HEMOGLOBINOPATIAS E ANEMIA FALCIFORME

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
A hemoglobina (Hb) é uma proteína tetramérica com posta por dois pares de cadeias de globina 
(duas alfas e duas não-alfas), cada um com um grupo heme (Fe2+). Hemácias adultas normais 
contêm principalmente HbA(α2β2), além de pequena quantidade de HbA2 (α2δ2) e hemoglobina 
fetal (HbF;α2γ2). 
Os genes das 2 cadeias de globinas estão localizados em 2 clusters distintos: genes da α globina 
estão no cluster Alfa no braço curto do cromossomo 16; genes da δ, γ e β globinas estão no cluster 
Beta no braço curto do cromossomo 11. 
Esses genes estão dispostos na ordem de leitura do DNA (5’-3’) e na ordem de aparecimento 
conforme a etapa de desenvolvimento. Eles são regulados por elementos regulatórios cis. 
 
Mutações nesses genes de globina ou nos elementos regulatórios causam alterações na síntese ou 
na estrutura das cadeias de globina e, consequentemente, alterações na hemoglobina. A isso 
chamamos de Hemoglobinopatias. 
- Tipos de Hemoglobinopatias: 
 Alterações estruturais → variantes estruturais da hemoglobina. Ex. anemia falciforme. 
 Alterações no ritmo de síntese das globinas → desequilíbrio das cadeias de globinas. Ex. 
talassemias. 
 Persistência hereditária de Hb Fetal (PHHF). 
Atualmente existem 1355 variantes de hemoglobinas (alterações estruturais), sendo a maioria com 
substituição de aminoácidos na cadeia beta. No Brasil, as variantes mais comuns de hb são HbS e 
HbC. Elas causam as doenças falciformes. 
1. ANEMIA FALCIFORME 
A anemia falciforme é uma hemoglobinopatia hereditária comum causada por uma mutação pontual 
na β-globina que promove a polimerização de hemoglobina desoxigenada (HbS), levando a 
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distorção de hemácias (em foice), anemia hemolítica, obstrução microvascular e lesão isquêmica 
tecidual. 
Denominamos “anemia falciforme” para os casos em que há homozigose SS (HbS) e “doença 
falciforme” para as outras mutações que causam a mesma fisiopatologia e sintomas. 
A anemia falciforme é causada por uma mutação pontual no gene da β-globina, que provoca a 
substituição de um aminoácido glutamato por uma valina. Outra variante (agora “doença falciforme”) 
é a HbC, há outra mutação em outro aminoácido. 
A HbC também é comum em regiões onde a HbS é encontrada. as células HbSC tendem a perder 
sal e água, tornando-se desidratadas, o que aumenta a concentração intracelular de HbS. Esses dois 
fatores aumentam a tendência de polimerização da HbS. Como resultado, indivíduos que são 
heterozigotos compostos para HbS e HbC apresentam um distúrbio falciforme sintomático (chamado 
doença HbSC), porém mais leve que a anemia falciforme. 
Maiores concentrações de HbS aumentam a probabilidade de ocorrer agregação e polimerização no 
período de desoxigenação. Portanto, a desidratação intracelular, que aumenta a CHCM, facilita a 
formação de células falciformes. De modo inverso, condições que diminuem a CHCM atenuam a 
gravidade da doença. Isso ocorre quando o indivíduo é homozigoto para HbS, mas também possui 
α-talassemia coexistente, que reduz a síntese de Hb e provoca doença mais leve. 
- Fisiopatologia da Anemia Falciforme: 
A HbS transporta normalmente o oxigênio, mas ao se transformar em desoxiemoglobina pode se 
polimerizar e formar fibras no citoplasma das hemácias. Essa polimerização da HbS altera a 
morfologia das hemácias, diminuindo sua deformabilidade (em forma de foice). À medida que elas 
são re-oxigenadas, a morfologia volta ao normal. Contudo, com a repetição incessante desse 
processo as hemácias se rompem e ficam falcizadas independentemente da oxigenação (células 
CIF – Células Irreversivelmente Falcizadas). Como consequência dessas hemácias alteradas, há 
maior hemólise extravascular (SRE) e fenômenos vaso-oclusivos. Por sua vez, a hemólise exagerada 
típica da anemia falciforme causa aumento da hemina (metabolismo do Fe2+), gerando inflamação 
intravascular e aumentando a coagulabilidade do sangue (piora dos eventos vaso-oclusivos). 
 
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Assim, os dois mecanismos fisiopatológicos da 
anemia falciforme são: anemia hemolítica 
grave e fenômenos vaso oclusivos. 
Os fenômenos vaso-oclusivos ocorrem por 
vários fatores, principalmente na 
microcirculação. O fenômeno da vaso oclusão 
não é apenas da falcização das hemácias, mas 
tem outros fatores: interação com endotélio, 
ativação do endotélio, NO, interação 
hemácia- glóbulos brancos. 
Oclusões microvasculares não estão 
relacionadas ao número de células 
irreversivelmente falciformes no sangue, mas, 
em vez disso, podem ser dependentes de uma 
lesão mais sutil da membrana eritrocitária e de 
fatores locais, como inflamação ou 
vasoconstrição, que tendem a retardar ou deter 
o movimento das hemácias nos leitos 
microvasculares. 
A formação de células falciformes é confinada 
aos leitos microvasculares com tempos de 
trânsito lentos. O fluxo sanguíneo é lento no 
baço e na medula óssea normais, que são 
proeminentemente afetados na doença falciforme e também nos leitos vasculares que estejam 
inflamados. 
A hemoglobina livre, liberada das hemácias falciformes lisadas, pode ligar-se e inativar NO, que é 
um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Portanto, a redução de NO ativo 
aumenta o tônus vascular (ao estreitar os vasos) e também a agregação plaquetária. 
 
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A polimerização da HbS é influenciada por uma série de fatores, como desidratação do eritrócito 
(aumenta concentração de hbS), diminuição do ph, queda na pO2 e temperatura, tudo isso facilita. 
A coexistência de um traço de alfa talassemia com a anemia falciforme melhora o fenótipo e diminui 
polimerização; a presença de hemoglobina fetal diminui HbS e polimeriza menos; presença de hb 
normal também diminui HbS. 
Fatores desencadeantes da crise de falcização: febre (infecções), desidratação (exercício, 
infecção), hipóxia (infecções, exercício, altitudes elevadas), acidose (infecções). 
Todos eles levam maior liberação de oxigênio para os tecidos, desviando a curva de dissociação da 
Hb → maior desoxigenação da hemoglobina S e polimerização. 
→ ACHADOS NO ESFREGAÇO E BIÓPSIA DE MEDULA 
No esfregaço do sangue periférico vemos: 
 - Rarefação por hemólise; 
 - Hemácias irreversivelmente falciformes; 
 - Hemácias em alvo (intensa desidratação); 
 - Reticulocitose; 
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A medula óssea é hiperplásica, como resultado de hiperplasia eritroide compensatória. A expansão 
da medula provoca reabsorção óssea e, secundariamente, neoformação óssea, resultando em 
maxilares proeminentes e alterações do crânio que, ao raio X, lembram um corte de cabelo militar. 
Também pode aparecer hematopoiese extramedular. O aumento da degradação de hemoglobina 
pode causar litíase biliar e hiperbilirrubinemia. 
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ANEMIA FALCIFORME 
As manifestações clinicas da doença falciforme tendem a aparecer por volta dos 6 meses de vida 
extrauterina, pois é quando os níveis de HbF caem abaixo dos níveis de HbA do adulto. Elas podem 
ser agudas e crônicas. 
- Anemia hemolítica crônica: a polimerização da HbS deforma a hemácia de forma definitiva 
e ativa a hemólise extravascular. 
 - Crise vaso oclusivas: complicações agudas, causando dor e disfunção orgânica. 
 - Exacerbação da anemia: 
Crise aplástica (relacionada com a infecção pelo parvovírus B19, pois ele suprime a 
eritropoese na MO. Já tem muita hemólise e agr nem eritropoese, então Hb cai rapidamente, 
junto com os reticulócitos); 
Crise de hiperhemólise (relacionada com aloimunização. Paciente desenvolve 
anticorpos contra antígenos eritrocitários dos transplantes e numa nova transfusão os 
glóbulos vermelhos são destruídos junto com os endógenos); 
Crise de sequestro esplênico, hepático, pulmonar (podem ocorrer quandogrande 
parte das hemácias ficam aprisionadas nesses órgãos; o quadro clinico é parecido com o de 
choque). 
 - Problemas psicossociais: relacionados a dor constante, incapacidade de realizar atividade 
da vida diária. 
Complicações da Anemia Falciforme: 
Infecções: Os pacientes com anemia falciforme são muito suscetíveis a infecções por organismos 
encapsulados. Isso se deve a uma alteração da função esplênica, que está gravemente 
prejudicada nas crianças, por congestão e fluxo sanguíneo insuficiente, e à sua ausência completa 
em adultos, pelo infarto esplênico. Ex.: pneumonia, sinusite, osteomielite, meningite, etc. 
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No início da infância, o baço está aumentado em até 500g por congestão da polpa vermelha, causada 
pelo aprisionamento de hemácias falciformes nos cordões e nos seios. Contudo, com o tempo, a 
estase crônica leva a infarto esplênico, fibrose e retração progressiva do órgão, de modo que, na 
adolescência ou no início da vida adulta, apenas um pequeno pedaço de tecido fibroso esplênico 
permanece; esse processo é chamado de autoesplenectomia. 
Complicações ósseas: atraso no 
desenvolvimento e crescimento dos ossos; dor 
óssea; necrose asséptica da cabeça do fêmur. 
Em crianças, crises ósseas dolorosas são 
extremamente comuns e, com frequência, é 
difícil distingui-las da osteomielite aguda. 
Essas costumam manifestar-se como 
síndrome mão-pé ou dactilite dos ossos das 
mãos ou dos pés, ou de ambos. 
Podem aparecer ulceras maleolares 
causadas por hipóxia. 
Complicações pulmonares: síndrome 
torácica aguda (episódio agudo de vaso 
oclusão, consolidação pulmonar), hipertensão pulmonar (episódios sucessivos de vaso oclusão). 
Alterações neurológicas: podem ter vários fenômenos oclusivos no SNC que ao longo do tempo 
causa comprometimento cognitivo, ou um AVCi. 
Complicações hepatobiliares: sequestro hepático, colelitíase (hemólise constante libera muita 
bilirrubina). 
Complicações renais: defeito da concentração urinária (sempre), síndrome nefrótica, 
glomerulopatia, insuficiência renal, hipercalemia, hipertensão, infarto de papila, hematúria, acidose 
tubular renal. 
Priapismo: relacionado com vaso oclusão peniana. 
Complicações oculares: retinopatia proliferativa, tortuosidade vasos conjuntiva. 
 
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Os exames de imagem podem ajudar muito na doença falciforme. US de abdômen é muito útil na 
identificação de cálculos da vesícula biliar. No rx de tórax vemos sinal de duplo contorno no lado 
direito do coração, aumento da área cardíaca, retificação do tronco pulmonar. Então, sinais indiretos 
de insuficiência cardíaca e hipertensão pulmonar. 
- Variantes da síndrome falciforme: pode se apresentar de diferentes formas dependendo do 
genótipo. 
 Traço falciforme ou heterozigoto: dificilmente tem sintomas, não tem anemia, mas é 
importante verificar para o aconselhamento genético. Apenas portadores. 
 Anemia falciforme ou homozigoto 
 Hemoglobinopatia SC: duplo heterozigoto S e C 
 SB0 talassemia: duplo heterozigoto S e beta0 talassemia: fenótipo muito parecido com o do 
SS. 
 SB+ talassemia: duplo heterozigoto S e beta+ talassemia: fenótipo mais leve que o SB0, pois 
a produção de cadeia B normal permite maior formação de HbA do adulto. 
 Hemoglobinopatia SD 
 Anemia falciforme associada à persistência hereditária de HbF: em situações onde tem 
hbF elevada, a hbS estará menor e menor polimerização. Então a persistência de HbF é uma 
alteração hereditária que deixa o fenótipo mais leve de anemia falciforme. 
 Anemia falciforme associada à talassemia alfa: fenótipo mais leve, pois a talassemia alfa 
leva a menor produção de cadeias alfa, diminuindo concentração de HbS no eritrócito. 
Em países do oriente médio, África, china são elevados os casos de HbS. No brasil temos ~8% de 
portadores da HbS, em homozigose e heterozigose, na pop de descendência africana. A HbC é 1% 
da pop afrodescendente. É bem menos frequente e menos danosa. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico é feito através do estudo bioquímico ou molecular das hemoglobinas. No teste de 
triagem neonatal (pezinho) já é capaz de identificar hemoglobinopatias após o nascimento. 
Fazemos a eletroforese de Hb. A diferença de carga das hemoglobinas alteradas permite a 
diferenciação delas pela eletroforese. 
 
 
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TRATAMENTO 
O tratamento visa prevenir crises de vaso oclusão e tratá-las quando ocorrem, além de diminuir 
anemia hemolítica. 
Se baseia em manter o paciente hidratado, evitar mudanças bruscas de temperatura, evitar 
infecções (vacinas e penicilina profilática), suporte psicossocial, hidroxiuréia (capaz de aumentar 
os níveis de cadeia gama da Hb, aumentando HbF), transplante de MO (potencialmente curativo), 
terapia gênica. 
Hidroxiureia: inibidor da síntese de DNA, a hidroxiureia, que apresenta vários efeitos benéficos, 
incluindo (1) aumento nos níveis de HbF eritrocitária, que ocorre por mecanismos desconhecidos 
e (2) efeito anti-inflamatório, originado de uma inibição da produção de leucócitos (supressão da 
MO). Aumenta hidratação das hemácias (VCM aumenta muito). 
A HbF inibe a polimerização da HbS. 
 
2. TALASSEMIAS 
As síndromes talassêmicas constituem um grupo heterogêneo de distúrbios causados por mutações 
hereditárias que diminuem a síntese de cadeias de α-globina e β-globina que compõem a 
hemoglobina adulta, HbA (α2β2), levando a anemia, hipoxia tecidual e hemólise de hemácias 
relacionada ao desequilíbrio na síntese das cadeias de globina. 
As duas cadeias α na HbA são codificadas por um par idêntico de genes de α-globina no 
cromossomo 16, enquanto as duas cadeias β são codificadas por um único gene de β-globina no 
cromossomo 11. 
A β-talassemia é causada pela síntese deficiente de cadeias β, enquanto a α- talassemia é causada 
pela síntese deficiente de cadeias α. As consequências hematológicas da síntese diminuída de uma 
cadeia globina não se originam apenas da deficiência de hemoglobina, mas também de um excesso 
relativo da outra cadeia de globina, particularmente na β-talassemia. 
As cadeias em excesso são instáveis e se precipitam, causando alterações na membrana. 
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Os defeitos na síntese de globina que fundamentam essas doenças causam anemia através de dois 
mecanismos: diminuição da produção e diminuição da expectativa de vida das hemácias. 
A talassemia alfa é mais frequente nas populações, mas precisamos de pelo menos 3 genes afetados 
para ter alterações clínico-hematologicas importantes. 
 TALASSEMIA BETA 
Ocorre em povos do mediterrâneo e em descendentes deles aqui do Brasil, como descendentes de 
portugueses, espanhóis, italianos, libaneses etc. A incidência do alelo beta-talassêmico é de 1% da 
população caucasoide do Brasil. 
É caracterizada pelas mutações β0 (mutações de ponto) associadas à síntese ausente de β-globina, 
e mutações β+, caracterizadas por síntese reduzida (porém detectável) de β-globina. 
Tipos de mutações envolvidas: 
Mutações no splicing. Essas constituem a causa mais comum de β+-talassemia. 
Mutações nas regiões promotoras. Essas mutações reduzem a transcrição em 75% a 80%. 
Alguma β-globina normal é sintetizada; portanto, essas mutações estão associadas à β+-talassemia. 
Mutações de terminação de cadeia. Essas constituem a causa mais comum de β0-
talassemia. 
A variabilidade no genótipo causa grande heterogeneidade clínica das talassemias beta. As 
talassemias beta são mais graves que alfas, pois as cadeias alfas que sobram são mais instáveis e 
causam mais precipitações e danos. 
 
Fisiopatologia da Beta Talassemia: 
O prejuízo da síntese de β-globina resulta em anemia por dois mecanismos. 
- O déficit na síntese de HbA produz hemácias “sub-hemoglobinizadas”, hipocrômicas, 
microcíticas, com capacidade subnormal de transporte de oxigênio.- Diminuição de sobrevida das hemácias e de seus precursores, o que resulta do 
desequilíbrio na síntese de α e β-globina. 
Há um desequilíbrio entre as cadeias alfa e beta, causando precipitação das alfa livres, que são 
instáveis e causam lise dos eritroblastos (MO) e hemácias (SP). Quando ocorre lise dos eritroblastos 
da medula eles não geram hemácias suficientes e as que se formam tem pouca Hb. A isso chamamos 
de Eritropoese Ineficaz. A consequência direta disso é a anemia hemolítica crônica grave. 
O estímulo eritropoiético no contexto de anemia grave descompensada provoca hiperplasia 
eritroide maciça na medula óssea e hematopoiese extramedular extensa. A massa em expansão 
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de precursores eritroides causa erosão do córtex ósseo, prejudica o crescimento ósseo e produz 
anormalidades esqueléticas. 
A eritropoiese ineficaz suprime os níveis circulantes de hepcidina, um regulador negativo crítico da 
absorção do ferro. Os baixos níveis de hepcidina e a carga de ferro de transfusões de sangue 
repetidas inevitavelmente causam uma grave sobrecarga de ferro. Isso leva a hemocromatose 
secundária. 
Pode haver litíase biliar por conta do excesso de bilirrubina pela alta hemólise extravascular. 
Há também hipercoagulabilidade do sangue e fenômenos vaso-oclusivos. 
 
 
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Há 3 fenótipos básicos de beta talassemia: 
i) β-talassemia minor (traço): heterozigotos com um gene de β-talassemia e outro gene 
normal (β+/β ou β0/β) geralmente apresentam anemia microcítica assintomática leve. O 
reconhecimento do traço de β-talassemia é importante por dois motivos: (1) 
superficialmente, é semelhante à anemia microcítica hipocrômica da deficiência de ferro 
e (2) implica aconselhamento genético. 
ii) β-talassemia major: indivíduos com dois alelos de β-talassemia (β+/β+, β+/β0 ou β0/β0) 
apresentam anemia grave dependente de transfusão. 
iii) β-talassemia intermédia: terceira variante geneticamente heterogênea de gravidade 
moderada. Essa categoria inclui variantes mais leves de β+/β+ ou β+/β0-talassemia e 
formas incomuns de β-talassemia heterozigota. Pode precisar de transfusões, mas não é 
dependente dela. 
 
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Os indivíduos heterozigotos são geralmente assintomáticos, mas em algumas situações de 
estresse fisiológico - como no crescimento, gravidez, ou em doenças infecciosas, inflamatórias e 
tumorais -, eles podem descompensar: a MO não consegue produzir hemácias no mesmo ritmo de 
destruição/morte dos eritrócitos. Aí o número de hemácias cai e o paciente apresenta anemia 
hipocromica e microcítica. 
Assim, normalmente os beta-talassêmicos tem hipocromia e microcitose, mas normalmente 
compensados com alto número de hemácias circulantes (tenta compensar a pouca Hb dentro de 
cada hemácia). 
Nesse caso, a beta-talassemia se parece muito com a anemia ferropriva, mas não se deve fazer 
suplementação com ferro, pois os talassemicos já tem sobrecarga de ferro. 
 
→ Alterações ósseas: 
Nos ossos da face e do crânio, o rápido crescimento da medula óssea causa erosão do osso cortical 
existente e conduz à neoformação óssea, conferindo, ao raio X, o aspecto de “corte de cabelo 
militar”. 
 
→ ACHADOS NO ESFREGAÇO 
No esfregaço do SP de pacientes com beta-talassemia encontramos: 
 - Anemia hipocrômica e microcítica de grau acentuado; 
 - Hemácias em alvo, aniso-poiquilocitose, esquizócitos, dacriócitos, pontilhado basófilo; 
 - Eritroblastos; 
 - Reticulocitose. 
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As hemoglobinopatias estão entre as doenças monogênicas mais comumente encontradas nas 
populações (7% da população mundial) → problema de saúde pública. 
O maior conhecimento da base biológica e dos mecanismos fisiopatológicos dessas doenças tem 
propiciado avanços importantes nas abordagens terapêuticas e na prevenção de novos casos e 
pode, em um futuro próximo, oferecer possibilidades mais concretas de cura.