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Nota de aula da disciplina Imunorradiobiologia Clínica -2020-1 HORMÔNIOS DA SUPRARRENAL Os hormônios produzidos pela hipófise (e pelo hipotálamo) não se segregam, todos eles, de uma forma contínua. A maioria é liberada em períodos de uma a três horas, alternando períodos de atividade e de inatividade. Alguns destes hormônios, como a adrenocorticotropina (que controla as glândulas suprarrenais), o hormônio do crescimento (que controla o crescimento) e a prolactina (que controla a produção de leite), seguem um ritmo circadiano. Quer dizer, as suas concentrações sobem e descem de maneira previsível durante o dia, atingindo o seu nível mais alto justamente antes do momento de despertar e chegando aos valores mais baixos antes do adormecer. As concentrações de outros hormônios variam segundo outros fatores. Por exemplo, nas mulheres, a quantidade de hormônio luteinizante e a de hormônio folículoestimulante, que controlam as funções reprodutoras, variam durante o ciclo menstrual. De qualquer modo, a secreção excessiva ou insuficiente de um ou mais hormônios hipofisários provoca uma ampla variedade de sintomas. Certos exames como cortisol, ACTH, prolactina e DHEA, têm horário correto de coleta e devem obedecer a ritmos fisiológicos em suas coletas. Um dos hormônios segregados pela hipófise anterior é a adrenocorticotrofina (hormônio adrenocorticotrófico ou ACTH), cuja função é estimular as glândulas suprarrenais a segregar cortisol, um hormônio fisiológico semelhante à cortisona, e vários esteróides androgênicos, semelhantes à testosterona. Sem a adrenocorticotrofina, as glândulas suprarrenais diminuem de tamanho (atrofiam-se) e deixam de segregar cortisol, causando uma insuficiência da função das glândulas suprarrenais. A GLÂNDULA SUPRARRENAL O corpo tem duas glândulas suprarrenais, na extremidade de cada rim. A parte interna (medula) das glândulas suprarrenais secreta hormônios como a adrenalina, que afeta a pressão arterial, a frequência cardíaca, a transpiração e outras atividades reguladas pelo sistema nervoso simpático. A parte externa (córtex) secreta muitos hormônios diferentes, incluindo os corticoesteróides, os androgênios (hormônios masculinos), progesterona, estrógenos e os mineralocorticosteróides, que controlam a pressão arterial e os valores de sal e potássio do organismo. As glândulas suprarrenais fazem parte de um sistema complexo que produz hormônios interativos. O hipotálamo segrega o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), que faz com que a hipófise segregue adrenocorticotrofina (ACTH), que é, por sua vez, encarregado de regular a produção de corticoesteróides. Estas glândulas podem deixar de funcionar quando a hipófise ou o hipotálamo não são capazes de produzir as quantidades requeridas dos hormônios. A produção deficiente ou excessiva de qualquer hormônio suprarrenal pode causar doenças graves. CORTISOL: A produção de cortisol se dá a partir de um estímulo estressante que transmite impulsos nervosos ao hipotálamo. Este, por sua vez, libera o Fator Liberador de Corticotrofina para a hipófise, cujas células secretam o hormônio adrenocorticotrófico que flui pelo sangue até o córtex suprarrenal onde o cortisol é produzido. Principal glicocorticóide endógeno. É essencial para a vida, contribuindo para manter o equilíbrio no organismo humano. Atua como um potente anti-inflamatório natural, além de influir em diversas funções do organismo como no metabolismo ósseo, de açúcares, sais minerais, gorduras, proteínas, exercendo também ação estimuladora no cérebro. São ações importantes para gerar energia necessária para manutenção das atividades diárias e em especial nas situações de estresse tanto físico como emocional. O cortisol circula na corrente sanguínea 70% ligado à globulina ligadora do cortisol (CBG ou transcortina – proteína sintetizada no fígado), 20% ligado à albumina e 10%, circula livre representando a forma biologicamente ativa do hormônio. A transcortina tem sua síntese diminuída em situações patológicas como cirrose hepática, nefrose e mieloma múltiplo; sua produção está aumentada na gravidez, durante o uso de estrogênios e de contraceptivos orais. Em todas estas situações haverá modificações na concentração plasmática total do cortisol, mas nenhuma alteração na fração livre. Além da gravidez, distúrbio como a obesidade e o alcoolismo pode haver alterações que simulam doença no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Drogas como estrógenos (anticoncepcionais) e fenitoína podem interferir com as provas funcionais do eixo hipotálamo- hipófise- adrenal. Possui um ritmo circadiano, com níveis elevados pela manhã, caindo ao final do dia (níveis máximos do hormônio por volta das 7 – 8 horas, e mínimos entre 0 – 4 horas) coincidindo com a sensação de cansaço e necessidade de repouso. Durante o sono, a glândula volta a produzir o hormônio a fim de que o organismo esteja apto para suas atividades diárias ao acordar, pela manhã. Variações desse ritmo nictemeral ocorrem como resposta fisiológica às várias formas de “stress” (infecções, cirurgias, dor, etc.). O momento de cada nível de cortisol em um ciclo de 24 horas pode ser diferente para pessoas que trabalham em turnos irregulares ou dormem em horários incomuns. O controle da produção de cortisol ocorre pelo mecanismo de feedback. Atua como feedback negativo no hipotálamo e na hipófise anterior, diminuindo (raramente elevando) a liberação de CRH e de ACTH. Esses hormônios estimulam a liberação de cortisol e o cortisol atua inibindo esses hormônios. O resultado é que, quando a concentração de cortisol atinge um determinado nível, a sua produção é controlada pela inibição dos hormônios que determinam a sua síntese, e essa inibição é realizada pelo próprio cortisol. A liberação de CRH tem um ritmo circadiano, sendo também estimulada nas situações de Stress. CRH ACTH CORTISOL + Os estados psicológicos exercem importante influência na síntese deste hormônio. Sabe-se que a alta concentração de cortisol na corrente sanguínea deve diminuir ao longo do tempo. No entanto, certos estados emocionais alteram essa variação provocando, portanto, taxas incorretas de cortisol. Um exemplo é o stress, que provoca a manutenção de altas taxas de cortisol. Perante uma situação de stress, aumenta a liberação de CRH, que vai aumentar a liberação de ACTH, que vai por sua vez conduzir à liberação de cortisol. O contrário também é verdadeiro, ou seja, assim como os estados psicológicos influenciam a produção de cortisol, a produção de cortisol influencia o estado emocional. É por isso que disfunções na produção de cortisol podem causar distúrbios como depressão e ansiedade. A síndrome de Cushing causa sintomas e complicações sérias como diabetes e hipertensão e pode ser causada por uso excessivo de corticóide, por via oral, injetável ou mesmo tópica, como nasal ou pela pele; mas pode ser também decorrência de produção excessiva de cortisol pelo próprio organismo, seja por tumor das suprarrenais ou por tumor produtor de ACTH, que é o hormônio hipofisário que estimula as adrenais. O tumor produtor de ACTH pode estar localizado na própria hipófise e, nestes casos, costuma ser benigno, muito pequeno e recebe o nome de Doença de Cushing, pode levar a virilização feminina e atraso de crescimento nas crianças. Ou surgir em outros locais como, por exemplo, no pulmão. Paciente com suspeita de Síndrome de Cushing precisa de vários exames para ter o correto diagnóstico, que orientará o tratamento. As mulheres com a síndrome de Cushing têm em geral ciclos menstruais irregulares. As crianças que sofrem desta doença crescem com lentidão e atingem uma baixa estatura. As pessoas com síndrome de Cushing têmconcentrações de cortisol muito altas de manhã, que diminuem durante o dia, como seria de esperar. O indivíduo com síndrome de Cushing tem a face grande e redonda (cara de lua cheia) e excessiva gordura no tronco e especialmente nas costas; os dedos, as mãos e os pés são delgados em proporção ao tronco engrossado. Os músculos perdem o seu volume e verifica-se uma astenia notória; a pele é fina e demora a sarar depois de uma ferida ou de uma contusão. Por fim, observam-se sobre o abdômen estrias de cor púrpura que parecem marcas de elásticos. Os valores altos de corticosteróides elevam a pressão arterial, enfraquecem os ossos (osteoporose) e diminuem a resistência às infecções. Também aumentam o risco de desenvolvimento de cálculos renais e diabetes; além disso, manifestam-se perturbações mentais como depressão e alucinações. Na insuficiência adrenal (primária ou secundária) o valor do cortisol está diminuído, assim como nos defeitos de síntese adrenal, responsável pela hiperplasia adrenal congênita - defeitos dos sistemas enzimáticos que envolvem a síntese do cortisol, cuja deficiência leva ao aumento do ACTH - (pseudohermafroditismo feminino, puberdade precoce e genitália ambígua). Como consequência da deficiência de cortisol, há aumento na secreção de ACTH que causa hiperpigmentação cutânea e estímulo adrenal com produção excessiva de precursores do cortisol, incluindo andrógenos (17-hidroxiprogesterona, androstenediona, testosterona). Quando as glândulas suprarrenais segregam quantidades insuficientes de corticosteróides originam a Doença de Addison. Na doença de Addison o indivíduo afetado sente-se fraco, a pele escurece tanto nas zonas expostas ao sol como nas não expostas. Observa-se manchas negras na testa, no rosto e nos ombros e uma coloração azul-escura em volta dos mamilos, lábios, boca, reto, escroto ou vagina. Na maior parte dos casos também há perda de peso, desidratação, perda do apetite, dores musculares, náuseas, vômitos, diarreia e intolerância ao frio. As análises de sangue podem mostrar uma carência de cortisol, assim como um valor baixo de sódio e um alto de potássio. As medições da função renal, como a determinação da uréia e da creatinina no sangue, geralmente indicam que os rins não estão trabalhando corretamente. A hipofunção das glândulas suprarrenais também se verifica nas pessoas que tomam corticosteróides, como a prednisona. Outros medicamentos, como o cetoconazol, administrado para tratar as infecções produzidas por fungos, também podem obstruir a produção natural de corticosteróides e provocar uma insuficiência córtico-suprarrenal. A coleta para dosagem de cortisol deve ser feita em horário adequado (8,16 e 24 horas). Recomenda-se 30 minutos de repouso antes da coleta e jejum de pelo menos 6 horas. A informação do horário da coleta deve ser parte integrante do resultado das dosagens de cortisol. Valores elevados: stress (incluindo hospitalização e cirurgia), gravidez, exercício físico, obesidade, tabagismo, má nutrição, alcoolismo, depressão, anfetaminas, carbamazepinas, contraceptivos orais, estrógenos, vasopressina, antidepressivos tricíclicos. Valores diminuídos: glicocorticóides, lítio, L dopa, acetato de megestrol, oxazepam, cetoconazol, danazol, efedrina, diuréticos e cetoconazol. Para investigação de síndrome de Cushing e se os valores de cortisol forem altos, é recomendável fazer uma prova de supressão com dexametasona, que se baseia na sua capacidade de inibir a secreção da hipófise e, portanto, de reduzir a estimulação da glândula suprarrenal. O paciente ingere um comprimido (concentração da dose prescrita pelo médico) às 23 horas, e coleta amostra de sangue às 8 horas da manhã seguinte para medir a concentração de cortisol. Indivíduos normais apresentam cortisol abaixo de 5 µg/dL. Outros testes podem ser utilizados na avaliação da síndrome de Cushing: -Teste de estímulo com CRH; -Teste de estímulo com CRH após Dexametasona. Teste funcional para diagnóstico de insuficiência suprarrenal: -Teste de estímulo rápido com ACTH; - Teste de estímulo para cortisol após insulina. Ritmo de cortisol: Coletar amostra de sangue às 8 horas, 16 horas e 23 horas. Cortisol Livre Urinário: Reflete a porção do cortisol livre plasmático filtrado pelo rim. Um exame de cortisol urinário de 24 horas mede a soma total do cortisol livre excretado na urina em um período de 24 horas. Útil no diagnóstico de síndrome de Cushing. O procedimento de coleta é realizado como se segue: No dia 1, descarte a primeira amostra. No resto do dia, colete toda a urina em um recipiente especial e armazene-o em local fresco. No dia 2, urine no recipiente especial depois de acordar. Levar o recipiente ao laboratório. Alguns medicamentos podem interferir na exatidão do exame de cortisol urinário: diuréticos, Estrogênio, glicocorticoides, cetoconazol, lítio, antidepressivos tricíclicos. Cortisol salivar: Representa a fração livre do Cortisol. Mostra boa correlação com o Cortisol sérico total e Cortisol sérico livre. Avalia a acurácia diagnóstica do teste de supressão com dexametasona (DEX, 8mg e 24mg) no diagnóstico diferencial da SC. A concentração de cortisol salivar mostra o mesmo ritmo circadiano que o cortisol sérico, com concentrações mais altas pela manhã e mais baixas a noite. Uma das mais acessíveis é a utilização de tubos plásticos com algodão específicos para a coleta de saliva. As amostras são obtidas com técnicas não invasivas e não estressantes. Essas amostras podem ser coletadas várias vezes ao dia, permitindo a avaliação dinâmica da secreção do cortisol livre, inclusive em crianças, para o diagnóstico da síndrome de Cushing. Há estudos mostrando que em pacientes com síndrome de Cushing leve a medição do cortisol salivar noturno apresenta uma sensibilidade superior ao cortisol plasmático e ao cortisol livre urinário. Aumentos sutis no cortisol salivar noturno parecem ser uma das primeiras anormalidades na síndrome de Cushing. Também pode ser importante na distinção entre a síndrome de Cushing e estados de pseudoCushing. O cortisol salivar é cerca de um terço mais baixo do que o cortisol sérico livre. Essa diferença se dá, provavelmente, devido à conversão parcial do Cortisol em Cortisona durante a passagem pelas glândulas salivares. Concentrações muito altas de cortisol sérico levam a níveis desproporcionais no cortisol salivar. Os idosos apresentam, em média, concentrações mais altas de cortisol salivar. Pacientes sob terapia de reposição de estrógenos podem apresentar níveis também elevados de cortisol salivar. As concentrações de cortisol na saliva são independentes do fluxo salivar e das flutuações de transcortina. Os níveis de Cortisol salivar são influenciados por drogas como prednisona, dexametasona e outros esteróides administrados oralmente ou por via intravenosa. Enquanto a prednisona, geralmente, possui interação com o antissoro usado no ensaio de cortisol (produzindo valores falsamente altos), a dexametasona inibe significativamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (resultando em níveis baixos de cortisol). Em adição, se o indivíduo possui amostra de saliva com pH baixo (ex. cristais de vitamina C, consumo de suco de frutas imediatamente antes da coleta de amostra, etc.) a maioria dos imunoensaios fornecerá resultados de cortisol falsamente elevados. O cortisol salivar é estável a temperatura ambiente por um período de 2-4 semanas. Entretanto algumas vezes dispositivo de coleta poderá degradar (mofar, embolorar) dentro de 4 a 7 dias a temperatura ambiente. Este processo produzirá um odor horrível nas amostras, embora não parece afetar os níveis de cortisol. Se for armazenar, as amostras de saliva devem ser armazenadas a -20ºC ou temperatura inferior. Degelo parece não afetar a amostra. ACTH - corticotrofina ou hormônio adrenocorticotrófico Tem a função de estimular a secreção de hormônios do córtex suprarrenal. Essencial para o crescimentoe desenvolvimento. A secreção hipofisária do ACTH se dá em pulsos que ocorrem a cada 10-20 minutos, com duração de 05-10 minutos e cuja magnitude descreve um padrão circadiano bem definido. Os níveis de ACTH são máximos por volta de 6:00-8:00 horas e mínimos no intervalo das 22:00-02:00 horas. Pode haver picos de secreção episódica, após estresse ou após alimentação. A secreção de ACTH é influenciada pelos níveis circulantes de cortisol livre, através de um mecanismo de “feedback” negativo do glicocorticóide diretamente sobre a hipófise. A dosagem desse hormônio é útil no diagnóstico da insuficiência suprarrenal primária, diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing, avaliação da reserva hipofisária, e avaliação da hiperplasia congênita de suprarrenal. O ACTH é sensível ao calor e instável no plasma, levando a dificuldades técnicas para sua detecção. Estas dificuldades seriam, em parte, secundárias à adsorção do ACTH ao vidro e à suscetibilidade à inativação por enzimas proteolíticas, à temperatura ambiente. Estes inconvenientes podem ser contornados utilizando-se seringas e tubos plásticos (ou vidro siliconado) contendo EDTA, manutenção dos tubos em gelo, com imediata centrifugação em centrífugas refrigeradas. Separar o plasma em 2 ou 3 alíquotas (tubos de plástico) e congelar. Alguns anticoagulantes são incompatíveis com algumas metodologias, por exemplo, o EDTA e ensaios imunofluorométricos, isto porque o traçador desses ensaios, o európio, é quelado pelo EDTA presente na amostra, invalidando o método. A informação do horário da coleta deve ser parte integrante do resultado das dosagens de ACTH. Coletar entre 7:00 e 9:00 horas e/ou 15:00 e 17:00 horas ou de acordo com o pedido médico. Quando especificado no pedido do médico o repouso, a coleta devem ser realizados com repouso prévio de 30 minutos com a veia puncionada. Orientação ao paciente: Desjejum pobre em gorduras. Evitar condições de estresse, trauma, febre, hipoglicemia, insônia, fumo, etc. Diversas substâncias são capazes de estimular o ACTH, tais como glucagon, L-Dopa, vasopressina, acetilcolina, TRH, GnRH. 17-ALFA-HIDROXIPROGESTERONA (17-OHP): É um esteróide intermediário na biossíntese do cortisol. É o principal marcador da deficiência da 21-hidroxilase (causadora da forma mais comum da Hiperplasia Adrenal Congênita - HAC), diagnóstico de hirsutismo, infertilidade feminina e monitoramento terapêutico. Apresenta variação circadiana com picos no período da manhã, baixo à tarde e ao anoitecer. A deficiência da 21-hidroxilase bloqueia completa ou parcialmente a conversão da 17- hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol, um precursor de cortisol, e a conversão da progesterona em desoxicorticosterona, um precursor da aldosterona. A produção deste hormônio em grandes quantidades pela hipófise resulta na estimulação demasiada da glândula adrenal. Os androgênios secretados durante o desenvolvimento do feto feminino podem causar a masculinização da genitália externa (genitália ambígua); no feto masculino os órgãos sexuais apresentam-se normais, mas a precocidade sexual torna-se aparente alguns meses depois (macrogenitossomia). Valores aumentados: hiperplasia adrenal congênita (nas meninas, nos meninos), em alguns casos de neoplasias adrenais ou ovarianas. Valores diminuídos: pseudohermafroditismo masculino, doença de Addison, tratamento com esteróides (cortisona, hidrocortisona). Aumenta na gravidez; nas moléstias graves e nos neonatos. Diminui após a menopausa. Por ocasião do nascimento, os valores de 17-OHP estão bastante elevados, normalizando-se rapidamente na primeira semana de vida. Na HAC, estes níveis não se normalizam com o passar do tempo. Devido à grande flutuação da 17-OHP, sua dosagem é menos útil no acompanhamento terapêutico e deve por isso ser sempre avaliada em conjunto com outros esteróides (androstenediona, testosterona). Teste de Estímulo de 17-alfa-hidroxiprogesterona após ACTH (diagnóstico de formas tardias ou defeitos parciais da 21-hidroxilase): Após jejum de 6 horas, repouso de 20 minutos, coletar amostra basal. Administrar via endovenosa ACTH (250 μg). Coletar amostras de sangue (tubo sem anticoagulante) nos tempos 30 e 60 minutos. Além da investigação de HAC, também útil no diagnóstico diferencial de hirsutismo ou ovário policístico (exclusão de HAC como causa). Neste último caso realizar a coleta na fase folicular. Alguns pacientes podem sentir fraqueza, tonturas ou ansiedade. DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) e DHEA-Sulfato: Têm grande importância no início do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, algum tempo antes do início da função gonadal, quando ocorre um incremento da função secretora da camada reticular, processo denominado de adrenarca. Sofrem ação direta do eixo hipotálamo-hipofisário, descrevendo um ritmo circadiano; alto pela manhã e baixo à tarde. DHEA, precursor da síntese de testosterona, é sintetizado em grande parte pelo córtex da suprarrenal sendo seu principal andrógeno. Também é produzido pelas gônadas. É usualmente convertido em DHEA-sulfato. Seus valores aumentam na puberdade, caindo progressivamente após os 30 anos. DHEA é elevado na mulher que nunca engravidou. S-DHEA apresenta níveis elevados ao nascimento e regridem aos valores mínimos que caracterizam a infância, até pouco antes do início da função gonadal, quando se elevam progressivamente atingindo valores adultos no final da puberdade. Na menopausa, há uma rápida queda de seus níveis. Sintetizado quase que exclusivamente pelas adrenais, é considerado um androgênio fraco. Suas medidas são importantes na avaliação do hirsutismo e síndromes virilizantes a nas suspeitas de adrenarca precoce. Sua produção excessiva pode estar associada a quadros de hirsutismo, virilização com acne, presença de tumores adrenais, síndrome de Cushing, HAC e adrenaca precoce. Valores diminuídos na doença de Addison e anorexia nervosa. Recomenda-se a realização de provas de supressão de S-DHEA com dexametasona quando se suspeita de etiologia neoplásica. ANDROSTENEDIONA: É o principal precursor na biossíntese de andrógenos e estrógenos (produzido nos ovários das mulheres, e em menor grau, nas glândulas SR de ambos os sexos.), servindo como pró- hormônio para testosterona e estrona (principalmente em mulheres na menopausa), onde circula ligada a albumina. Existe uma variação cíclica deste hormônio em mulheres normais que acompanha a variação do cortisol plasmático, podendo chegar a 50% no período de 24 horas. Daí a importância da dosagem do hormônio pela manhã, à tarde e/ou à noite, em pacientes com suspeita de hiperandrogenismo. A medida de androstenediona, associada à de testosterona, é útil na avaliação do hirsutismo e síndrome dos ovários policísticos em que os valores variam até níveis elevados; na precocidade sexual masculina e na hiperplasia congênita virilizante das adrenais ou tumores adrenais virilizantes, em que ocorre discreta elevação da testosterona e grande elevação de androstenediona. Corantes radioativos recebidos dentro de uma semana do teste alteram os resultados dos testes. Os resultados elevados podem ser reduzidos a níveis normais por meio do uso de glicocorticóides. Não é necessário jejum. A amostra de sangue deve ser colhida uma semana antes ou depois do período menstrual. A amostra deve ser colhida quando a androstenediona está em seu pico, que é aproximadamente às 7 horas da manhã. TESTOSTERONA: É um hormônio esteróide, com ação androgênica, responsável pela regulação da secreção de gonadotrofinas pelo eixo hipotálamo-hipófise; início e manutenção da espermatogênese; a formação de fenótipo masculino (durante a diferenciação sexual) e a instalação da puberdade. No homem é sintetizada pelos testículos e, na mulher, em menor escala, pelos ovários. Em ambos os sexos a adrenal participa da produção de testosterona através da síntese de precursores que são convertidos em testosterona.A quantidade de produção de testosterona varia ao longo do dia, normalmente os níveis séricos são mais elevados no período da manhã em relação ao noturno. No homem, a produção e a secreção de testosterona pelas células intersticiais nos testículos são reguladas pelos hormônios GnRH, LH e FSH. Contudo, a liberação destes hormônios sofre uma inibição quando os níveis dos hormônios androgênios estão elevados. A esta regulação chama-se feedback negativo, ou retroalimentação negativa. Portanto, controle da produção de testosterona é regulada através de um feedback hipofisário-gonadal envolvendo principalmente o hormônio luteinizante (LH). A testosterona secretada em resposta ao LH exerce efeito recíproco de inibir a secreção de LH pela hipófise anterior. A testosterona tanto pode inibir diretamente a secreção de LH pela hipófise, quanto inibir a secreção de GnRH pelo hipotálamo, e consequentemente, diminuir a secreção de LH e FSH hipofisários. A diminuição da secreção destes hormônios resultará na diminuição da secreção de testosterona pelos testículos. Então, quando houver um aumento muito grande da secreção de testosterona, o mecanismo de feedback negativo agirá através do hipotálamo e da hipófise, fazendo com que a secreção de testosterona seja reduzida, para que os níveis sanguíneos sejam equilibrados para valores apropriados de atuação do hormônio. Por outro lado, quando há diminuição da secreção de testosterona abaixo dos níveis apropriados, o hipotálamo secretará quantidades elevadas de GnRH, aumentando consequentemente a secreção de LH e FSH pela hipófise, que resultará no aumento da secreção do hormônio androgênio pelos testículos. Este mecanismo de regulação é altamente sensível aos níveis circulantes do hormônio testosterona, e ele varia de acordo com a fase do desenvolvimento do homem. Na mulher, os níveis variam nas diferentes fases do ciclo, indicando uma participação do folículo em desenvolvimento no processo de síntese. Apresenta picos do hormônio na ovulação. Em patologias relacionadas à perturbação do ciclo ovariano são encontrados níveis de testosterona acima do normal (Síndrome dos Ovários Policísticos). A dosagem de testosterona está relaciona à avaliação do hipogonadismo primário (testicular) ou secundário (hipotálamo-hipofisário) nos homens, com queixas relativas à função androgênica. Também perda de libido, disfunção erétil, ginecomastia, osteoporose ou infertilidade. Nas mulheres adultas sua dosagem está relacionada ao excesso androgênico (hirsutismo, ovários policísticos, acne, infertilidade, tumores virilizantes adrenais ou ovarianos). Durante a infância, a produção excessiva de testosterona induz a puberdade precoce em meninos e masculinização em meninas. Na mulher após a menopausa a produção total de testosterona cai drasticamente, mas continua sendo produzida em menor quantidade pelas adrenais. As jovens obesas têm níveis muito mais altos de testosterona que as de peso regular. Nos homens, ocorre o inverso; homens obesos têm menos testosterona que os demais. Pode estar elevada em condições genéticas (hiperplasia adrenal congênita), tumores ovariano, testicular e adrenal, na gravidez, após exercício, após uso de barbitúricos, estrógenos, contraceptivos orais, rifampicina, norplant (implante hormonal utilizado para controle de natalidade) e fenitoína. Pode apresentar valores diminuídos no stress, nas moléstias agudas, na imobilização, no exercício pesado, no alcoolismo e nos indivíduos cegos. A maior parte da testosterona circulante está ligada a globulina transportadora do hormônio sexual (SHBG), que nos homens é também chamada globulina de ligação da testosterona. Uma fração menor está ligada a albumina e uma pequena proporção existe na forma de hormônio livre. Historicamente, somente a testosterona livre atua como o componente biologicamente ativo. O conjunto da porção não ligada à globulina transportadora de testosterona e porção fracamente ligada a albumina é considerada como “testosterona biodisponível”. Os testículos são a fonte de mais de 95% da testosterona circulante nos homens, apesar do córtex adrenal produzir grandes quantidades de esteróides precursores da testosterona, DHEA (dehidroepiandrosterona) e androstenediona. A testosterona circula no sangue, em quase sua totalidade, ligada a proteínas séricas, principalmente a globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. Somente 1 a 2% da testosterona sérica é livre de ligação proteica, constituindo a forma não ligada ou “livre”. A ligação à SHBG é de alta afinidade, não tornando a testosterona disponível para dissociação em tecidos-alvo, via receptor de andrógeno. Ao contrário, a ligação da albumina com a testosterona é de baixa afinidade, e a dissociação tecidual é rápida. Portanto, considera-se que tanto a testosterona livre como a ligada à albumina sejam disponíveis aos tecidos que são alvo da ação androgênica. Essas duas formas são referidas como testosterona biodisponível. Medição de testosterona total é muitas vezes combinada com medidas de LH (Hormônio Luteinizante) e hormônio folículo estimulante (FSH). No entanto, estes testes podem ser insuficientes para o diagnóstico de anormalidades leves de testosterona homeostase, principalmente se anormalidades na função da globulina transportadora do hormônio sexual. Medições adicionais de testosterona livre e da biodisponível são recomendadas nessa situação. O nível de testosterona total é algumas vezes inadequado para determinar se a deficiência de testosterona está presente. Isso ocorre em casos de valores limítrofes ou quando os achados clínicos estão em desacordo com as concentrações de testosterona total. Essas situações ocorrem mais frequentemente em obesos, diabéticos tipo 2, hiperinsulinêmicos e idosos. Nestas circunstâncias, ensaios para testosterona livre ou biodisponível são mais acurados. Testosterona Livre – Avaliação da fração ativa da testosterona; avaliação do hirsutismo em mulheres (quando os níveis de testosterona total estão normais). A Sociedade Americana de Química Clínica (AACC) aponta como principais fatores interferentes na interpretação dos resultados de Testosterona Total, Livre e Biodisponível: ▪ Condições fisiológicas, como estados agudos como trauma e Infarto agudo do miocárdio, assim como estados crônicos, como diabetes do tipo 2, doença cardiovascular, obesidade. ▪ Outros fatores ligados aos hábitos e estilos de vida, como o sedentarismo, fumo, ingestão de álcool e estresse. ▪ A secreção de testosterona obedece a um ciclo circadiano. ▪ A utilização de medicamentos, como glicocorticóides, espironolactonas, cimetidina, digoxina, pravastatina, drogas neurolépticas que levam à prolactinemia, opiáceos e canabinoides, podem causar diminuições nos níveis de testosterona. Clomifeno e finasterida causam elevação nos níveis de testosterona. ▪ Componentes pré-analíticos, como o ciclo circadiano, postura, ingestão de alimentos e atividade física podem interferir na dosagem de testosterona. Tem sido recomendado que as amostras sejam colhidas em jejum, preferentemente antes das 10 horas, quando os níveis se encontram mais elevados. OUTRAS CONSIDERAÇÕES: Esteróides de produção ovariana parcial, como a testosterona, a androstenediona (aumentam na fase lútea e, principalmente, com o pico ovulatório) e a 17 alfa-hidroxiprogesterona (aumenta na fase lútea), também apresentam flutuações significativas e devem ser interpretados levando-se em conta a época do ciclo em que foram colhidas as amostras. REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO: Procedimentos hormonais CRIEP Livros sobre Endocrinologia Procedimentos RHESUS Manual de exames Laboratório Álvaro S/A http://corticoides.wordpress.com Cortisol: ação imunossupressora O Laboratório no Diagnóstico e Seguimento da Acromegalia- Arq Bras Endocrinol Metab vol46-César Luiz Boguszewski-2002. Avaliação dos potenciais problemas pré-analíticos e metodológicos em dosagens hormonais- JGH Vieira-2002 Oscilações do cortisol na depressão e sono/vigília, EM Saraiva, JMS Fortunato, C Gavina, Revista Portuguesa de Psicossomática, Vol 7, Nos1/2, 2005. Raymond Lepage, Christine Collier, Denis C. Lehotay, Total, Free and Bioavailable Testosterone: Concepts and Approaches to Measurement, Workshop, AACC Congress Washington, July 2008. Associação entre estresse, cortisol e HIV/AIDS, C. A Venker; C.P.Klein; G. P. Meyer; G.M.Lara, NewsLab, 2010.
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