Farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) 2

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Farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais 
(AINEs) - 2
Ciclooxigenase
Sabe-se que a metabolização das fosfolípides
da membrana pela fosfolipaseA2 gera o ácido
araquidônico que pode ser metabolizado pela→
ciclooxigenase que tem 2 isoformas conhecidas→
(COX-1 e COX-2)
A COX 2 é induzida nos processos
inflamatórios e a COX-1 é uma enzima constitutiva
presente nas nossas células.
Ao metabolizar o ácido araquidônico, essas
duas enzimas produzem as prostaglandinas,
entretanto elas produzem efeitos diferentes
Quando utilizamos um AINEs, ele inibe as
COX de uma maneira geral, inibindo as duas funções,
o que gera alguns efeitos colaterais:
Efeito antitrombótico
No sistema de coagulação, nós temos a
COX-1 presente nas plaquetas que produz
tromboxano a2 (TxA2) principal prostanóide→
produzidos nas plaquetas pelo metabolismo do COX-1,
e o TxA2 é uma molécula muito importante para a
função de agregação plaquetária e formação de
coágulo. 
Por outro lado, temos no endotélio, via
metabolismo do ácido araquidônico, uma produção
muito importante de prostaciclina, que é feita
principalmente pela COX-2 Esta prostaciclina é→
antiagregante → função de prevenir formação de
trombos.
Quando utiliza-se um anti-inflamatório tal
como a aspirina → inibe irreversivelmente a COX-1,
porém não a COX-2 resultando na não formação→
de TxA2 nas plaquetas diminui o efeito pró→
agregante (o que seria interessante para alguém que
sofre com trombose e afins -prevenir a formação de
trombo em pessoas que tem propensão a forma-
los-).
Se inibe irreversivelmente a COX-1 e não
inibe a COX-2, favorece essa ação antiagregante →
benéfico em pacientes com propensão a formação
de trombos
Efeito Ulcerogênico
As prostaglandinas são importantes para a
proteção da mucosa gástrica.
Ao utilizar um AINEs, eu retiro essa proteção
da mucosa gástrica favorecendo o efeito→
ulcerogênico..
As prostaglandinas são responsáveis pela
vasodilatação da mucosa importante para a→
manutenção das células estomacais e para levar o
tampão bicarbonato do sangue até o lúmen do
estômago esse tampão ajuda a controlar a acidez→
no estômago. Além disso, elas são responsáveis por
aumentar a camada de muco no lúmen do estômago
e diminuir a quantidade de ácido clorídrico.
 utilização desses AINEs inibição da→
produção de prostaglandinas reduzo o efeito→
protetor da mucosa, reduzindo a perfusão do tecido,
o tampão bicarbonato, diminuição da camada de
muco que protege a camada celular do ácido
presente no estômago e aumento a acidez
estomacal resultando na ocorrência de úlcera→
Farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais 
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Sistema Renal 
As prostaglandinas também são importantes
no sistema renal e colaboram na manutenção da taxa
de filtração glomerular.
A PGE2 tem uma função de vasodilatação
compensatória na arteríola aferente, quando as
arteríolas glomerulares estão sob ação de agente
vasoconstritores.
Ou seja, quando há uma vasoconstrição nas
arteríolas, a arteríola aferente recebe esse aporte de
PGE2, fazendo ali uma vasodilatação que é
compensatória a esses vasos constritores liberados.
Resulta em um aumento do fluxo sanguíneo
no glomérulo, mantendo a taxa de filtração
glomerular.
Se eu utilizo um AINEs, eu inibo a proteção
de PGE2 resulta na diminuição da taxa glomerular→
 resulta na diminuição do fluxo sanguíneo renal → →
redução da filtração glomerular redução do→
filtrado da urina se mantido por um tempo→
prolongado, pode levar a uma insuficiência renal
aguda.
Sistema Respiratório 
Já no sistema respiratório as ciclo-oxigenase
são responsáveis por produzir as prostaglandinas que
fazem broncodilatação
Em contraposição, aos leucotrienos que são
produzidos a partir do acido araquidônico que
também fazem bronquioconstrição
Utilização AINEs inibição COX não tem→ →
a produção das prostaglandinas broncodilatadoras →
e o acido araquidônico que seria metabolizado pela
COX, vai ser metabolizado pela lipoxigenase →
favorecendo a produção de leucotrienos →
favorecendo a ação de bronquioconstrição.
Essa ação pode ser muito perigoso para o
paciente asmático, inclusive existe um tipo de asma
que é induzida por anti-inflamatórios. → Esse não é
um medicamento indicado para pacientes asmáticos,
principalmente se ele tiver em tempos de crises. 
Seletividade dos AINEs
Sendo assim, a indústria farmacêutica
pensando em minimizar esses efeitos adversos,
começou a trabalhar em fármacos que seriam
seletivos para as duas isoformas
Estudos mostraram que a COX-1
possui uma alça formada pela isoleucina 523, e essa
alça favorecia então o acoplamento do ácido
araquidônico dentro da enzima para que esse ácido
fosse metabolizado formando as prostaglandinas.
As COX-2 ao invés de ter uma isoleucina no
sitio, possuía uma valina 523 essa alça não é→
tampada.. então as industrias farmaceuticas→
começaram a investir a partir dos AINEs clássicos, em
aines que pudessem encaixar nessa alça e serem
seletivos somente para a isoforma COX-2. →
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(AINEs) - 2
mudando então a conformação dos AINEs clássicos,
produzem-se AINEs que são seletivos e foram
chamados de COX-2 seletivos 
Esses COX-2 seletivos inibiria somente a
isoforma COX-2 e assim não teriam efeitos
inflamatórios.
Porem não foi lembrado do efeito que a
COX-2 tem no endotélio, com efeito para a
manutenção do ciclo sanguíneo e favorecer o ciclo
com ação antiagregante. 
Se um Coxibis (seletores de COX2) é usado
 inibição seletiva COX2 Inibição PGT2 → → →
favorecendo o efeito pró-agregante risco em→
potencial para paciente com propensão a trombos,
ou já sofreram infarto ou tem placas de ateromas.