Genética - A base cromossômica das doenças humanas

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@rafvieiracampos 
genética 
a base cromossômica das doenças humanas 
 
Tecnologia e nomenclatura em citogenética 
* Começando na década de 1950, várias técnicas foram desenvolvidas para melhorar nossa capacidade de observar cromossomos 
* Uso de venenos do fuso (colchicina e colcemid), uso de solução salina hipotônica, uso de materiais corantes 
* Os cromossomos são analisados por coleta de um tecido vivo, cultura de tecido pelo tempo adequado, adição de veneno para produzir a 
interrupção na metáfase, coleta das células, disposição do sedimento celular em uma lâmina, ruptura do núcleo celular com uma solução 
salina hipotônica, coloração com corante nuclear e fotografia dos cromossomos 
* A disposição ordenada dos cromossomos é denominada cariótipo 
* Os cromossomos são classificados de acordo com a posição do centrômero 
• metacêntrico: centrômero próximo ao meio do cromossomo 
• acrocêntrico: centrômero próximo à extremidade 
• submetacêntrico: centrômeros entre o meio e a ponta 
* A extremidade de um cromossomo é denominada telômero 
* O braço curto de um cromossomo é denominado p, e o braço longo é denominado q 
 
BANDEAMENTO CROMOSSÔMICO 
* As técnicas de coloração foram desenvolvidas na década de 1970 para produzir as bandas cromossômicas características dos cariótipos 
modernos 
* O bandeamento ajuda muito na detecção de deleções, duplicações e outras anomalias estruturais 
* As principais bandas em cada cromossomo são numeradas 
* Bandeamento Giemsa: o corante Giemsa é aplicado após as proteínas cromossômicas serem parcialmente digeridas por tripsina 
* Bandeamento de alta resolução: envolve a coloração de cromossomos durante a prófase ou a prometáfase, antes que eles atinjam a 
condensação máxima ⇾	o número de bandas observáveis para todos os cromossomos aumenta de cerca de 300 para até 800 ⇾	permite 
a detecção das anomalias menos óbvias 
 
HIBRIDIZAÇÃO IN SITU COM FLUORESCÊNCIA (FISH) 
* Um segmento de DNA marcado específico para um cromossomo (sonda) é exposto a cromossomos em metáfase, prófase ou intérfase 
* A sonda sofre pareamento com a sequência de DNA correspondente à sua localização em um cromossomo específico 
* A sonda é marcada com um corante fluorescente ⇾	o local hibridizado pode ser visto ao microscópio de fluorescência 
* A FISH é comumente utilizada para determinar se uma porção de um cromossomo está deletada 
* Essa técnica proporciona uma resolução consideravelmente melhor do que as técnicas de bandeamento de alta resolução 
* O excesso de material cromossômico também pode ser detectado usando a FISH 
 
Anomalias do número de cromossomos 
POLIPLOIDIA 
* Euploidia: quando uma célula contém um número de cromossomos múltiplo de 23 em seu núcleo (ex.: 2n, 3n, 4n...) 
* A poliploidia é a presença de um conjunto completo extra de cromossomos em uma célula ⇾	raramente visto em humanos 
@rafvieiracampos 
* A triploidia é vista em cerca de 1 em 10.000 nativivos, respondendo a uma taxa estimada de 15% das anomalias cromossômicas que ocorrem 
na concepção ⇾	a grande maioria é espontaneamente abortada 
* A causa mais comum de triploidia é a fertilização de um ovócito por dois espermatozoides (dispermia) 
 
ANEUPLOIDIA AUTOSSÔMICA 
* Células aneuplóides contêm cromossomos ausentes ou adicionais, mas os cromossomos não são múltiplos de 23 
* Normalmente, apenas um cromossomo é afetado 
* Elas consistem principalmente em monossomia (presença de apenas uma cópia do cromossomo) e trissomia (três cópias de um cromossomo) 
* As monossomias são quase sempre incompatíveis com a sobrevivência a termo 
* Algumas trissomias são vistas com frequência entre os nativivos ⇾	o corpo pode tolerar material genético em excesso mais facilmente do 
que uma falta de material genético 
* A causa mais comum de aneuploidia é a não-disjunção, que pode ocorrer tanto na meiose I quanto na meiose II 
* TRISSOMIA DO 21 
• cariótipo 47, XY, +21 ou 47, XX, +21 
• é a condição aneuplóide mais comum compatível com a sobrevivência a termo 
• produz a síndrome de Down 
• apresentam uma constelação de características que ajudam o médico a fazer o diagnóstico 
• ponte nasal baixa, fissuras palpebrais oblíquas para cima, orelhas pequenas e algumas veze com aspecto dobrado peculiar, e uma região 
malar e maxilar achatada 
• uso do termo “mongolismo” na literatura mais antiga 
• o tônus muscular diminuído (hipotonia) é uma característica altamente consistente, que ajuda a fazer o diagnóstico 
• aproximadamente 95% dos casos são causados por não disjunção 
• o mosaicismo é visto em 2% a 4% dos casos ⇾	algumas células somáticas normais e algumas com trissomia do 21 ⇾	cariótipo 
seria 47, XY, +21 [10] / 46, XY [10] ⇾	resulta em expressão clínica mais branda 
* TRISSOMIA DO 18 
• cariótipo 47, XY, +18 
• conhecida como síndrome de Edwards 
• muito mais comum na concepção e é a causa mais comum de anomalia cromossômica entre natimortos com malformações congênitas 
• possuem uma deficiência no crescimento pré-natal, características faciais peculiares e uma anomalia distinta das mãos que 
frequentemente permite ao médico fazer o diagnóstico inicial 
• a maioria dos bebês com trissomia do 18 possui malformações maiores 
• defeitos cardíacos congênitos são os mais comuns, além de onfalocele, hérnia diafragmática e espinha bífida 
• incapacidades marcantes de desenvolvimento são vistas entre os pacientes com trissomia do 18 que sobrevivem ao primeiro ano de vida 
• o grau de retardo é muito mais significativo e a maioria das crianças é incapaz de falar 
• mais de 95% dos casos possuem a trissomia completa do 18; uma pequena porcentagem possui mosaicismo 
* TRISSOMIA DO 13 
• cariótipo 47, XY, +13 
• conhecida como síndrome de Patau 
• o padrão de malformação é muito diferente e, normalmente, permite o reconhecimento clínico 
• fendas orofaciais, microftalmia e polidactilia pós-axial 
• malformações do sistema nervoso central, defeitos cardíacos e anomalias renais são vistos com frequência 
• as crianças que sobrevivem ao período da lactação possuem um retardo significativo no desenvolvimento 
• cerca de 80% dos pacientes com síndrome de Patau possuem trissomia completa do 13 
• a maioria dos demais pacientes possui trissomia do braço curto do cromossomo 13 devido a uma translocação 
 
ANEUPLOIDIA DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 
* Em razão da inativação do X, as consequências dessas aneuploidias são menos severas 
@rafvieiracampos 
* Todas são compatíveis com a sobrevivência em pelo menos um dos casos 
* MONOSSOMIA DO X (SÍNDROME DE TURNER) 
• cariótipo 45, X 
• são mulheres e normalmente possuem um fenótipo característico 
• baixa estatura proporcional, infantilismo sexual e disgenesia ovariana, e um padrão de malformações principais e secundárias 
• face em forma de triângulo, orelhas giradas posteriormente e um pescoço alado 
• 50% dessas pacientes possuem um cariótipo 45, X em seus linfócitos periféricos 
• 30% a 40% são mosaicos, sendo o mais comum 45, X / 46, XX 
• 10% a 20% possuem anomalias estruturais do cromossomo X envolvendo deleção de uma parte ou todo o braço curto 
• 70% a 80% dos casos de monossomia do X são causados pela ausência de um cromossomo sexual derivado paternamente 
• a maioria das concepções da monossomia é perdida na fase pré-natal 
* SÍNDROME DE KINEFELTER 
• cariótipo 47, XXY 
• apesar de ser causa comum de hipogonadismo primário no homem, seu fenótipo é menos marcante 
• os homens tendem a ser mais altos, com braços e pernas desproporcionalmente longos 
• o cromossomo X extra é derivado maternalmente em 50% dos casos 
• o mosaicismo é visto em cerca de 15% dos casos, aumentando a chance de produção de esperma viável 
• indivíduos 48, XXXY e 49, XXXXY também foram relatados 
 
Anomalias estruturais 
* Ocorrem quando partes de cromossomos são perdidas ou duplicadas quando os gametas são formados 
* As anomalias estruturais podem ser não-balanceadas (ganho ou perda de material genético) ou balanceada (sem ganho ou perda) 
* Anomalias estruturais balanceadas frequentemente nãoproduzem consequências sérias para a saúde 
* As não-balanceadas podem produzir doença séria em indivíduos ou sua prole 
* Podem ocorrer quando cromossomos homólogos se alinham inadequadamente durante a meiose 
* A quebra cromossômica pode ocorrer durante a meiose ou a mitose ⇾	normalmente são reparadas, mas pode permanecer ou ser reparada 
de forma a alterar a estrutura do cromossomo 
 
TRANSLOCAÇÃO 
* Intercâmbio de material genético entre cromossomos não-homólogos 
* As balanceadas representam uma das aberrações cromossômicas mais comuns nos seres humanos 
* Existem dois tipos básicos: recíproca e robertsoniana 
* TRANSLOCAÇÕES RECÍPROCAS 
• acontecem quando ocorrem quebras em dois cromossomos diferentes e o material é mutuamente intercambiado 
• o resultado são cromossomos derivados 
• o portador normalmente não é afetado por possuir um complemento normal do material genético, mas a prole pode ter alteração 
• cariótipo 46, XX, t (3p;6p) ⇾	uma mulher sofreu uma translocação recíproca entre os braços curtos dos cromossomos 3 e 6 
• se a prole da mulher acima receber o cromossomo derivado 3 (com parte do braço pequeno do 6), ela terá uma trissomia parcial do 6 
* TRANSLOCAÇÕES ROBERTSONIANAS 
• os braços curtos de dois cromossomos não-homólogos são perdidos e os braços longos se fundem no 
centrômero para formar um único cromossomo 
• confinado aos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22, pois são os acrocêntricos 
• como os portadores da translocação robertsoniana não perdem material genético essencial, eles são 
fenotipicamente normais, mas possuem apenas 45 cromossomos em cada célula 
• 45, XY, rob (14;21)(q10;q10) ⇾	 homem normal, portador de uma translocação robertsoniana entre os 
cromossomos 14 e 21 
• esse indivíduo pode gerar um gameta com o cromossomo translocado e, ao ser fecundado por um gameta 
normal, gera um indivíduo com trissomia do 21 (síndrome de Down) 
@rafvieiracampos 
 
DELEÇÕES 
* Causada por uma quebra cromossômica e subsequente perda de material genético 
* Deleção terminal: uma única quebra causando uma perda que inclui a ponta do cromossomo 
* Deleção intersticial: duas quebras e o material genético entre elas é perdido 
* Síndrome de cri-du-chat : causada por uma deleção no braço curto distal do cromossomo 5 ⇾	cariótipo 46, XY, del (5p) 
 
DUPLICAÇÕES 
* Pode ser vista na prole de indivíduos que portam uma translocação recíproca 
* Podem também ser causadas por um crossing desigual durante a meiose 
* As duplicações tendem a produzir consequências menos sérias do que as deleções 
 
ISOCROMOSSOMOS 
* Resultado de quando um cromossomo se divide ao longo do eixo perpendicular ao seu eixo normal de divisão 
* É um cromossomo que tem duas cópias de um braço e nenhuma cópia do outro 
* Embora a maioria pareça ser formada por falhas na divisão, eles podem também ser criados por translocações 
robertsonianas de cromossomos acrocêntricos homólogos (ex.: translocação robertsoniana dos dois braços 
longos do cromossomo 21 
 
Anomalias cromossômicas e fenótipos clínicos 
* A maioria das aberrações autossômicas induz padrões consistentes de múltiplas malformações 
* Embora as características individuais sejam normalmente não-específicas, o padrão geral de característica em geral é suficientemente distinto 
para permitir um diagnóstico clínico 
* Existe variabilidade fenotípica considerável mesmo dentro das síndromes mais conhecidas 
* Essa variabilidade fenotípica e o consequente potencial para um diagnóstico errado ressaltam a necessidade de se pedir um cariótipo sempre 
que características clínicas sugerem uma anomalia cromossômica 
* As indicações clínicas mais comuns para uma análise cromossômica são um recém-nascido com múltiplas malformações congênitas ou uma 
criança com retardo no desenvolvimento 
 
Citogenética do câncer 
* Rearranjos cromossômicos em células somáticas são responsáveis por vários cânceres importantes nos seres humanos 
* Cromossomo Philadelphia: consiste em uma translocação da maior parte do cromossomo 22 para o braço longo do cromossomo 9, e uma 
pequena porção distal de 9q é translocada para o cromossomo 22 
* O efeito final é um cromossomo 22 menor 
* Essa translocação é vista na maioria dos casos de leucemia mielóide crônica (CML) 
* Um proto-oncogene chamado ABL é movido de sua posição normal em 9q para 22q ⇾	 isso altera o produto do gene ABL, produzindo um 
aumento da atividade da tirosina cinase, o qual leva a malignidades nas células hematopoiéticas 
* Em alguns casos, a identificação do rearranjo cromossômico leva a um prognóstico mais preciso e a uma melhora na terapia