação anormal da produção de hemácias, hipóxia tecidual, desidratação, dopagem sanguínea e uso de EPO por atletas.
Os elementos figurados do sangue são as hemácias, os leucócitos e as plaquetas.
· Quais elementos do sangue são fragmentos celulares?
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formação das células sanguíneas
· Embora alguns linfócitos vivam anos, a maioria dos elementos figurados do sangue dura apenas horas, dias ou semanas, e a maioria precisa ser reposta continuamente. Sistemas de feedback negativo regulam a contagem total de hemácias e plaquetas na circulação e, em geral, a contagem desses elementos permanece constante. A abundância de diferentes tipos de leucócitos, no entanto, varia em resposta aos desafios impostos pelos patógenos invasores e por outros antígenos estranhos.
· O processo pelo qual os elementos figurados do sangue se desenvolvem é chamado de hemopoese, eritropoese ou hematopoese. Antes do nascimento, a hemopoese ocorre primeiramente no saco vitelino do embrião e, depois, no fígado, no baço, no timo e nos linfonodos do feto. A medula óssea vermelha se torna o principal local de hemopoese nos últimos 3 meses da gravidez e continua sendo a fonte de células sanguíneas depois do nascimento e ao longo da vida.
· A medula óssea vermelha é um tecido conjuntivo extremamente vascularizado localizado nos espaços microscópicos entre as trabéculas do tecido ósseo esponjoso. É encontrada principalmente nos ossos do esqueleto axial, nos cíngulos dos membros superiores e inferiores e nas epífises proximais do úmero e fêmur. De 0,05 a 0,1% das células da medula óssea vermelha são chamadas de células tronco pluripotentes ou hemocitoblastos, que são derivadas do mesênquima (tecido a partir do qual a maioria dos tecidos conjuntivos evolui). Essas células são capazes de se desenvolver em muitos tipos de células diferentes. Nos recém nascidos, toda a medula óssea é vermelha e, portanto, ativa na produção de células sanguíneas. Com o envelhecimento do indivíduo, a velocidade de formação de células sanguíneas diminui; a medula óssea vermelha na cavidade medular dos ossos longos se torna inativa e é substituída por medula óssea amarela, formada principalmente por células gordurosas. Em determinadas condições, como sangramentos graves, a medula óssea amarela pode voltar a ser medula óssea vermelha; isso ocorre porque células tronco formadoras de sangue da medula óssea vermelha vão para medula óssea amarela, que é repovoada por células tronco pluripotentes.
A produção de células sanguíneas, chamada de hemopoese, ocorre principalmente na medula óssea vermelha depois do nascimento.
· A partir de que células do tecido conjuntivo evoluem as células-tronco pluripotentes?
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· As células tronco na medula óssea vermelha se reproduzem, proliferam e se diferenciam em células que dão origem a células sanguíneas, macrófagos, células reticulares, mastócitos e adipócitos. Algumas células tronco podem também formar osteoblastos, condroblastos e células musculares, que podem ser usadas como fonte de tecido ósseo, cartilaginoso e muscular com finalidade de reposição orgânica e tecidual. As células reticulares produzem fibras reticulares, que formam o estroma que dá suporte às células da medula óssea vermelha. Sangue das artérias nutrícias e metafisárias penetra no osso e passa para capilares dilatados e permeáveis, chamados seios, que circundam as fibras e as células da medula óssea vermelha. Depois da formação das células sanguíneas, elas entram nos seios e em outros vasos sanguíneos e deixam o osso pelas veias nutrícias e periosteais. Com exceção dos linfócitos, os elementos figurados não se dividem depois que deixam a medula óssea vermelha.
CORRELAÇÃO CLÍNICA | Exame da medula óssea
Às vezes, uma amostra de medula óssea vermelha precisa ser obtida para diagnosticar certos problemas sanguíneos, como leucemia e anemias graves. O exame da medula óssea pode envolver aspiração da medula óssea (retirada de uma pequena amostra de medula óssea vermelha com uma seringa ou agulha fina) ou biopsia de medula óssea (remoção de uma amostra de medula óssea vermelha com uma agulha mais calibrosa).
Em geral, os dois tipos de amostras são retirados da crista ilíaca do osso do quadril, embora, muitas vezes, sejam aspiradas do esterno. Em crianças pequenas, as amostras de medula óssea são coletadas de uma vértebra ou da tíbia. Depois disso, a amostra celular ou tecidual é enviada para análise laboratorial. Especificamente, os técnicos laboratoriais buscam sinais de células neoplásicas (câncer) ou outras alterações celulares a fim de ajudar o diagnóstico.
· A fim de formar células sanguíneas, as células tronco pluripotentes na medula óssea vermelha produzem mais dois tipos de células tronco, que possuem a capacidade de se desenvolver em vários tipos celulares. Essas células tronco são chamadas de células tronco mieloides e células tronco linfoides. As células tronco mieloides começam o seu desenvolvimento na medula óssea vermelha e dão origem a hemácias, plaquetas, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. As células tronco linfoides, que dão origem aos linfócitos, começam o seu desenvolvimento na medula óssea vermelha, porém o completam nos tecidos linfáticos. As células tronco linfoides também originam as células natural killer (NK). Embora as diversas células tronco apresentem diferentes marcadores de identidade celular nas suas membranas plasmáticas, elas não podem ser distinguidas histologicamente e se assemelham aos linfócitos.
· Durante a hemopoese, algumas das células tronco mieloides se diferenciam em células progenitoras. Outras células tronco mieloides e as células tronco linfoides se desenvolvem diretamente nas células precursoras. As células progenitoras não são mais capazes de se reproduzir e estão comprometidas a dar origem a elementos mais específicos do sangue. Algumas células progenitoras são conhecidas como unidades formadoras de colônia (UFC). Depois da designação UFC vem a abreviação que indica os elementos maduros no sangue que vão produzir: UFCE produz eritrócitos (hemácias); UFCMeg produz megacariócitos, a fonte das plaquetas; e UFCGM produz granulócitos (sobretudo neutrófilos) e monócitos. Células progenitoras, como as células tronco, lembram linfócitos e não podem ser diferenciadas apenas por sua aparência microscópica.
· Vários hormônioschamados de fatores de crescimento hematopoéticos regulam a diferenciação e a proliferação de células progenitoras específicas. A eritropoetina (EPO) aumenta o número de células precursoras de hemácias. A EPO é produzida principalmente por células que se encontram entre os túbulos renais (células intersticiais peritubulares). Em caso de insuficiência renal, a liberação de EPO fica mais lenta e a produção de hemácias inadequada, o que leva à diminuição do hematócrito e da capacidade de levar oxigênio aos tecidos corporais. A trombopoetina (TPO) é um hormônio produzido pelo fígado que estimula a formação de plaquetas a partir dos megacariócitos. Várias citocinas diferentes regulam o desenvolvimento de tipos distintos de células sanguíneas. Citocinas são pequenas glicoproteínas tipicamente produzidas por células como as da medula óssea vermelha, leucócitos, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais. Em geral, atuam como hormônios locais (autócrinos ou parácrinos). As citocinas estimulam a proliferação de células progenitoras na medula óssea vermelha e regulam as atividades de células envolvidas nas defesas inespecíficas (como fagócitos) e respostas imunes (como células B e T). Os fatores estimuladores de colônia (FEC) e as interleucinas (IL) são duas importantes famílias de citocinas que estimulam a formação de leucócitos.
CORRELAÇÃO CLÍNICA | Usos médicos dos fatores de crescimento hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos disponibilizados pela tecnologia de DNA recombinante têm enorme potencial para usos médicos quando a capacidade natural da pessoa de formar novas células sanguíneas está diminuída ou defeituosa. A forma artificial da eritropoetina (epoetina alfa) é muito efetiva no tratamento do comprometimento da produção de hemácias que acompanha a doença renal em estágio terminal. Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos e FEC de macrófagos são fornecidos para estimular a formação de leucócitos nos pacientes com câncer submetidos à quimioterapia, que mata as células da medula óssea vermelha bem como as células cancerígenas, pois as duas células se encontram em mitose. A trombopoetina parece ser uma grande promessa na prevenção da depleção das plaquetas, que são necessárias para a coagulação sanguínea, durante a quimioterapia. Os FEC e a trombopoetina também melhoram o desfecho dos pacientes que recebem transplantes de medula óssea. Os fatores de crescimento hematopoéticos também são usados para tratar trombocitopenia em neonatos, outros distúrbios da coagulação e vários tipos de anemia.
Anatomia das hemácias
· As hemácias são discos bicôncavos. As hemácias maduras apresentam uma estrutura simples. Sua membrana plasmática é, ao mesmo tempo, resistente e flexível, o que possibilita a deformação eritrocitária sem ruptura quando as hemácias atravessam capilares sanguíneos estreitos. Certos glicolipídios na membrana plasmática das hemácias são antígenos responsáveis pelos vários grupos sanguíneos como ABO e Rh. As hemácias não possuem núcleo e outras organelas e não podem se reproduzir nem realizar atividades metabólicas intensas. O citosol das hemácias contém moléculas de hemoglobina.
Fisiologia das hemácias
· As hemácias são muito especializadas na sua função de transportar oxigênio. Visto que hemácias maduras não possuem núcleo, todo seu espaço interno fica disponível para o transporte de oxigênio. Uma vez que não possuem mitocôndrias e geram ATP de forma anaeróbica (sem oxigênio), elas não utilizam o oxigênio que transportam. Até mesmo o formato da hemácia facilita sua função. 
· Cada hemácia contém cerca de 280 milhões de moléculas de hemoglobina. Uma molécula de hemoglobina consiste em uma proteína chamada globina, composta por quatro cadeias polipeptídicas (duas cadeias alfa e duas beta), e um pigmento não proteico anular chamado heme, que está ligado a cada uma das quatro cadeias. A hemoglobina libera oxigênio, que se difunde primeiro para o líquido intersticial e, depois, para as células.
· A hemoglobina também transporta cerca de 23% do dióxido de carbono total, um subproduto do metabolismo. (O dióxido de carbono remanescente é dissolvido no plasma ou carreado na forma de íons bicarbonato.) O sangue que flui pelos capilares sanguíneos capta dióxido de carbono e parte dele se combina com aminoácidos na parte globina da hemoglobina. Conforme o sangue flui pelos pulmões, o dióxido de carbono é liberado da hemoglobina e, depois disso, é exalado.
A porção de ferro de um grupo heme se liga ao oxigênio para ser transportada pela hemoglobina.
Maria Luiza Fernandes – Tortora - @marialuizamedba
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Ciclo de vida das hemácias
· As hemácias vivem aproximadamente 120 dias devido ao desgaste que suas membranas plasmáticas sofrem ao atravessar os capilares sanguíneos. Como não têm núcleo e outras organelas, as hemácias não conseguem sintetizar novos componentes para repor os danificados. A membrana plasmática fica mais frágil com o avanço da idade e as hemácias mais propensas a se romper, especialmente à medida que são comprimidas pelos canais estreitos no baço. As hemácias rompidas são removidas da circulação e destruídas por macrófagos fagocíticos presentes no baço e no fígado e os produtos da sua degradação são reciclados e usados em vários processos metabólicos, inclusive formação de novas hemácias. 
A reciclagem ocorre da seguinte maneira:
· 
· Qual a função da transferrina?
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metabolismo da bilirrubina
1- Formação e Transporte
· Quando as hemácias “envelhecem” (em média, após 120 dias em circulação), tornando-se muito frágeis para subsistir no sistema circulatório, elas acabam sendo sequestradas e destruídas na polpa vermelha do baço. A Hemoglobina (Hb) liberada é fagocitada pelos macrófagos esplênicos e de outros órgãos. A Hb é então dividida em globina e heme. Este último é clivado, fornecendo dois produtos principais: (1) ferro livre, que é transportado no sangue pela transferrina ou incorporado à ferritina dos macrófagos; e (2) protoporfirina, que serve de substrato para a formação de bilirrubina. Cerca de 85% da bilirrubina formada é proveniente da Hb, sendo o restante derivado de outras proteínas que contêm heme, como, por exemplo, o citocromo P450 e a mioglobina.
· A primeira substância formada a partir da protoporfirina é a biliverdina, mas esta é rapidamente reduzida à bilirrubina livre insolúvel, que é liberada dos macrófagos para o plasma.
· A bilirrubina livre imediatamente se combina com a albumina plasmática, para manter a sua solubilidade, sendo transportada dessa forma na corrente sanguínea. A bilirrubina ligada à albumina é chamada de bilirrubina indireta ou não conjugada.
2- Metabolismo Hepático
· O hepatócito desempenha um papel primordial no metabolismo da bilirrubina, e três fases básicas são reconhecidas:
1) Captação;
2) Conjugação;
3) Excreção.
· Dessas etapas, a terceira (excreção) parece ser a que limita a velocidade do processo, e é a mais suscetível quando ocorre dano na célula hepática.
2.1- Captação
· A bilirrubina não conjugada ligada à albumina chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas (de forma a impedir seu retorno ao plasma).
2.2- Conjugação
· A bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile. Este processo é efetuado no citoplasma do hepatócito, por conjugação da bilirrubina com o carboidrato glucoronídeo, realizada pela importante enzima glucoroniltransferase. Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada.
2.3- Excreção para a Bile
· A bilirrubina conjugada agora precisa sair do hepatócito e ganhar os canalículos biliares. Este processo é chamado de excreção e depende de ATP. Por isso, como já dito, constitui a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina, e é a primeira a ser afetada quando de um distúrbio do hepatócito. Qualqueralteração desta etapa significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito, que então “regurgita” de volta para o plasma.
3- Fase Intestinal
· A Bilirrubina Direta (BD) excretada pelo hepatócito ganha os canalículos, dúctulos e ductos biliares, juntamente com os outros componentes
· da bile. A bile é secretada e armazenada na vesícula biliar. Como sabemos, o destino da bile é ser eliminada na luz do duodeno, pela papila de Vater. Após o seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode seguir dois caminhos:
1- Ser excretada nas fezes;
2- Ser metabolizada em urobilinogênio (maior parte).
· Uma vez no intestino grosso, cerca de 50% da bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio (uma substância altamente hidrossolúvel) pelas bactérias intestinais no cólon ascendente. Uma pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida pela mucosa intestinal de volta ao fígado e corrente circulatória de onde é excretada pelos rins através da urina em quantidade que não excede 4 mg/dia. Por isso, todo exame de urina (EAS) apresenta positividade para urobilinogênio (mas não para bilirrubina).
· Após exposição da urina ao ar, o urobilinogênio se oxida em urobilina, enquanto nas fezes, após oxidação, transforma-se em estercobilina, contribuindo para as colorações características da urina e das fezes. Parte do urobilinogênio que chega ao fígado é excretado novamente na bile.
· Nas situações em que a excreção hepática está aumentada, como na produção exagerada de bilirrubina (hemólise), os níveis de urobilinogênio urinários podem subir muito, tornando a urina um pouco mais escura (não tanto como na bilirrubinúria). 
· Nas situações em que a secreção hepatobiliar estiver reduzida (hepatite, colestase), ou quando a flora bacteriana estiver suprimida (uso de antibióticos), os níveis de urobilinogênio fecais tendem a estar baixos, e as fezes tendem a ficar claras (hipocolia ou acolia fecal). 
4- Excreção Renal
· Em condições normais, a bilirrubina não é detectável na urina por métodos convencionais. A BI, em virtude de estar fortemente ligada à albumina (e também por ser insolúvel em água), não é filtrada pelo glomérulo normal. Já a BD, nas condições em que circula no sangue, é filtrada no glomérulo e acaba aparecendo na urina. Portanto, a hiperbilirrubinemia direta acarreta bilirrubinúria. É interessante a capacidade dos sais biliares aumentarem a filtração renal de BD. Na síndrome colestática (incapacidade de drenar a bile recém-produzida), o elevado nível plasmático de ácidos biliares facilita a excreção de BD pelos rins, provocando intensa bilirrubinúria, quando a urina adquire “cor de Coca-Cola” (colúria).
CORRELAÇÃO CLÍNICA | Sobrecarga de ferro e dano tecidual
Uma vez que íons ferro livres (Fe2+ e Fe3+) se ligam a moléculas nas células ou no sangue e as danificam, a transferrina e a ferritina atuam como “escoltas proteicas “protetoras durante o transporte e o armazenamento dos íons ferro. Por isso, o plasma praticamente não tem ferro livre. Além disso, apenas pequenas quantidades estão disponíveis dentro das células corporais para uso na síntese de moléculas contendo ferro como os pigmentos citocromos necessários para a produção de ATP na mitocôndria (ver Figura 25.9). Em casos de sobrecarga de ferro, a concentração de ferro no corpo sobe. Por não termos um método de eliminação do ferro excessivo, qualquer condição que promova o aumento da absorção de ferro da dieta pode causar sobrecarga de ferro. A certa altura, as proteínas transferrina e ferritina se tornam saturadas com íons ferro e a concentração de ferro livre aumenta. Doenças do fígado, coração, ilhotas pancreáticas e gônadas são consequências comuns da sobrecarga de ferro. A sobrecarga de ferro também possibilita a proliferação de certos organismos dependentes de ferro. Em geral, esses micróbios não são patogênicos, mas se multiplicam com rapidez e podem causar efeitos letais em um curto período de tempo na presença de ferro livre.
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hemostasia
· Hemostasia, é uma sequência de respostas que interrompe o sangramento. Quando os vasos sanguíneos são danificados ou sofrem ruptura, a resposta hemostática precisa ser rápida, localizada na região do dano e cuidadosamente controlada para que seja efetiva. Três mecanismos reduzem a perda de sangue: (1) espasmo vascular, (2) formação de tampão plaquetário e (3) coagulação sanguínea. Quando bem sucedida, a hemostasia evita hemorragia, que consiste na perda de grande volume de sangue dos vasos. Os mecanismos hemostáticos conseguem evitar a hemorragia de vasos sanguíneos pequenos, porém as hemorragias substanciais de vasos maiores demandam intervenção médica.
Espasmo vascular
· Quando artérias ou arteríolas são danificadas, o músculo liso arranjado de forma circular em suas paredes contrai-se de imediato, uma reação chamada de espasmo vascular. O espasmo vascular reduz a perda de sangue por vários minutos a algumas horas, tempo durante o qual os outros mecanismos hemostáticos entram em ação. O espasmo é provavelmente causado pelo dano ao músculo liso, por substâncias liberadas de plaquetas ativadas e por reflexos iniciados pelos receptores de dor.
Formação de tampão plaquetário
· Considerando seu tamanho pequeno, as plaquetas armazenam uma impressionante variedade de substâncias químicas.
· Dentro de muitas vesículas são encontrados fatores de coagulação, ADP, ATP, Ca2+ e serotonina. Também estão presentes enzimas que produzem tromboxano A2, uma prostaglandina; fator estabilizador da fibrina, que ajuda a fortalecer o coágulo sanguíneo; lisossomos; algumas mitocôndrias; sistemas de membrana que captam e armazenam cálcio e fornecem canais para liberação dos conteúdos dos grânulos; e glicogênio. Também dentro das plaquetas é encontrado o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), um hormônio que promove a proliferação de células endoteliais vasculares, fibras de músculo liso vascular e fibroblastos com objetivo de ajudar o reparo das paredes danificadas dos vasos sanguíneos.
· A formação do tampão plaquetário ocorre da seguinte maneira:
1. Inicialmente, as plaquetas entram em contato e se fixam a partes do vaso sanguíneo danificado, como fibras de colágeno do tecido conjuntivo subjacente às células endoteliais danificadas. Esse processo é chamado de adesão plaquetária.
2. Essa adesão ativa as plaquetas e suas características mudam de maneira drástica. As plaquetas estendem muitas projeções que possibilitam entrar em contato e interagir umas com as outras; as plaquetas começam a liberar os conteúdos das suas vesículas. Essa fase é chamada de reação de liberação das plaquetas. O ADP liberado e o tromboxano A2 desempenham um papel essencial na ativação das plaquetas vizinhas. A serotonina e o tromboxano A2 atuam como vasoconstritores, promovendo e sustentando a contração do músculo vascular liso, o que diminui o fluxo de sangue pelo vaso lesado.
3. A liberação de ADP torna as outras plaquetas da área visguentas, e essa condição das plaquetas recém recrutadas e ativadas promove sua adesão às plaquetas originalmente ativadas. Essa aglomeração de plaquetas é chamada de agregação plaquetária. Por fim, o acúmulo e a fixação de numerosas plaquetas formam uma massa chamada de tampão plaquetário.
· O tampão plaquetário é muito eficaz na prevenção da perda de sangue no vaso pequeno. Embora inicialmente o tampão plaquetário seja frouxo, ele passa a ser bastante firme quando é reforçado por filamentos de fibrina formados durante a coagulação. O tampão plaquetário pode cessar a perda de sangue por completo se o orifício no vaso sanguíneo não for muito grande.
Coagulação do sangue
· Normalmente, o sangue permanece em seu estado líquido enquanto se encontra no interior dos vasos sanguíneos. Se for coletado do corpo, no entanto, torna-se espesso e forma um gel. Por fim, o gel se separa do líquido. O líquido de cor palha, chamado soro, é simplesmente plasma sanguíneo sem as proteínas de coagulação. O gel é chamado de coágulo sanguíneo, que consiste em uma rede de fibras proteicas insolúveis chamadas de fibrina,na qual os elementos figurados do sangue são aprisionados.
O tampão plaquetário pode cessar a perda de sangue por completo se o orifício no vaso sanguíneo for suficientemente pequeno.
· Juntamente com a formação do tampão plaquetário, quais são os dois mecanismos que contribuem para a hemostasia?
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· O processo de formação do gel, chamado de coagulação, consiste em uma série de reações químicas que culmina na formação de filamentos de fibrina. Se o sangue coagula com muita facilidade, uma das consequências pode ser trombose –coagulação em um vaso sanguíneo não danificado. Se o sangue demora muito tempo para coagular, pode ocorrer hemorragia.
O coágulo sanguíneo é um gel que contém elementos figurados do sangue emaranhados em filamentos de fibrina.
· O que é o soro?
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· A coagulação envolve inúmeras substâncias conhecidas como fatores de coagulação. Esses fatores incluem os íons cálcio (Ca2+), várias enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e liberadas na corrente sanguínea e diversas moléculas associadas às plaquetas ou liberadas pelos tecidos danificados. A maioria dos fatores de coagulação é identificada por numerais romanos que indicam a ordem da sua descoberta (não necessariamente a ordem da sua participação no processo de coagulação).
· A coagulação consiste em uma cascata complexa de reações enzimáticas na qual cada fator de coagulação ativa várias moléculas do fator seguinte em uma sequência fixa. Por fim, forma-se a proteína insolúvel fibrina. A coagulação pode ser dividida em três estágios:
1. Duas vias, chamadas de via extrínseca e intrínseca, que serão descritas brevemente, levam à formação de protrombinase. Uma vez formada a protrombinase, as etapas envolvidas nas duas fases seguintes da coagulação são as mesmas tanto na via intrínseca quanto na extrínseca e, juntas, essas duas fases são chamadas de via comum.
2. A protrombinase converte a protrombina (uma proteína plasmática formada pelo fígado) na enzima trombina.
3. A trombina converte fibrinogênio solúvel (outra proteína plasmática formada pelo fígado) em fibrina insolúvel. A fibrina forma os filamentos do coágulo.
Na coagulação do sangue, os fatores de coagulação são ativados em sequência, resultando em uma cascata de reações que envolve ciclos de feedback positivo.
· Qual é o resultado do primeiro estágio da coagulação sanguínea?
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via extrínseca
· A via extrínseca da coagulação sanguínea apresenta menos etapas que a via intrínseca e ocorre rapidamente – em uma questão de segundos se o traumatismo for importante. É assim chamada porque uma proteína tecidual chamada de fator tecidual (FT), também conhecida como tromboplastina, passa para o sangue a partir de células do lado de fora dos vasos sanguíneos (extrínsecas aos) e inicia a formação da protrombinase. O FT é uma mistura complexa de lipoproteínas e fosfolipídios liberada das superfícies de células danificadas. Na presença de Ca2+, o FT começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X. Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator V na presença de Ca2+ para formar a enzima ativa protrombinase, completando a via extrínseca.
Via intrínseca
· A via intrínseca da coagulação sanguínea é mais complexa que a via extrínseca e ocorre mais lentamente, em geral em alguns minutos. A via intrínseca é assim chamada porque seus ativadores ou estão em contato direto com o sangue ou estão contidos no sangue (intrínsecos ao): não há necessidade de dano tecidual externo. Se as células endoteliais se tornam rugosas ou são danificadas, o sangue pode entrar em contato com as fibras de colágeno no tecido conjuntivo ao redor do endotélio do vaso sanguíneo. Além disso, o trauma às células endoteliais causa danos às plaquetas, resultando na liberação plaquetária de fosfolipídios. O contato com as fibras de colágeno (ou com as paredes de vidro do tubo de coleta de sangue) ativa o fator de coagulação XII, que começa uma sequência de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X. Fosfolipídios plaquetários e Ca2+ também podem participar da ativação do fator X. Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator V para formar a enzima ativa protrombinase (assim como acontece na via extrínseca), completando a via intrínseca.
Via comum
· A formação de protrombinase marca o começo da via comum. No segundo estágio da coagulação do sangue, a protrombinase e o Ca2+ catalisam a conversão da protrombina em trombina. No terceiro estágio, a trombina, na presença de Ca2+, converte fibrinogênio, que é solúvel, em filamentos de fibrina frouxos, que são insolúveis. A trombina também ativa o fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que fortalece e estabiliza os filamentos de fibrina em um coágulo forte. O plasma contém um pouco de fator XIII, que também é liberado pelas plaquetas presas no coágulo. A trombina exerce dois efeitos de feedback positivo. Na primeira alça de feedback positivo, que envolve o fator V, acelera a formação de protrombinase. A protrombinase, por sua vez, acelera a produção de mais trombina e assim por diante. Na segunda alça de feedback positivo, a trombina ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a liberação dos fosfolipídios plaquetários.
Retração do coágulo
· Uma vez formado, o coágulo tampa a área rompida do vaso sanguíneo e, dessa forma, interrompe a perda de sangue. A retração do coágulo consiste na consolidação ou fortalecimento do coágulo de fibrina. Os filamentos de fibrina fixados às superfícies danificadas do vaso sanguíneo vão gradativamente se contraindo conforme são recobertos pelas plaquetas. Com a retração do coágulo, as margens do vaso danificado são aproximadas, diminuindo o risco de mais danos. Durante a retração, um pouco de soro pode escapar por entre os filamentos de fibrina, sem perder elementos figurados do sangue. A retração normal depende da concentração adequada de plaquetas no coágulo, que liberam fator XIII e outros fatores, fortalecendo e estabilizando o coágulo. Assim, pode ocorrer o reparo permanente do vaso sanguíneo. Por fim, os fibroblastos formam tecido conjuntivo na área rompida e novas células endoteliais reparam o revestimento do vaso.
Função da vitamina K na coagulação
· A coagulação normal depende de níveis adequados de vitamina K no corpo. Embora a vitamina K não esteja envolvida na formação do coágulo propriamente dito, ela é necessária para a síntese de quatro fatores de coagulação. Normalmente produzida por bactérias que habitam o intestino grosso, a vitamina K é lipossolúvel e pode ser absorvida pelo revestimento do intestino passando para o sangue se a absorção de lipídios for normal. Com frequência, as pessoas que sofrem de distúrbios que retardam a absorção de lipídios (p. ex., liberação inadequada de bile no intestino delgado) apresentam sangramento descontrolado em consequência da deficiência de vitamina K.
Mecanismos de controle hemostático
· Muitas vezes ao longo do dia, pequenos coágulos começam a se formar, quase sempre em um local de pequena rugosidade ou em uma placa aterosclerótica em desenvolvimento dentro de um vaso sanguíneo. Uma vez que a coagulação do sangue envolve amplificação e ciclos de feedback positivo, o coágulo tende a crescer, criando um potencial para comprometer o fluxo sanguíneo através de vasos não danificados. O sistema fibrinolítico dissolve pequenos coágulos inapropriados; além disso, desfaz coágulos em um local danificado desde que o dano esteja reparado. A dissolução de um coágulo é chamada de fibrinólise. Quando um coágulo é formado, uma enzima plasmática inativa chamada plasminogênioé incorporada ao coágulo. Tanto os tecidos do corpo quanto o sangue contêm substâncias que podem ativar o plasminogênio, que passa a se chamar plasmina ou fibrinolisina, uma enzima plasmática ativa. Entre essas substâncias estão a trombina, o fator XII ativado e o ativador do plasminogênio tecidual (tPA), que é sintetizado nas células endoteliais da maioria dos tecidos e liberado no sangue. Uma vez formada, a plasmina consegue dissolver um coágulo por meio da digestão dos filamentos de fibrina e inativação de substâncias como fibrinogênio, protrombina e fatores V e XII.
*Não existe fator VI. A protrombinase (ativador da protrombina) é uma combinação dos fatores V e X ativados.
· Mesmo que a trombina exerça efeito de feedback positivo na coagulação do sangue, a formação do coágulo normalmente permanece restrita ao local do dano. Um coágulo não se estende além do local lesado na circulação geral, em parte porque a fibrina absorve trombina no coágulo. Outro motivo para a formação localizada de coágulo é a dispersão de parte dos fatores de coagulação pelo sangue, cujas concentrações não são altas o suficiente para promover a coagulação disseminada.
· Vários outros mecanismos também controlam a coagulação do sangue. Por exemplo, as células endoteliais e os leucócitos produzem uma prostaglandina chamada prostaciclina que se opõe às ações do tromboxano A2. A prostaciclina é um poderoso inibidor da adesão e da liberação plaquetárias.
· Além disso, o sangue apresenta substâncias que retardam, suprimem ou evitam a coagulação sanguínea, chamadas anticoagulantes. Entre essas substâncias, incluímos a antitrombina, que bloqueia a ação de vários fatores, inclusive XII, X e II (protrombina); a heparina, um anticoagulante produzido pelos mastócitos e basófilos, que se combina à antitrombina e aumenta sua efetividade no bloqueio da trombina; e a proteína C ativada (PCA), que inativa os dois principais fatores de coagulação não bloqueados pela antitrombina e intensifica a atividade dos ativadores de plasminogênio. 
Lactentes que não possuem a capacidade de produzir PCA devido a mutação genética em geral morrem por conta de coágulos sanguíneos durante o primeiro ano de vida.
Coagulação intravascular
· Apesar dos mecanismos fibrinolíticos e anticoagulantes, não raro, coágulos sanguíneos se formam dentro do sistema circulatório. Tais coágulos podem ser iniciados por superfícies endoteliais rugosas de um vaso sanguíneo resultantes de aterosclerose, traumatismo ou infecção. Essas condições induzem à adesão de plaquetas. Coágulos intravasculares também podem se formar quando o sangue flui muito lentamente (estase), possibilitando que fatores de coagulação se acumulem no local em concentrações altas o suficiente para iniciar a coagulação. A coagulação em um vaso sanguíneo não rompido (normalmente uma veia) é chamada de trombose. O coágulo, chamado trombo, pode se dissolver por si só, espontaneamente. Se permanecer intacto, no entanto, o trombo pode se deslocar e ser levado pelo sangue. Coágulos sanguíneos, bolhas de ar, gordura de ossos quebrados ou fragmentos transportados na corrente sanguínea são chamados de êmbolo. Um êmbolo que se desprende de uma parede arterial pode se alojar em uma artéria de diâmetro menor e bloquear o fluxo de sangue para um órgão vital. Quando o êmbolo se aloja nos pulmões, a condição é chamada de embolia pulmonar.
CORRELAÇÃO CLÍNICA | Ácido acetilsalicílico (AAS) e agentes trombolíticos
Nos pacientes com doenças cardíacas e/ou vasculares, os eventos da hemostasia podem ocorrer mesmo sem lesão externa do vaso sanguíneo. Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a vasoconstrição e a agregação de plaquetas, bloqueando a síntese de tromboxano A2, além de reduzir as chances de formação de trombo. Por conta desses efeitos, o AAS reduz o risco de ataques isquêmicos transitórios (AITs), AVE, infartos do miocárdio e bloqueio de artérias periféricas.
Agentes trombolíticos são substâncias químicas injetadas no corpo para dissolver coágulos sanguíneos que já se formaram com objetivo de restaurar a circulação. Esses agentes ativam direta ou indiretamente o plasminogênio. O primeiro agente trombolítico, foi a estreptoquinase, produzida por estreptococos. Uma versão da engenharia genética do ativador de plasminogênio tecidual humano (tPA) é usada hoje em dia para tratar vítimas de infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (AVC) ou encefálicos (AVE) causados por coágulos sanguíneos.
· O que é hemostasia?
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· Como ocorrem o espasmo vascular e a formação de tampão plaquetário?
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· O que é fibrinólise? Por que o sangue raramente permanece coagulado dentro dos vasos sanguíneos?
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· Como as vias extrínseca e intrínseca da coagulação sanguínea se diferem?
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· Defina cada um dos seguintes termos: anticoagulante, trombo, êmbolo e agente trombolítico.
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