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Eixo	Microbiota-Intestino-Cérebro	(Parte	III)	
Profª	Dra.	Renata	Juliana	da	Silva	
Apresentar as abordagens experimentais utilizadas em 
estudos do eixo microbiota-intestino-cérebro; 
Identificar a influência e relação da microbiota intestinal 
com o desenvolvimento de transtornos e doenças 
neuropsiquiátricas/comportamentais. 
OBJETIVOS: 
Art	Credit:	www.shutterstock.com	
Adaptado de: NAT REV NEUROSCI. 2012 Oct;13(10):701-12; 
PHYSIOL REV. 2019 Oct 1;99(4):1877-2013 
Estudos com prebióticos e 
alimentos fermentáveis 
Estudos com imagem cerebral 
EIXO MICROBIOTA-INTESTINO-CÉREBRO 
Estudos com probióticos/
psicobóticos 
Estudos com antibióticos 
Estudos com transplante fecal 
Estudos com animais germ-free 
Estudos de infecções 
RESULTADO 
FINAL 
INÍCIO 
Coleta de amostras 
fecais 
Extração do genoma 
de bactérias fecais 
Dados do genoma 
de bactérias 
digitalizados 
Espécies 
identificadas 
PHYSIOL REV. 2019 Oct 1;99(4):1877-2013 
Análises de abundância Análises funcionais 
Diversidade 
Análise de coordenadas 
principais 
BIOINFORMÁTICA 
SEQUENCIAMENTO DE 
MICROBIOMAS 
MÉTRICAS PARA DESCREVER 
O MICROBIOMA 
Adaptado de: NEUROSCI BIOBEHAV REV. 2018 Dec;95:191-201 
Eixo HPA 
NORMAL GERM-FREE 
Estresse 
Sist. Imune 
Intestino 
Eixo HPA 
Eixo HPA 
Intestino 
Intestino 
Sist. Imune 
Sist. Imune 
Eixo HPA 
Intestino 
Sist. Imune 
Estresse 
Estresse 
Estresse 
Coloniz
ado co
m 
bactéria
s benéf
icas 
Leaky 
(Equilibrado) 
(normal) 
(Citocinas pró-inflamatórias) 
Leaky 
(Corticosterona) 
(Corticosterona) 
(Citocinas pró-inflamatórias) 
Condições 
de estresse 
FRONT. AGING NEUROSCI. 11:284. 2019 
A figura ilustra os fenótipos típicos de camundongos resultantes de 
várias manipulações da microbiota intestinal. 
Camundongos germ-free Camundongo germ-free 
Microbiota intestinal 
derivada 
de camundongos mutados 
com DA 
Camundongos mutados 
com doença de Alzheimer 
Camundongos mutados 
com DA germ-free 
Alterações na composição 
da microbiota intestinal 
+ 
Antibióticos de amplo 
espectro 
- Expressão reduzida de BDNF; 
- Maior resposta ao estresse; 
- Atividade motora aumentada; 
- Ansiedade reduzida; 
- Alterações nos genes responsáveis 
pela plasticidade sináptica e via de 
sinalização; 
- Perfil imaturo e resposta imune 
comprometida da micróglia; 
- Aumento da permeabilidade da BHE; 
- Neurogênese hipocampal adulta 
aumentada. 
- Amiloidose reduzida; 
- Reatividade glial reduzida. 
- Amiloidose reduzida; 
- Reatividade glial reduzida. 
- Comprometimento da memória; 
- Amiloidose; 
- Ativação glial. 
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CÉREBRO 
INTESTINO 
MICROBIOTA 
Comportamento sexual 
Vício 
Comportamento alimentar 
Estresse 
Aprendizagem e Memória 
Interação social 
FENÓTIPOS DE 
CAMUNDONGOS 
 GERM -FREE 
Adaptado de: JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH 63 (2015) 
NEUROBIOQUÍMICA COMPORTAMENTO 
E COGNIÇÃO 
BDNF 
5-HT 
ACTH 
Corticosterona 
Transcrição neuronal 
Neurotransmissão 
Locomoção 
Auto-limpeza 
Ansiedade 
Sociabilidade 
Reconhecimento 
Memória 
(hipocampo e córtex) 
Cérebro humano 
Cérebro de rato 
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EIXO 
MICROBIOTA 
INTESTINO 
CÉREBRO 
ANIMAIS GERM-FREE MIELINIZAÇÃO 
Genes relacionados à 
mielinização e 
plasticidade da mielina 
 (córtex pré-frontal). 
/ 
/ 
NEUROTRANSMISSORES E 
PLASTICIDADE SINÁPTICA 
Genes relacionados à plasticidade 
sináptica e neuronal (amígdala). 
 
Genes relacionados à atividade 
neuronal (amígdala). 
 
BDNF (córtex, hipocampo, amígdala). 
 
Serotonina (hipocampo). 
/ 
/ MICRÓGLIA 
Micróglia imatura 
 
Genes relacionados ao sistema 
imunológico (amígdala). 
/ 
/ 
/ 
/ 
NEUROGÊNESE 
CRESCIMENTO DENDRÍTICO 
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA 
Neurogênese (hipocampo) 
 
Volume (hipocampo, amígdala). 
Comprimento dendrítico e densidade da coluna 
(amígdala basolateral). 
 
Conexões sinápticas 
(hipocampo ventral). 
Permeabilidade 
 
Expressão de proteínas Tight junction 
Adaptado de: PHYSIOL REV. 2019 Oct 1;99(4):1877-2013 
ESPÉCIES INFLUENCIA NO CÉREBRO E COMPORTAMENTO INTERVENÇÃO VANTAGENS DESVANTAGENS 
Humanos 
(Homo sapiens) Modulação da secreção de cortisol, 
percepção ao estresse, comportamento 
relacionado ao autismo e cognição. 
Implicado na doença de Alzheimer, 
doença de Parkinson e AVE 
Probiótico 
Capacidade de relatar efeitos 
comportamentais definitivos 
da modulação da microbiota 
Alto grau de variabilidade 
genética, covariáveis 
confusas (ambiente, dieta, 
estilo de vida), 
recrutamento e tamanho da 
amostra) 
Rato 
(Rattus norvegicus) Semelhante ao camundongo, modelo 
animal único de estresse no início da 
vida: separação materna. Cérebro e 
comportamento. 
Prebióticos, 
probióticos, 
antibióticos, dieta, 
transplante fecal 
Controle de idade, sexo, 
dieta, adesão ao tratamento. 
Comportamento mais 
complexo que o 
camundongo. Vagotomia, 
DREADDs, optogenética. 
Menor translatabilidade 
para humanos. As leituras 
de comportamento são 
diferentes daquelas vistas 
em humanos. 
Camundongo 
(Mus musculus) 
 Neurofisiologia e o comportamento: cognição, sociabilidade, ansiedade, 
depressão, dependência e recompensa, 
e alimentação. 
Prebióticos, 
probióticos, 
antibióticos, dieta, 
transplante fecal, 
germ-free 
Controle de idade, sexo, 
dieta, adesão ao tratamento. 
Vagotomia. DREADDs, 
optogenética. 
Manipulação de genes 
específicos/modelos de ratos 
genéticos específicos. 
Menor translatabilidade 
para humanos. 
As leituras de 
comportamento são 
diferentes das observadas 
nos seres humanos. 
J PHYSIOL 558.1 (2004) PP 263–275 
ü  Machos; 
ü  9 semanas de idade; 
ü  Germ-free; 
ü  Controles: 
(animais sanitariamente definidos - SPF); 
1h de estresse agudo de restrição 
Art	Credit:	www.kickstarter.com	
ANNALS OF GENERAL PSYCHIATRY. 16 (2017) 1–10; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2017; NEUROBIOL DIS. 2020 Feb;135:104578 
Ø Termo genérico utilizado para descrever um leque de distúrbios depressivos: transtorno depressivo 
maior, distimia, doença bipolar, transtorno afetivo sazonal e depressão pós-parto; 
Ø Estima-se que 264 milhões de pessoas sofram de depressão, o que equivale a aproximadamente 3,4% 
da população mundial (dados de 2017); 
Ø Uma das maiores causas de incapacidade, morbilidade e mortalidade a nível mundial; 
Ø Etiologia multifatorial, tendo origem em fatores biológicos, psicológicos e sociais; 
Ø Hereditariedade pode ter uma influência de 37 a 48%; 
Ø Maior prevalência em faixas etárias mais velhas e afeta maioritariamente o sexo feminino; 
Probabilidade de 85% dos portadores sofrer uma recaída a partir do primeiro episódio e cerca de 15 a 
20% dos que têm pensamentos suicidas cometerem suicídio. 
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA) DSM-5: Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais. Artmed Editora, 2014. 
Ø O transtorno depressivo maior ou depressão maior é a forma mais grave da doença, 
podendo durar de meses a anos; 
Ø Sintomas se manifestam durante um período de pelo menos duas semanas; 
Sintomas da depressão (paciente deve apresentar 5, por pelo menos 2 semanas): sentir-se 
deprimido a maior parte do tempo e quase todos os dias; prazer diminuído em atividades 
que antes eram interessantes para o paciente; perda ou ganho de peso não intencional; 
falta de sono ou excesso de sonolência; problemas psicomotores, sendo agitação ou 
lentidão nos movimentos; fadiga anormal e frequente; falta de concentração; sentimento de 
culpa e inutilidade frequente; pensamentos de suicídio ou morte. 
Ø Dois sintomas obrigatoriamente devem estar presentes para que se enquadre como um transtorno 
depressivo maior: humor deprimido e perda de interesse ou prazer. 
Adaptado de: TRENDS IMMUNOL. 2006 January ; 27(1): 24–31. 
DEPRESSÃO 
MAIOR 
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F 
L 
A 
M 
A 
Ç 
à 
O 
Infecção 
Doenças autoimunesCâncer 
Trauma tecidual 
Quimioterapia 
Cirurgia 
E 
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S 
E 
Genética 
Divórcio 
Desastres naturais 
Desemprego 
Perda/Luto 
Conflito interpessoal 
Pobreza 
Experiências pregressas 
Adaptado de: NAT MED. 2016 March ; 22(3): 238–249. 
Sistema Cardiovascular 
TGI e TAB 
(grelina, leptina, 
adipocinas, microbioma) 
Genes polimórficos, 
Aumento da vulnerabilidade 
SNC 
Eixo HPA 
Sistema Imunológico Inato 
Citocinas inflamatórias 
Ciclo ovariano 
Hormônios sexuais 
TRANSTORNOS SNC: 
Depressão/Ansiedade 
 
COMORBIDADES: 
Obesidade, DM II, DCV 
ESTRESSE 
•  Homens e mulheres (39 a 42 anos); 
•  Análise da microbiota: sequenciamento do gene 16S rRNA. 
43 pacientes 
(Depressão - DSM-IV) 
57 controles 
saudáveis Bifidobacterium Lactobacillus 
(tendência) 
Associado à síndrome 
do intestino irritável! 
CAUTELA: efeitos de gênero e dieta não foram 
totalmente considerados na análise!! 
- Homens e mulheres (18 a 40 anos); 
- Critérios de exclusão: sem diagnósticos de DCNT, sem abuso 
de drogas ou álcool (último ano); uso de antibióticos, 
probióticos, prebióticos ou simbióticos no mês anterior à 
coleta da amostra fecal; e infecções bacterianas, fúngicas ou 
virais ativas conhecidas; 
- Análise da microbiota: sequenciamento do gene 16S rRNA. 
46 pacientes 
(Depressão - DSM-IV) 
- Depressivos ativos (n= 29) 
- Depressivos responsivos (n=17) 
30 controles 
saudáveis 
Diversidade bacteriana 
fecal aumentada 
(depressivos ativos) 
FILOS: 
Bacteroidetes, Fusobacteria e 
Proteobacteriabacteria 
 
Firmicutes e Actinobacteria 
GÊNEROS: 
Enterobacteriaceae e Alistipes 
 
Faecalibacterium 
(correlação negativa com a gravidade 
dos sintomas depressivos) 
VS. 
↑ Faecalibacterium e Dialister 
↑ Enterobacteria e Alistipes 
REV. NEUROSCI. 2018; 29(6): 629–643 
População do gênero é aumentada em 
resposta ao estresse 
População do gênero é reduzida em 
resposta ao estresse 
Evidência conflitante para mudança de 
população em resposta ao estresse 
Adaptado de: NEUROBIOL DIS. 2020 Feb;135:104578 
DEPRESSÃO MICROBIOMA INTESTINAL 
Sistema Imunológico 
Sistema Endócrino 
Sistema Nervoso Central 
Comunicação 
Bidirecional 
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ESTRESSE 
Psicobióticos 
Patógenos intestinais Córtex adrenal 
Sistema Imunológico 
HIPOTÁLAMO 
HIPÓFISE ANTERIOR 
TRENDS IMMUNOL. 2006 January ; 27(1): 24–31. 
Adaptado de: REV. NEUROSCI. 2018; 29(6): 629–643 
COMPORTAMENTO 
DEPRESSIVO 
MICROBIOTA 
INTESTINAL TGI 
SISTEMA 
IMUNOLÓGICO 
PERIFÉRICO 
EIXO 
HPA 
AFERENTES 
VAGAIS 
CÓRTEX 
PRÉ-FRONTAL ESTRESSE 
NTS 
NTS 
SNE 
Aumento da atividade imunológica 
Produção de AGCC, 
Citocinas, Hormônios, 
Neurotransmissores 
Modulação da secreção 
de Cortisol 
Aumento de citocinas 
anti-inflamatórias 
Redução de citocinas 
pró-inflamatórias 
Redução geral da diversidade 
 e riqueza microbiana 
NEUROBIOL DIS. 2020 Feb;135:104578 MICROBIOMA INTESTINAL 
A depressão altera a atividade cerebral em 
comportamentos de recompensa, ameaça e 
processamento autorreflexivo, bem como o 
funcionamento executivo 
 (áreas marcadas em azul) 
- Altera o metabolismo do triptofano; 
- Influencia a neuroinflamação; 
- Afeta a atividade do eixo HPA (hipotálamo e hipófise). 
- Influencia a composição da microbiota; 
- Permeabilidade intestinal alterada. 
Altera citocinas inflamatórias 
localmente no intestino 
Altera o 
funcionamento 
do eixo HPA 
- Altera a permeabilidade intestinal; 
- Afeta o tempo de trânsito intestinal; 
- Controla a produção de ácido clorídrico. 
 
Altera o equilíbrio de 
citocinas inflamatórias 
Eleva anticorpos contra a 
microbiota 
Altera o equilíbrio das 
células imunológicas 
Depressão aumenta as 
concentrações circulantes 
de citocinas inflamatórias 
Hipercortisolismo 
Hipocortisolismo 
Absorção limitada de nutrientes 
Art	Credit:	biginterview.com	
Ø Incluem transtornos que compartilham características de medo e ansiedade excessivos e 
perturbações comportamentais relacionados. 
Ø Alta intensidade; desproporcional ao estímulo; surge sem um motivo ou estímulo real; 
acompanhada de sintomas físicos (palpitações, transpiração, dor de cabeça, falta de ar, 
desconcentração, etc); compromete o desempenho e o bem-estar da pessoa acometida. 
Ø Estima-se que 284 milhões de pessoas sofram de ansiedade, o que equivale a 
aproximadamente 3,8% da população mundial 
Ø (1º transtorno mental mais prevalente dados de 2017); 
Ø Etiologia multifatorial, tendo origem em fatores biológicos, psicológicos e sociais. 
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (APA) DSM-5: Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais. Artmed Editora, 2014. 
Adaptado de: TRENDS IN NEUROSCIENCES May 2013, Vol. 36, No. 5 
Inflamação intestinal (Leaky gut) 
Bactérias patogênicas, Resposta imune sistêmica 
Patógenos de origem alimentar, inflamação não sistêmica 
Tratamento com pré/probióticos 
Tratamento com antibióticos 
Camundongos germ-free 
MANIPULAÇÕES EXPERIMENTAIS 
Ansiedade 
baixa 
Aumento de comportamentos 
ansiosos 
Estado de baixa 
Inflamação 
Estado de alta inflamação 
Camundongos BALB/c (SPF) com ou sem 
antibióticos 
Mais ativos e exploradores 
ATM: Populações de Lactobacilli 
(Lactobacillus intestinalis, 
L. johnsonii/gasseri e L. plantarum) 
e Actinobacteria. 
ATM: Populações de Proteobactérias (Shigella/
Klebsiella) e Bacteroidetes (Bacteroides). 
NIH Swiss BALB/c 
TRANSPLANTE DE MICROBIOTA INTESTINAL 
NIH Swiss BALB/c 
Alterações neurológicas: redução de memória, 
sociabilidade, locomoção, autolimpeza e aumento de 
ansiedade, redução de BDNF e elevação de 
5-HT (serotonina), hormônio adrenocorticotrófico e cortisol 
CONTROLES SAUDÁVEIS: 
(1) Grupo de suspensão oral de psicobióticos (POSG - 3g de 
POS e não mudaram sua dieta comum); 
 
(2) Grupo de tratamento dietético (DTG) - dieta hipocalórica; 
 
(3) Grupo de tratamento combinado (CTG), dieta hipocalórica 
+ 3g de POS. 
POS [probiótico multi-cepa - S. thermophilus (2 linhagens 
diferentes), L. bulgaricus, L. lactis subsp., lactis, 
L. acidophilus, L. plantarum, B. lactis, L. reuteri] 
Escala de classificação de ansiedade de Hamilton (HAM-A) 
Art	Credit:	www.ellines.com	
PLOS ONE. 2013; 8(7): e66757; INT. J. MOL. Sci. 2019, 20, 4121 
2º distúrbio neurodegenerativo mais comum; 
Incidência: 17 em cada 100.000 pessoas/ano; 
Geralmente por volta dos 65 anos; 
Acomete mais homens. 
Estresse oxidativo 
Perturbação do transporte axonal 
Sequestração proteica 
Disfunção mitocondrial 
Disfunção sináptica 
Inibição do sistema ubiquitina/proteassoma 
Proteínas alfa-sinucleínas mal dobradas 
Art Credit: 1.bp.blogspot.com/-InUYBbnAenY/TgoW W3IucI/AAAAAAAAAIQ/vYjM42Iwldw/s1600/Parkinson.jpg 
INT. J. MOL. SCI. 2019, 20, 4121 
AGEING RESEARCH REVIEWS 45 (2018) 53–61 
DESTAQUES: 
- MCGs intestinais promovem déficits motores mediados pela PTN alfa-sinucleína mal dobrada e disfunção cerebral; 
- Depleção de bactérias intestinais ↓ a ativação da micróglia, AGCC modulam a micróglia e melhoram a fisiopatologia da DP; 
- Microbiota intestinal humana de pacientes com DP induz disfunção motora aumentada em camundongos. 
Doadores humanos com 
Doença de Parkinson 
Modelo animal de doença de Parkinson 
Transplante fecal (microbiota) 
Doadores humanos 
saudáveis 
CELL 167, 1469–1480, December 1, 2016 
AGEING RESEARCH REVIEWS 45 (2018) 53–61 
INT. J. MOL. SCI. 2018, 19(6), 1689. 
EIXO MICROBIOTA-INTESTINO-CÉREBRO SAUDÁVEL EIXO MICROBIOTA-INTESTINO-CÉREBRO NA DOENÇA DE PARKINSON 
DISFUNÇÃO CEREBRAL: 
Corpos de Lewy ↑ 
Neurônios dopaminérgicos ↓ 
Alterações de comportamento ↑ 
Depressão/Ansiedade ↑ 
Barreira hematoencefálica rompida ↑ 
Inflamação (microglia) ↑ 
TLR2/TLR4 ↑ 
NERVO VAGO 
DISBIOSE INTESTINAL: 
Biosíntese de LPS ↑ 
Blautia, Coprococcus e 
Roseburia (AGCC) ↓ 
Lactobacillaceae ↑ 
Prevotellaceae ↓ 
Proteobacteria (Ralstonia) ↑ 
Bactérias envolvidasno 
metabolismo do hospedeiro ↓ 
DISFUNÇÃO INTESTINAL: 
Corpos de Lewy ↑ 
Neurônios dopaminérgicos ↓ 
Dor abdominal ↑ 
Obstipação/Náusea ↑ 
Inflamação intestinal↑ 
Permeabilidade intestinal ↑ 
Peptídeos ↑ 
Infecção por Helicobacter pylory ↑ 
TLR2/TLR4 ↑ 
DISFUNÇÃO 
EIXO HPA 
MICROBIOTA 
INTESTINAL 
SISTEMA 
GASTROINTESTINAL 
NERVO VAGO 
CÉREBRO 
EIXO 
 HPA 
Art	Credit:	Nakka	Shiva	Kumar	in	Health,	Human	Body	
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- Participantes com demência por DA (n = 25); 
- Participantes não dementes (n = 25). 
 
SCI REP. 2017 Oct 19;7(1):13537. 
68 bactérias 
 
14 bactérias 
 
- Participantes com demência por DA (n = 25); 
- Participantes não dementes (n = 94). 
 
SCI REP. 2017 Oct 19;7(1):13537. 
- Participantes com demência por DA (n = 25); 
- Participantes não dementes (n = 94). 
 
SCI REP. 2017 Oct 19;7(1):13537. 
- Participantes com demência por DA (n = 25); 
- Participantes não dementes (n = 94). 
 
SCI REP. 2017 Oct 19;7(1):13537. 
PATOLOGIA 
PATOLOGIA 
Adaptado de: J NEUROGASTROENTEROL MOTIL, Vol. 25 No. 1 January, 2019 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO 
MICROBIOTA INTESTINAL 
Leaky brain 
Neuroinflamação 
Formação Central de proteína beta amilóide (Aβ) 
Neurodegeneração 
Leaky gut 
Inflamação intestinal 
Formação de proteína beta amilóide (Aβ) em 
neurônios entéricos 
Disbiose 
Produção de LPS 
Formação bacteriana de proteína beta amilóide 
(Aβ) 
FRONT. AGING NEUROSCI. 11:284. 2019 
DISBIOSE 
INTESTINAL 
EUBIOSE 
INTESTINAL 
Bactérias influenciam a inflamação sistêmica 
Alteração da permeabilidade intestinal e da barreira hematoencefálica 
Invasão periférica e central por mcgs 
Aumento periférico e 
central da inflamação 
Aumento da produção 
bacteriana de proteína 
beta amilóide (Aβ) 
Aumento central de 
proteína beta amilóide (Aβ) 
Disfunção sináptica 
Comprometimento cognitivo 
Neurodegeneração 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
Adaptado de: AGEING RESEARCH REVIEWS 45 (2018) 53–61 
DOENÇAS ALTERAÇÕES DA MICROBIOTA INTESTINAL REFERÊNCIAS 
Esclerose Múltipla Methanobrevibacter ↑, Akkermansia ↑ Butyricimonas (butyrate producer) ↓ Jangi et al. (2016a,b) 
Transtorno do Espectro Autista 
Lactobacillaceae ↑, Bifidobacteriaceae↑, 
Veillonellaceae ↑, Lactobacillus ↑ 
Desulfovibrio ↑, Bacteroides vulgatus ↑ 
Bacteroidetes ↑ 
Pulikkan et al. (2018) 
Finegold et al. (2010) 
 
Depressão Bifidobacterium ↓, Lactobacillus ↓ Finegold et al. (2010) 
Doença de Alzheimer 
Enterobacteriaceae ↑, Alistipes ↑, 
Faecalibacterium ↓ 
Bacteroidetes ↑, Bifidobacterium ↑, Firmicutes ↓ 
Jiang et al. (2015) 
Aizawa et al. (2016) 
Atrofia de múltiplos sistemas Firmicutes ↓ Bacteroides ↑, Paraprevotella ↓, Paraprevotella ↓ 
Vogt et al. (2017a,b) 
Elahi (2018) 
Doença de Parkinson 
Akkermansia ↑, Ruminococcaceae ↑, Lactobacillus↑, 
Bifidobacterium ↑, Lachnospiraceae (SCFAs producer)↓ 
Escherichia-Shigella ↑, Streptococcus ↑, Proteus ↑, 
Enterococcus ↑, Blautia (butyrate produce) ↓, 
Faecalibacterium (butyrate produce) ↓, 
Ruminococcus ↓ 
Hill-Burns et al. (2017a,b) 
Li et al. (2017)