Capítulo 15 - Desenvolvimento do sistema urogenital - Embriologia Veterinária Poul Hyttel

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Capítulo 15
Desenvolvimento do sistema urogenital
Fred Sinowatz
O sistema urogenital pode ser funcionalmente dividido em dois componentes
inteiramente diferentes, o sistema urinário e o sistema genital; mas durante o
desenvolvimento embrionário os dois sistemas estão intimamente relacionados.
Ambos são derivados do mesoderma intermediário não segmentado, o qual também
é denominado de placa nefrogênica, a qual está próxima ao epitélio celômico do
mesoderma. O início da proliferação desta porção do mesoderma leva à formação de
uma elevação longitudinal — denominada placa urogenital — ao longo do aspecto
dorsolateral do abdome.
Desenvolvimento do sistema urinário
A nefrogênese, ou formação dos rins nos mamíferos, inicia-se com o surgimento de
três gerações sucessivas de primórdios renais: o pronefro, o mesonefro e o
metanefro (Fig. 15-1). Estes primórdios surgem de uma onda anteroposterior de
diferenciação celular no cordão nefrogênico, o qual é parte da placa urogenital. À
medida que esses primórdios desenvolvem-se, seus ductos excretores tornam-se
localizados paralelos ao cordão nefrogênico. O ducto associado ao segundo primórdio
renal, o mesonefro, torna-se particularmente bem desenvolvido e é denominado
ducto mesonéfrico ou ducto de Wolff.
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Fig. 15-1 Subdivisão do mesoderma intermediário em áreas que formarão o pronefro (1), o
mesonefro (2) e o metanefro (3).
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Pronefro
O pronefro possui função significativa limitada aos vertebrados inferiores, peixes,
por exemplo. Na maioria dos mamíferos o pronefro é rudimentar e consiste em 7
ou 8 pares de túbulos pronéfricos que aparecem brevemente no nível do sétimo até o
14° somito. No mesoderma intermediário desta região, um ducto, o ducto pronéfrico,
desenvolve-se e cresce caudalmente em direção à cloaca. Nas ovelhas, os túbulos
pronéfricos tornam-se bem desenvolvidos e ligam-se ao ducto pronéfrico.
Mesonefro
O mesonefro é completamente funcional em vertebrados inferiores, como nos
anfíbios. Em mamíferos, o mesonefro é um vestígio do cordão nefrogênico e
apresenta função transitória. O mesonefro e o ducto mesonéfrico são derivados do
mesoderma intermediário, o qual se estende do segmento torácico superior aos
segmentos lombares superiores. Em animais domésticos, 70–80 pares de túbulos
mesonéfricos aparecem aproximadamente entre o nível do somito 9 ao 26. Cada
túbulo conecta-se a um vaso sanguíneo de um lado e à extremidade final do ducto
pronéfrico de outro. Os ductos crescem em direção à cloaca e formam o ducto
mesonéfrico ou ducto de Wolff. Os túbulos mesonéfricos alongam-se rapidamente,
formando uma alça em formato de S e adquirem a forma de um tufo de capilares que
posteriormente formarão os glomérulos em sua extremidade medial. Os glomérulos
são supridos por um rico plexo vascular, composto de numerosos troncos laterais da
aorta dorsal, dentro do mesonefro. Ao redor de cada um dos glomérulos, os túbulos
formam a cápsula de Bowman. Estas estruturas juntas constituem o corpúsculo
renal, lateralmente os túbulos unem-se ao ducto coletor longitudinal, o ducto
mesonéfrico.
O mesonefro completamente desenvolvido apresenta um tamanho considerável
nos animais domésticos, formando um órgão ovoide de cada lado da linha média
(Figs. 15-2, 15-3). Devido ao seu tamanho, é particularmente responsável pela
herniação fisiológica da alça intestinal em crescimento (Cap. 14). O tamanho do
mesonefro correlaciona-se até certo ponto com o tipo de placenta e com a maneira
como a placenta filtra o sangue. Assim, é maior em espécies com uma barreira
placentária de seis camadas (placenta epiteliocorial; Cap. 9) tal como nos suínos e
nos ovinos, e menor em carnívoros com uma barreira de quatro camadas (placenta
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endoteliocorial). Logo após sua formação, a maioria dos túbulos mesonéfricos
começam a se degenerar. A degeneração da porção cranial do mesonefro ocorre
próxima à oitava e à nona semana de gestação nos equinos, e à décima semana em
bovinos.
Fig. 15-2 Mesonefro em um embrião suíno no dia 21 de desenvolvimento. 1: Mesonefro; 2:
Fígado.
Fig. 15-3 Maior magnificação do mesonefro de um embrião suíno no dia 21 de
desenvolvimento. 1: Mesonefro; 2: Ducto mesonéfrico (Ducto de Wolff); 3: Glomérulo do
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mesonefro; 4: Túbulos mesonéfricos.
Metanefro
O metanefro é a terceira geração dos órgãos urinários e apresenta a forma do rim
permanente (Figs. 15-4, 15-5). Em bovinos, o desenvolvimento inicia-se no nível do
somito 26 ao 28, quando o embrião apresenta aproximadamente 6–7 mm de
comprimento. O metanefro é derivado de duas estruturas primordiais: o broto
uretérico, formado do ducto mesonéfrico e o blastema metanéfrico, o qual está
localizado na região sacral e origina-se da região posterior do cordão nefrogênico. Na
formação do metanefro, o broto uretérico cresce em sentido anterodorsal no
mesoderma intermediário posterior sobrejacente onde interage com o blastema
metanéfrico localizado no aspecto lateral da aorta. A interação epitélio-mesenquimal
confere uma dramática transformação do fenótipo mesenquimal para o epitelial,
o qual retribui induzindo no broto uretérico ramificações e a geração de néfrons
iniciais.
Fig. 15-4 Estágios de desenvolvimento do túbulo metanéfrico. A: À medida que o broto
terminal do ducto metanéfrico ramifica-se, as células mesenquimais circundantes dividem-se
em diferentes partes. Um único agregado de células mesenquimais passa por uma série
definida de etapas para formar um túbulo renal. 1: Broto uretérico com duas ampolas; 2:
cobertura de tecido metanéfrico; 3: Vesícula renal. B: A vesícula renal origina pequenos túbulos
em formato de S. Capilares (6) crescem para o interior da concavidade (5) em uma das
extremidades em S e diferenciam-se em glomérulos. 1: Ampola; 1′: Túbulo coletor, 4: Túbulo
renal. C: No ponto em que o túbulo coletor (1′) divide-se, desenvolvem-se numerosos néfrons
compostos de corpúsculo renal (7) e túbulos renais (8). D: O néfron forma túbulos contorcidos
proximal (9) e distal (10), que são conectados pela alça de Henle (11). E: Corpúsculo renal
diferenciado. 12: Glomérulo, 13: Cápsula de Bowman.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
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Fig. 15-5 Desenvolvimento de uma unidade excretora metanefrogênica em embrião bovino
com 17 mm de comprimento craniossacral. 1: Broto uretérico; 2: Cobertura de tecido
metanéfrico.
Sistema coletor
A combinação de elongação e ramificação (até 14 ou 15 divisões dicotômicas) do
broto uretérico tem um papel central no desenvolvimento do metanefro (Fig. 15-6).
O crescimento do broto uretérico do ducto mesonéfrico é induzido pela secreção de
fator neurotrófico derivado da glia (GDNF) produzido pelas células da glia do
mesênquima não diferenciado do blastema metanefrogênico. A secreção do GDNF é
controlada pelo WT-1, um fator de transcrição que faz com que o mesênquima
competente responda à indução do broto uretérico. O sinal de indução GDNF liga-se
ao c-Ret, um receptor membro da superfamília da tirosina quinase, o qual está
localizado na membrana plasmática das células epiteliais do broto uretérico. Em
resposta ao GDNF, as células epiteliais do broto uretérico produzem o fator 2 de
crescimento derivado dos fibroblastos (FGF2), BMP1/BMP2 e fator de inibição de
leucemia (LIF), os quais estimulam o mesênquima metanéfrico a formar os
precursores dos túbulos renais.
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Fig. 15-6 Indução e modelagem do néfron.
A: O fator neurotrófico derivado da glia (GDNF) produzido pelas células mesenquimais (azul)
circundando o ureter liga-se ao receptor RET na extremidade do ureter (vermelho) e induz seu
crescimento e ramificação. A sinalização desencadeada pelo RET ativa o WNT11, que é
necessário para formar uma alça de retroalimentação positiva que mantém a expressão do
GDNF no mesênquima metanéfrico. A sinalização com ácido retinoico (RA) das células do
estroma (rosa) é necessária para a manutenção da expressão do RET no broto uretérico. O SIX2
(Sine oculis homeobox homologue 2) suprime a tubulogênese em células precursoras renais
(roxo),as quais localizam-se na porção externa do córtex do rim em desenvolvimento.
B: O WNT9B liberado das regiões pediculares do ureter induz a sinalização clássica de β-
catenina no mesênquima metanéfrico ativando a cascata molecular envolvendo o fator de
crescimento 8 derivado dos fibroblastos (FGF8), a LIM1 proteína homeobox LIM (também
conhecida como LHX1) e WNT4. O WNT4 leva à transição de mesênquima para epitélio e à
formação da vesícula renal (marrom).
C: LIM1 é necessário para induzir os estágios iniciais de modelagem da vesícula renal, pelo
controle da expressão do fator de transcrição BRN1 com domínio POU e da proteína Delta-like
(DLL1) no polo da vesícula localizado próximo ao ureter. A expressão do fator de transcrição
do tumor de Wilms (WT1) torna-se restrita à provável camada de podócitos do corpúsculo em
formato de vírgula, onde este suprime a proteína paired-box 2 (PAX2).
D: O corpúsculo em formato de vírgula transforma-se em uma estrutura em formato de S. Sob o
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controle de fatores de transcrição, os segmentos distais estendem-se e diferenciam-se nos
segmentos de túbulos distais (com alta concentração de BRN1) e intermediário. O NOTCH2
controla o destino dos túbulos proximais. Podócitos maduros sob a influência de fatores de
transcrição como WT1 e LMX1B (fator de transcrição LIM-homeobox 1) secretam moléculas
sinalizadora (VEGF – fator de crescimento do endotélio vascular) que atraem células
endoteliais (vermelhas), que por sua vez produzem fatores (p. ex., o PDGF – fator de
crescimento derivado das plaquetas) que dão suporte à diferenciação das células mesangiais.
E: Um néfron remodelado apresentando alça vascular (vermelho), podócitos (verde-escuro),
cápsula de Bowman (verde-claro), túbulo contorcido proximal (azul), segmentos intermediários
com a alça de Henle (laranja), túbulo contorcido distal (amarelo) e ducto coletor (vermelho-
escuro).
Modificado de Schedl (2007).
A formação de néfrons funcionais no metanefro em desenvolvimento envolve
três linhagens celulares, todas derivadas do mesoderma: células epiteliais
oriundas do broto uretérico, células mesenquimais do blastema metanéfrico e
células endoteliais associadas a estes. O primeiro passo para a formação dos
néfrons é a agregação das células do blastema mesenquimal ao redor dos botões
terminais das ramificações do broto uretérico. À medida que as células mesenquimais
agregam-se, a expressão de várias proteínas tipicamente encontradas nas células
mesenquimais (como colágeno I, colágeno III e fibronectina) é perdida e substituída
por proteínas tipicamente epiteliais como colágeno IV, sindecan-1 e laminina, as
quais contribuem para a formação da membrana basal ao redor das células tubulares.
A agregação mesenquimal do blastema metanéfrico ao redor dos botões
terminais dos ramos do broto uretérico geram os túbulos renais em etapas. Os
agregados de células do blastema metanéfrico organizam-se em um cordão epitelial
que se canaliza para formar um túbulo (Fig. 15-4). O túbulo primordial assume
primeiro um formato de vírgula, com um lúmen central na sua extremidade distal e
uma lamina basal na sua superfície externa. Estes eventos marcam a transformação
das células mesenquimais em epitélio. Subsequentemente, um espaço como uma
fenda desenvolve-se do lado externo dos precursores dos podócitos no túbulo
primordial, e células precursoras do endotélio vascular migram para este espaço. Por
fim, as células endoteliais vasculares formam os capilares do glomérulo, os quais
conectam-se com ramos das artérias segmentares laterais que derivam da aorta.
Entre as células endoteliais do glomérulo e os podócitos, uma lâmina basal espessa é
formada, a qual servirá, posteriormente, como um componente importante da
barreira de filtração renal.
À medida que o componente glomerular do néfron toma forma, o primórdio
tubular em formato de vírgula vai modificando-se para uma estrutura em formato
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de S. Durante esse processo o restante do túbulo primordial adquire características de
células epiteliais. Essas células agora passam a expressar E-caderina, a qual sela a
borda lateral das células e a laminina é depositada nas superfícies basais. Um padrão
característico de expressão gênica pode ser observado ao longo do comprimento dos
túbulos em formato de S: próximo ao que será futuramente a extremidade do túbulo,
WT-1 torna-se intensamente expresso, ao passo que Pax2 tem um declínio na sua
expressão. Na outra extremidade (que futuramente será o túbulo contorcido distal) a
expressão de Wnt-4 e E-Caderina permanece elevada. Na parte intermediária do
túbulo em S (futuramente o túbulo contorcido proximal) a expressão de K-Caderina
mantém-se alta. Posteriormente, a progressão da diferenciação do túbulo renal ocorre
do túbulo contorcido proximal para o túbulo contorcido distal. A porção
intermediária de cada túbulo desenvolve-se em uma alça em formato de “U”, fina e
alongada, que se estende para o interior da medula renal e é conhecida como tubulus
attenuatus ou alça de Henle. Durante a diferenciação, as células epiteliais tubulares
adquirem características de células renais maduras, incluindo a expressão de
antígenos das bordas em escova ou da proteína Tamm-Horsfall. Cada um dos néfrons
maduros consistem em um corpúsculo renal localizado na porção cortical externa dos
rins, e de uma porção tubular longa que se estende centralmente, contribuindo para a
medula renal.
O desenvolvimento dos rins envolve a formação de aproximadamente 15
gerações sucessivas de néfrons na zona cortical periférica (Figs. 15-7, 15-8, 15-9).
Os primeiros corpúsculos renais a serem formados estão localizados na junção
corticomedular. Muitos néfrons recém-formados sofrem apoptose precocemente
durante o final do estágio fetal. Os túbulos coletores elongam-se e novas gerações de
néfrons são induzidas a se formarem em níveis progressivamente mais superficiais.
Assim o néfrons mais externos estão menos maduros que os localizados mais
profundamente no córtex. Dependendo da espécie, a nefrogênese cessa logo após o
nascimento; a nefrogênese continua nas primeiras semanas após o parto em cães e
nas primeiras três semanas em suínos. O número de néfrons formados difere entre as
espécies: cerca de 200.000 néfrons são formados no rim do felino, 300.000–500.000
em cães e 1,5–4 milhões em ruminantes e suínos.
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Fig. 15-7 Metanefro e mesonefro em regressão de um feto bovino com comprimento
craniossacral de 30 cm: 1: Metanefro, 2: Mesonefro.
Fig. 15-8 Metanefro (1) e glândula adrenal (2) de feto bovino com comprimento
craniossacral de 12,7 cm.
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Fig. 15-9 Desenvolvimento da pelve renal, cálices e túbulos coletores do metanefro. A:
Divisão do broto uretérico no blastema metanefrogênico. B: Estágio indiferenciado do
metanefro: C-F: Diferenciação do metanefro em carnívoros (C), suínos (D), bovinos (E) e
equinos (F).
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
As variações no aspecto macroscópico dos rins maduros são resultado de
diferenças nas ramificações do broto uretérico e dos arranjos dos néfrons associados a
esses ramos (Fig. 15-9). Em bovinos, o broto uretérico do qual o ureter é derivado
forma dois grandes ramos (ramo primário) que se subdivide em 12 a 25 ramos
menores (secundários). Consequentemente, os rins de bovinos desenvolvem 12–25
lobos separados, cada um contendo uma papila com formato piramidal distinta. O
rim bovino é, portanto, frequentemente referido como um rim multipiramidal.
Cada um dos ductos papilares dos lobos drena para o cálice. O rim bovino difere de
outros animais domésticos por não ter pelve renal.
No suíno, embora o córtex não seja lobulado, a medula é subdividida em
pirâmides renais formando papilas, sendo assim o rim do suíno é também
multipiramidal. Cada uma das papilas consiste em alça néfrica e os túbulos e ductos
coletores que desembocam no ramo terminal do cálice menor. A dilatação final do
broto uretérico do suíno forma a pelve renal. Das duas principais divisões da pelve
renal (cálice maior) até 10 cálices menores em formato de funil são originados.Apesar da aparência superficial lisa, a estrutura do rim suíno é multilobular,
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revelando-se em duas características, a aparência multipiramidal e a separação da
drenagem em cada lobo em cálices menores.
Em equinos, pequenos ruminantes e carnívoros nenhum cálice é formado e o
ducto papilar drena diretamente para a pelve. Em equinos, a pelve renal possui dois
longos finos processos (recessos terminais), nos quais a urina é coletada. Os
recessos terminais são revestidos pelo mesmo epitélio dos ductos coletores e podem
ser considerados uma fusão dos ductos coletores originários dos néfrons localizados
próximo aos polos dos rins. O córtex sofre uma completa fusão resultando em não
lobulação, e a superfície do rim é lisa. Além disso, a fusão da região apical da
pirâmide medular resulta na formação da papila em forma de cristas, a crista renal.
Todos os ductos coletores abrem-se nesta crista da pelve a qual se estende no teto da
pelve. O recesso lateral da pelve renal canina não coleta urina, porém segrega a
região medular em pirâmides renais que possuem formato de cunha.
O rim metanéfrico desenvolve-se inicialmente na região pélvica do embrião. No
entanto, devido ao crescimento extenso e alongamento da porção posterior do feto,
percebe-se que o rim ascende para o abdome e na maioria de espécie torna-se ventral
às vértebras lombares craniais. O alongamento do ureter é consequentemente
proporcional ao crescimento do feto.
Vesícula urinária e uretra
Durante o desenvolvimento do intestino posterior a cloaca é subdividida pelo septo
urorretal em reto (dorsalmente) e seio urogenital (ventralmente). Este último
compreende uma região pélvica anterior e uma região fálica posterior (Fig. 15-10).
Cranialmente, o seio urogenital é conectado à cavidade alantoideana pelo úraco, o
qual se continua pelo pedículo alantoideano. Após a degeneração da membrana
cloacal, o pedículo alantoideano abre-se caudalmente na cavidade amniótica pelo
orifício urogenital.
A vesícula urinária forma-se da porção proximal do úraco e da região
pélvica do seio urogenital (Figs. 15-10, 15-11). A extremidade distal do úraco
oblitera-se em uma estrutura similar a um cordão, que é suspensa por uma prega
peritoneal formando o ligamento umbilical médio, ligando a vesícula urinária à
região umbilical. À medida que a vesícula urinária cresce, suas paredes em expansão
incorporam as porções terminais dos ductos mesonéfricos e brotos uretéricos, e cada
sistema de ductos forma aberturas distintas na vesícula urinária em desenvolvimento.
Inicialmente os ductos mesonéfricos abrem-se anteriormente aos brotos uretéricos,
mas gradualmente a posição desses orifícios modifica-se de tal modo que as
extremidades dos brotos uretéricos ao final abrem-se na vesícula urinária lateral e
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anteriormente aos ductos mesonéfricos. Uma área triangular na parede dorsal do
colo da vesícula urinária e a uretra cranial representam a região de incorporação dos
ductos mesonéfricos e brotos uretéricos. A base deste trígono é delimitada
anteriormente pela entrada dos ureteres. O ápice está localizado no local em que os
ductos mesonéfricos penetram para formar os ductos deferentes em cada lado de uma
protuberância denominada crista uretral. O trígono na parede dorsal da vesícula
urinária é revestido por epitélio de origem mesodermal enquanto que o
restante do epitélio da vesícula urinária é derivado do endoderma. Os
componentes não epiteliais da parede da vesícula urinária (tecido conjuntivo e
músculo liso) são derivados do mesoderma visceral.
Fig. 15-10 Diferenciação dos ductos de Wolff e de Müller e deslocamento da uretra durante
o desenvolvimento dos órgãos genitais dos machos e das fêmeas. A e B: Estágio indiferenciado:
1: Mesonefro e crista genital (em realce); 2: Ducto de Wolff; 3: Broto uretérico; 4: Ducto de
Müller; 5: Seio urogenital (futura vesícula urinária) com a uretra primária (5′). 6: Cloaca; 7:
Reto; 8: Septo urorretal. C: Órgãos genitais femininos: 1: Ovário; 2: Ducto de Gardner
(remanescentes do ducto mesonéfrico); 3: Metanefro com ureter (3′); 4: Útero; 5: Vesícula
urinária com uretra (5′) e vestíbulo (5″); 6: Períneo; 7: Reto; 8: Septo urorretal; 9: Clitóris. D:
Órgãos genitais masculinos: 1: Testículos; 2: Epidídimo; 2′: Ducto deferente; 3: Metanefro com
ureter (3′); 5: Vesícula urinária com uretra (5′); 6: Períneo; 7: Reto; 8: Septo urorretal; 9: Pênis.
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Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Fig. 15-11 Vista dorsal da vesícula urinária demonstrando a relação dos ureteres e dos
ductos mesonéfricos durante o desenvolvimento. A: Inicialmente os ureteres são formados pelo
crescimento do ducto mesonéfrico, mas com o tempo formam uma abertura independente na
vesícula urinária (B-D). 1: Ducto mesonéfrico; 2: Broto uretérico; 3: Vesícula urinária; 4:
Trígono da vesícula urinária (trígono vesical); 5: Uretra.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Nas fêmeas, a uretra desenvolve-se da porção anterior pélvica do seio urogenital
e o remanescente do seio forma o vestíbulo. Nos machos, o seio urogenital caudal
origina a uretra peniana.
Desenvolvimento dos órgãos genitais do macho e da fêmea
Determinação do sexo
O sexo cromossômico é estabelecido na fertilização, quando um espermatozoide
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transportando o cromossomo Y ou X funde-se com o ovócito para determinar o
sexo genético do zigoto. O gene da região determinadora do sexo do cromossomo
Y (Sry), um membro da família de fatores de transcrição Sox, é o gene determinador
da formação dos testículos. Está localizado em uma região de 35 quilodaltons no
braço curto do cromossomo Y. Em camundongos, o Sry codifica uma proteína de 223
aminoácidos que se liga ao DNA e pertence à classe das proteínas de alta mobilidade
(High Mobility Group – HMG). Esta proteína provavelmente regula a expressão de
outros genes, o que confere o fenótipo celular. Evidências adicionais de que o Sry é o
gene determinador dos testículos codificado pelo cromossomo Y surgiram de
experimentos com camundongos transgênicos a reversão sexual de fêmea para macho
foi observada depois que um fragmento pequeno do genoma transportando o gene
Sry de camundongo foi induzido como transgene em embriões XX. Estes resultados
demonstram não somente que o Sry está envolvido na determinação dos testículos,
mas que é o único gene do cromossomo Y necessário para esse processo. Embora o
sexo genético do embrião seja determinado na fertilização, o fenótipo não é aparente
antes de 4 a 7 semanas de desenvolvimento, dependendo da espécie. No entanto,
diferenças sutis são expressas muito cedo, como a demonstração de que a velocidade
de desenvolvimento até a etapa de blastocisto é mais rápida em machos do que em
fêmeas.
Células germinativas primordiais e o estágio indiferenciado de
desenvolvimento gonadal
Durante o estágio de desenvolvimento indiferenciado das gônadas, células
germinativas primordiais (CGPs) migram do saco vitelino até as gônadas
primordiais (Cap. 4). As CGPs são a fonte de células germinativas nas gônadas
adultas. Inicialmente as CGPs são identificadas no epiblasto, cuja formação, pelo
menos em camundongos, depende da expressão de BMP4 pelo ectoderma
extraembrionário (Cap. 20). O ectoderma extraembrionário é formado durante o
desenvolvimento do âmnio em camundongos, e devido à amniogênese ser diferente
nos animais domésticos e no camundongo, é incerta a semelhança deste mecanismo
nas espécies domésticas. As CGPs podem ser identificadas histoquimicamente pela
sua alta atividade de fosfatase alcalina e pela expressão dos fatores de transcrição de
pluripotência como o Oct4. Estas células passam pelo sulco primitivo inicial e
tornam-se um grupo pequeno de células no mesoderma extraembrionário, perto da
base do alantoide. Posteriormente são incorporadas ao endoderma da parede
posterior do saco vitelino, onde aparentemente são deslocadas do disco embrionário.
Subsequentemente, as CGPs mudam para um local ao longo dos pedículos do saco
vitelino e do alantoide. Desse local migram através da parede do intestino posterior e
393do mesentério dorsal até a crista genital recém-formada (Fig. 15-12).
Fig. 15-12 Secção transversal de embrião de ovelha com 17 mm de comprimento
craniossacral. 1: Crista genital; 2: Mesonefro; 3: Aorta; 4: Ducto de Wolff.
Estudos em camundongos mutantes demonstraram que a passagem das CGPs
pelo mesentério dorsal e pelas cristas genitais provavelmente requer
locomoção ativa. Isto, especialmente nos estágios iniciais de migração, é conseguido
por movimentos ameboides das células em resposta a estímulos moleculares
originados da matriz extracelular. Em aves, CGPs alcançam a crista genital pela
corrente sanguínea. As CGPs dividem-se durante a migração para as gônadas
primordiais, em resposta a fatores mitogênicos como LIF e Steel, e muitas delas
permanecem ligadas entre si por meio de longos processos citoplasmáticos. Elas
também expressam o fator de transcrição Oct4, o qual está envolvido na manutenção
da sua condição de pluripotência (Cap. 4), este o mesmo gene que mantém
indiferenciados os blastômeros e a MCI em embriões em desenvolvimento (Cap. 6).
As CGPs podem ser encontradas na crista genital no dia 16 em suínos, no dia 21 em
cães, no dia 22 em ovelhas, no dia 25 em bovinos e no dia 28 em humanos.
Aproximadamente 1.000 a 2.000 CGPs chegam à crista genital. Poucos dias após a
colonização da crista genital, as CGPs sofrem bloqueio mitótico. No testículo
primordial as CGPs não entram em meiose até a puberdade, ao passo que a
meiose é iniciada durante o desenvolvimento fetal no ovário primordial.
As gônadas desenvolvem-se de uma região alongada do mesoderma
esteroidogênico ao longo da borda ventromedial do mesonefro. Como descrito
anteriormente, o mesonefro é o rim primitivo em desenvolvimento do mesoderma
intermediário não segmentado. A crista genital consiste em 3 populações celulares
394
principais: células mesenquimais locais, células derivadas do epitélio celômico
e células originárias dos túbulos mesonéfricos em regressão que invadem o
tecido gonadal. Recentemente, alguns dos mecanismos moleculares da diferenciação
gonadal foram estabelecidos. Um dos primeiros genes necessários para a formação
das gônadas é o WT-1, que é expresso por todo o mesoderma intermediário e também
apresenta um papel importante na formação dos rins. Lim-1 é outro gene principal
envolvido nas primeiras fases de desenvolvimento gonadal e na sua ausência as
gônadas não são formadas. Outro gene, o fator esteroidogênico 1 é expresso tanto nas
gônadas indiferenciadas, como na medula adrenal em desenvolvimento, formado de
células da parte cranial do mesoderma esteroidogênico.
Embora o sexo dos embriões mamíferos seja determinado geneticamente no
momento da fertilização, a região genital mantém-se morfologicamente
indiferenciada durante as primeiras semanas de gestação. Quando as CGPs chegam
na crista gonadal, as células mesenquimais residentes e o epitélio celômico
proliferam, e, consequentemente, há o desenvolvimento da crista gonadal
projetando-se na cavidade celômica (Figs. 15-12, 15-13). Esta região forma-se nos
embriões de aproximadamente 9–10 mm de comprimento craniossacral e crescem
rapidamente após a chegada das CGPs. Cordões de células epiteliais dos túbulos
mesonéfricos e da cápsula glomerular em regressão penetram no mesênquima da
crista genital e formam numerosos cordões irregulares – os cordões sexuais
primitivos ou cordões gonadais, os quais incorporam as CGPs. Em ambos os sexos
estes cordões são temporariamente conectados ao epitélio superficial. Neste momento
é impossível diferenciar morfologicamente a gônada feminina da masculina e
portanto são denominadas gônadas indiferenciadas.
395
Fig. 15-13 Secção transversal de feto de bovino com 11,3 mm de comprimento
craniossacral. 1: Gônada; 2: Mesonefro.
Diferenciação dos testículos
A diferenciação dos testículos (Figs. 15-14, 15-15) ocorre sob a influência do gene Sry
(fator determinante do testículo) presente no cromossomo Y. Sem a expressão dos
produtos deste gene, a gônada indiferenciada desenvolve-se posteriormente em um
ovário. Em embriões machos, transcritos do gene Sry somente tornam-se detectáveis
na crista genital após o início da diferenciação testicular. Nem a expressão do gene
Sry no testículo primordial, nem o subsequente desenvolvimento testicular, é
dependente da presença das células germinativas. O Sry desencadeia a formação dos
testículos inibindo a Dax-1, um membro da família de receptores nucleares, que
também é expresso nas gônadas indiferenciadas ao mesmo tempo. A inibição de Dax-
1 é necessária para que a gônada geneticamente masculina expresse seu sexo
fenotípico e desenvolva-se em um testículo.
Fig. 15-14 Esquema demonstrando a topografia do sistema urogenital após a diferenciação
das gônadas. 1: Gônadas; 2: Glomérulo gigante; 3: Túbulos do mesonefro; 4: Mesonefro (Ducto
de Wolff); 5: Ducto paramesonéfrico (Ducto de Müller); 6: Seio urogenital; 7: Gubernáculo
testicular; 8: Metanefro; 9: Glândula adrenal.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
396
Fig. 15-15 Testículo (1) e epidídimo (2) de feto bovino com 12 cm de comprimento
craniossacral. 3: Plexo pampiniforme.
Sob a influência do gene Sry, as células dos cordões sexuais primitivos continuam
a proliferação e penetram profundamente na medula para formar os cordões
testiculares ou cordões medulares (Figs. 15-16, 15-17). O desenvolvimento
subsequente da gônada indiferenciada em testículos é iniciado na região medular da
crista gonadal. Os cordões testiculares transformam-se em túbulos sólidos compostos
por células germinativas primitivas e perifericamente em células de sustentação ou
células de Sertoli. Estes túbulos organizam-se em alças com formato de ferradura
conectadas em ambos os lados a uma rede de cordões celulares menores, a rede
testis. Os túbulos testiculares desenvolvem um lúmen durante a puberdade e
transformam-se nos túbulos seminíferos. A rede testis une-se com os ductos
eferentes, os quais são derivados dos remanescentes dos túbulos mesonéfricos. Eles
unem a rede testis ao túbulo mesonéfrico ou ducto de Wolff, o qual transforma-se no
ducto epididimário e ducto deferente.
397
Fig. 15-16 Testículo de embrião bovino com 10 semanas de gestação. Os cordões testiculares
consistem em células germinativas primordiais (1) e presumíveis células de Sertoli (2). Entre os
cordões células mesenquimais formam a primeira geração de células de Leydig secretoras de
andrógenos (3).
Fig. 15-17 Testículo e epidídimo de um bezerro neonato. 1: Parênquima testicular; 2:
Mediastino testicular com rede testis; 3: Túnica albugínea; 4: Corpo do epidídimo; 5: Cauda do
epidídimo.
A gônada masculina em desenvolvimento produz uma substância quimiotática
que estimula a migração das células mesonéfricas para as gônadas, onde elas
circundam os cordões testiculares e diferenciam-se em células mioides contráteis. À
medida que os cordões testiculares diferenciam-se, uma densa camada de tecido
fibroso conjuntivo, a túnica albugínea, forma-se como uma cápsula ao redor dos
398
cordões testiculares abaixo da superfície epitelial da gônada. A túnica albugínea é a
primeira vista em bovinos no dia 41 (comprimento craniossacral – 20 mm), em
ovinos no dia 31 (comprimento craniossacral –17 mm), em equinos no dia 30
(comprimento craniossacral – 16 a 17 mm) e no cão no dia 29 (comprimento
craniossacral – 19 a 20 mm).
No mesênquima entre os cordões testiculares, a primeira geração de células de
Leydig produtoras de andrógeno desenvolvem-se em bovinos com comprimento
craniossacral de 30 mm (dia 42) e em suínos com 33 mm. Durante os próximos dois
dias, estas células iniciam uma produção crescente de testosterona e
androsterona. A atividade endócrina é importante para a diferenciação do sistema
de ductos sexuais masculino, para o desenvolvimento da genitália masculina externa
e para a diferenciação dos centros sexuais no cérebro, os quais são importantes para
o desenvolvimento do comportamento masculino. Depois de várias semanas a meses
(7 meses de gestação nos bovinos), a primeira geração(fetal) de células de Leydig
gradualmente involui, para ser substituída por uma segunda geração de células
de Leydig antes da puberdade. Esta segunda geração de células são diferenciadas das
células do tecido conjuntivo e são responsáveis pelo início e subsequente estimulação
da espermatogênese.
Descida dos testículos
A descida testicular refere-se à migração dos testículos da sua região de formação
intra-abdominal para o escroto, usualmente localizado na região inguinal (Fig. 15-
18). Em mamíferos este processo é sujeito à variação entre as espécies. Por exemplo,
em mamíferos aquáticos, elefantes e tatus os testículos permanecem dentro da
cavidade abdominal e a descida não ocorre. Entretanto, na maioria dos mamíferos,
incluindo todos os animais domésticos, os testículos migram para localização extra-
abdominal, e nestas espécies a temperatura de 2°–4 °C abaixo da temperatura
corpórea é exigida para que haja uma espermatogênese normal.
399
Fig. 15-18 Descida dos testículos em bovinos. A: O testículo está localizado na cavidade
abdominal. B: Testículo passando pelo canal inguinal. C: Testículo no interior do escroto. 1:
Testículo; 2: Gubernáculo testicular; 2′: Ligamento próprio do testículo e ligamento caudal do
epidídimo; 2″: Ligamento testicular inguinal; 3: Ducto de Wolff; 3′: Epidídimo; 3″: Ducto
deferente; 4: Ampola do ducto deferente; 5: Vesícula seminal; 6: Próstata; 7: Glândula
bulbouretral; 8: Úraco; 9: Vesícula urinária; 10: Uretra; 11: Músculo retrator do pênis.
Cortesia de Sinowatz e Rüsse (2007).
Como os rins, os testículos desenvolvem-se em posição retroperitoneal. Antes da
descida, os testículos são ancorados cranialmente pelo ligamento suspensório
derivado do ligamento diafragmático do mesonefro, e caudalmente pelo ligamento
inguinal do mesonefro, o que posteriormente torna-se o gubernáculo testicular. À
medida que ocorre a degeneração do mesonefro, os ligamentos que ancoram as
400
gônadas e os ductos permanecem presos à parede da cavidade peritoneal. O local de
inserção desses ligamentos modifica-se de dorsolateral para ventrolateral à medida
que os ductos movem-se caudalmente.
A descida testicular ocorre em três fases. A primeira está associada ao aumento
de tamanho dos testículos e concomitantemente regressão do mesonefro. Sob a
influência dos andrógenos, o ligamento suspensório anterior regride e os
testículos são liberados do seu local de formação próximo ao diafragma. Durante a
segunda fase, usualmente chamada de descida transabdominal, os testículos
movem-se caudalmente até o nível da abertura interna do canal de inguinal,
principalmente em consequência do crescimento e alongamento do corpo enquanto
que os testículos permanecem em uma distância aproximadamente constante do seio
urogenital. Dados recentes mostram que, ao menos em camundongos, a fase de
descida testicular depende da expressão do Insl-3 nos testículos. Na ausência deInsl-3
os testículos permanecem localizados cranialmente. A terceira fase é denominada
descida transinguinal, na qual o testículo move-se para o escroto. Esta fase é
dependente de andrógeno e envolve a orientação do gubernáculo testicular. Todavia
não se sabe se o gubernáculo ativamente traciona os testículos para o escroto, ou
somente atua como uma estrutura norteadora, porém muitos dados indicam que a
descida é um processo passivo e nenhum tecido de contração pode ser demonstrado
no gubernáculo.
Embora o mecanismo de migração testicular para o escroto não esteja claro, o
momento em que o evento ocorre está bem estabelecido. Os testículos estão
localizados na abertura interna do canal inguinal em cães no dia 50, em bovinos no
dia 90, em suínos no dia 70 e em equinos no dia 240. Com a aproximação dos
testículos à abertura do canal inguinal, a cauda do epidídimo penetra no canal
inguinal. A partir do momento em que os testículos estão em posição adjacente ao
canal inguinal, mudanças ocorrem para reduzir a disparidade de tamanho entre a
gônada e o canal; um aumento no fluido intercelular leva a um edema no
gubernáculo no nível do canal, assim facilitando a entrada do testículo no canal.
Uma vez que os testículos adentraram o canal inguinal, contração da abertura
interna concomitantemente com contrações dos músculos abdominais forçam
os testículos ao longo do canal e pela abertura inguinal externa. O tempo para
a passagem pelo canal é espécie-dependente – rápida em bovinos e suínos, porém
lenta em equinos. À medida que os testículos deixam o canal inguinal, o gubernáculo
testicular regride, facilitando a descida final dos testículos ao escroto. A descida
transinguinal é andrógeno dependente e o tempo aproximado de descida testicular é
demonstrado na Tabela 15-1.
401
Tabela 15-1 Descida dos testículos
A falha na descida testicular gera uma condição denominada criptorquidismo, a
qual é vista mais frequentemente em equinos, suínos e em alguns cães miniatura.
Muitas condições patológicas, como desenvolvimento de testículos anormais,
desenvolvimento de processos vaginais anormais, desenvolvimento de gubernáculo
testicular anormal ou doenças endócrinas podem estar associadas a criptorquidismo,
porém a etiologia não está bem esclarecida. Existem muitos indícios que
criptorquidismo é uma condição herdada. Criptorquidismo bilateral causa
infertilidade, porém as células de Leydig não são afetadas pelas altas temperaturas
do corpo e os animais usualmente têm um fenótipo e comportamento típicos de
machos. Em cães há também um aumento na chance de neoplasias em testículos
abdominais quando comparadas com testículos no escroto.
Diferenciação pós-natal das células de Sertoli e formação da barreira
hematotesticular
Durante a diferenciação pós-natal as células de Sertoli primordiais sofrem extensas
diferenciações morfológicas e bioquímicas para originar células de Sertoli maduras.
Estas mudanças no desenvolvimento são mediadas em grande parte pelo FSH e são
acompanhadas por uma estimulação marcante na síntese proteica nas células de
Sertoli. Transplantes experimentais de tecido testicular para camundongos normais e
hipofisectomizados têm demonstrado que a glândula pituitária influencia fortemente
a maturação das células de Sertoli com efeitos específicos na diferenciação nucleolar
e na formação de junções firmes intercelulares.
Entre as mudanças morfológicas que ocorrem durante a diferenciação pós-natal
das células de Sertoli, a formação de junções firmes oclusivas entre elas é de grande
importância funcional. Estudos com testículos adultos de numerosas espécies têm
mostrado que as junções das células de Sertoli são os principais componentes para a
barreira hematotesticular – a barreira que divide o epitélio seminífero em um
402
compartimento basal contendo espermatogônias e espermatócitos pré-leptótenos e
um compartimento adluminal contendo os estágios mais avançados das células
espermatogênicas (Cap. 4). Nos animais domésticos, a formação das junções firmes
oclusivas entre as células de Sertoli adjacentes e o estabelecimento da barreira
hematotesticular ocorre próximo à puberdade. A barreira hematotesticular tem efeitos
importantes na espermatogênese. Existem diferenças imunológicas entre as
espermatogônias e espermatócitos pré-leptótenos (encontrados abaixo da barreira
hematotesticular) e os espermatócitos mais adiantados e espermátides do
compartimento adluminal. Estas diferenças são estabelecidas no início do ciclo
espermatogênico, e somente após a passagem dos espermatócitos para o
compartimento adluminal é que as moléculas autoantigênicas são sintetizadas e/ou
inseridas na membrana plasmática do espermatócito.
Principais características do testículo adulto
Os testículos são cobertos por uma cápsula fibrosa, a túnica albugínea, a qual
emite pequenas trabéculas de tecido conjuntivo para o interior da gônada. Os dois
principais compartimentos do testículo são o interstício ou compartimento
intertubular e o compartimento dos túbulos seminíferos. O compartimento
intersticial contém as células de Leydig produtoras de andrógenos, vasos
sanguíneos,vasos linfáticos, fibras nervosas e macrófagos. O endotélio dos capilares
testiculares é contínuo e não fenestrado. Os vasos linfáticos são irregulares e
incompletamente revestidos pelo endotélio. As células de Leydig possuem núcleos
arredondados e citoplasma abundante em retículo endoplasmático liso e mitocôndrias
com crista tubular, na qual estão associadas enzimas relacionadas à síntese de
esteroides. O epitélio seminífero do convoluto túbulo seminífero contém células de
Sertoli e diferentes gerações de células germinativas. As células de Sertoli são
células colunares altas, as quais se estendem da lâmina basal ao lúmen tubular, e
formam o arcabouço estrutural do epitélio seminífero. Elas apresentam numerosas e
importantes interrelações com as células germinativas (Cap. 4). O compartimento do
túbulo seminífero é unido por um tecido conjuntivo composto de uma membrana
basal, células mioides contráteis e de endotélio linfático. As contrações das células
mioides fornecem as forças de propulsão que transportam os espermatozoides e os
fluidos tubulares em direção ao ducto do sistema excretor.
Diferenciação dos ovários
Nas fêmeas, a expressão do Dax-1, na ausência de Sry, suprime a formação dos
testículos e permite que as gônadas indiferenciadas desenvolvam-se em ovários (Fig.
15-19). Ao contrário do desenvolvimento testicular, a presença de células
403
germinativas viáveis é necessária para a diferenciação ovariana; se as CGPs não
colonizarem a crista genital, há uma regressão das gônadas que resulta na formação
de ovários rudimentares.
Depois que as CGPs alcançam a crista genital, elas permanecem concentradas na
região exterior (cortical) do futuro ovário (Figs. 15-19, 15-20, 15-21). A região
medular também contém algumas CGPs que tornam-se associadas aos cordões sexuais
primitivos, porém de um modo bem menos desenvolvido que nos testículos. As
abundantes CGPs presentes no córtex associam-se a células somáticas denominadas
células foliculares, porém a origem destas ainda é discutida. Três locais de origem
foram propostos: (1) células do epitélio celômico, (2) cordões sexuais primitivos
de origem mesonéfrica e (3) a combinação de ambos.
Fig. 15-19 Ovário (1), oviduo (2) e útero (3) de feto bovino com 18,6 cm de comprimento
craniossacral. O lado esquerdo corresponde ao lado cranial.
404
Fig. 15-20 Secção longitudinal do ovário de feto de ovelha com 30 cm de comprimento
craniossacral. Podemos visualizar no córtex numerosos cordões corticais penetrando no
mesênquima subjacente. 1: Córtex do ovário; 2: Medula do ovário; 3: Epitélio superficial do
ovário; 4: Hilo do ovário; 5: Mesovário.
Fig. 15-21 Ovário de uma gata adulta demonstrando as diferentes gerações de folículos e
corpo lúteo. 1: Epitélio superficial; 2: Folículos primordiais; 3: Folículos secundários; 4: Folículo
antral (terciário); 5: Corpo lúteo; 6: Estroma ovariano.
As células germinativas primárias que estão cercadas por células foliculares são
denominadas ovogônia. Elas se proliferam por mitose por algum tempo e
posteriormente entram na fase de prófase da meiose, possivelmente pela influência
405
do fator estimulador de meiose do mesonefro. Com o início da prófase da primeira
divisão meiótica, as células germinativas passam a ser chamadas de ovócitos
primários e juntamente com as células foliculares formam os folículos primordiais.
Ovogônia e ovócitos são conectados por pontes citoplasmáticas intercelulares que
apresentam um papel de sincronização do seu desenvolvimento. Os ovócitos
primários continuam a primeira divisão meiótica até atingirem o estágio de
diplóteno, quando o processo divisão é bloqueado. Os ovócitos primários
permanecem nesta etapa até que o bloqueio seja removido como resultado da seleção
do folículo para ovulação durante a foliculogênese pós-natal (Cap. 4). Portanto,
muitos meses ou anos podem transcorrer entre a imposição do bloqueio meiótico pré-
natal durante a vida embrionária e seu desbloqueio próximo do momento da
ovulação.
Na junção córticomedular do ovário fetal, uma discreta túnica albugínea é
formada, separando o córtex da medula. O córtex contém a maioria dos ovócitos, e
na parte central do ovário as células germinativas desaparecem, substituídas pelo
estroma vascular que forma a medula ovariana. O tecido conjuntivo e os vasos
sanguíneos da medula do ovário são derivados do mesonefro. O ovário em
desenvolvimento não mantém relação com o mesonefro e, exceto por alguns poucos
remanescentes, todos os túbulos mesonéfricos degeneram-se no embrião
feminino. Na superfície do ovário, a forma cuboidal do epitélio superficial é
mantida. Como este epitélio superficial não é revertido em mesotélio, o ovário não é
revestido com o peritônio típico do indivíduo adulto. Nos ovários de cadelas e gatas,
estreitos canais revestidos pelo epitélio superficial salientam-se no córtex ovariano.
Nos ovários de éguas, o desenvolvimento dos folículos é confinado a apenas
uma área central, a qual corresponde à medula ovariana nas outras espécies;
sendo a área não folicular localizada perifericamente. Durante o desenvolvimento
pré-natal, a superfície independente do ovário torna-se côncava e o epitélio celômico
é retido neste ponto. Portanto a ovulação nos equinos ocorre somente neste local,
chamado de fossa ovulatória.
Descida dos ovários
Os ovários também sofrem um discreto deslocamento posterior, podendo variar de
acordo com a espécie. À medida que eles se desenvolvem e trasladam sobre os ductos
de Müller, eles se movem posterior e lateralmente. Em cadelas e gatas, a migração
não é tão pronunciada e os ovários ocupam uma posição na região sublombar caudal
aos rins. Nas éguas, os ovários posicionam-se entre os rins e a entrada pélvica. Nas
porcas e nas vacas a descida é mais pronunciada e os ovários ocupam uma posição
próxima da entrada pélvica. A posição final dos ovários é estabilizada por
406
ligamentos, os quais são resquícios de estruturas associadas ao mesonefro.
Cranialmente, o ligamento diafragmático do mesonefro torna-se o ligamento
suspensório do ovário. Como descrito anteriormente, o ligamento inguinal do
mesonefro é posteriormente chamado de gubernáculo. Na porção cranial, localizada
entre o ovário e o ducto de Müller forma-se o ligamento próprio do ovário,
localizado entre o ovário e a ponta do corno uterino. O remanescente do gubernáculo
dá origem ao ligamento redondo do útero. Nas cadelas, as extremidades mais
caudais dos ligamentos redondos continuam por meio do canal inguinal e podem ser
identificadas externamente ao canal. Isso predispõe as cadelas à ocorrência de hérnia
inguinal.
Desenvolvimento do sistema de ductos sexuais
Estágio indiferenciado
Durante o estágio sexual indiferenciado, os embriões possuem os tratos reprodutivos
primordiais tanto de machos como de fêmeas. O sistema de ductos sexuais
indiferenciados consiste em um par de ductos mesonéfricos (ductos de Wolff) e
um par de ductos paramesonéfricos (ductos de Müller; Fig. 15-22). O
desenvolvimento dos ductos mesonéfricos foi descrito nos parágrafos anteriores na
formação do mesonefro. Os ductos paramesonéfricos formam-se bilateralmente
tanto nos embriões do sexo masculino como no feminino, lateralmente ao mesonefro,
próximo ao ducto mesonéfrico (Fig. 15-23). Inicialmente uma invaginação
longitudinal paramesonéfrica desenvolve-se no mesotélio celômico. Esta aprofunda-
se, e finalmente, separa-se do revestimento peritoneal para formar um cordão sólido
de células, as quais crescem caudalmente ao longo da parede lateral e posteriormente
ventral do mesonefro. Subsequentemente, um lúmen é formado no cordão. Em
sentido anterior, o ducto paramesonéfrico abre-se na cavidade abdominal em
uma estrutura com formato de funil. Em sentido posterior, ele corre lateralmente
ao ducto mesonéfrico, depois cruza-o ventralmente e desenvolve-se
posteromedialmente até encontrar o ducto paramesonéfrico do lado oposto. Os dois
tubos fundem-se e desenvolvem-se posteriormente. A extremidade posterior dos
ductos combinados projeta-se na parede posteriordo seio urogenital, onde
causa um pequeno aumento de tamanho, o tubérculo paramesonéfrico ou mülleriano.
O ducto mesonéfrico abre-se no seio urogenital em cada um dos lados do tubérculo
paramesonéfrico; o destino dos ductos genitais indiferenciados depende do sexo
gonadal.
407
Fig. 15-22 Esquema demonstrando as posições relativas dos ductos de Wolff e de Müller
durante o estágio indiferenciado de desenvolvimento genital. 1: Crista genital (vermelho); 2:
Glomérulo gigante (visto em bovino); 3: Túbulos mesonéfricos; 4: Ducto de Wolff
(mesonéfrico); 5: Ducto de Müller (paramesonéfrico); 6: Seio urogenital; 6′: Vesícula urinária.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Fig. 15-23 Embrião bovino com 18 mm de comprimento craniossacral. M: Mesonefro; DM:
408
Ducto de Müller; DW: Ducto de Wolff.
Sistema de ductos sexuais dos machos
Como mencionado anteriormente, o desenvolvimento do sistema de ductos genitais
nos machos depende dos hormônios produzidos nos testículos. A substância
inibidora mülleriana (MIS), produzida pelas células de Sertoli embrionárias,
suprime o desenvolvimento dos ductos de Müller (ductos paramesonéfricos), restando
apenas os remanescentes nas suas extremidades anterior e posterior (apêndice
testicular e parte do utrículo prostático). A MIS é uma glicoproteína da família do
fator de crescimento transformador β (TGF-β), que primeiro atua nas células
mesenquimais ao redor dos ductos paramesonéfricos, estas células expressam o gene
que codifica um receptor de membrana com atividade serina/treonina quinase que se
liga ao MIS. Sob sua influência, as células mesenquimais adjacentes levam à
regressão das células epiteliais do ducto paramesonéfrico.
À medida que o mesonefro regride, alguns túbulos excretores (túbulos
epigenitais) fazem contato com os cordões da rede testis e transformam-se nos ductos
eferentes. Os túbulos excretores ao longo do polo posterior dos testículos (túbulos
paragenitais) não se unem à rede testis e seus vestígios são chamados coletivamente
de paradídimo.
Sob a influência da testosterona das células de Leydig embrionárias, o ducto
mesonéfrico continua a se desenvolver, tornando-se o sistema principal de
drenagem dos testículos. A testosterona adentra as células dos tecidos-alvo onde é
convertida pela 5α-redutase em diidrostestosterona. A testosterona e a
diidrostestosterona ligam-se a um receptor intracelular andrógeno específico e o
complexo receptor-hormônio é translocado ao núcleo, onde se liga ao DNA para
regular a transcrição de genes tecido-específicos. A testosterona e seu principal
metabólito, a 5α-diidrostestosterona, medeiam a diferenciação dos ductos
mesonéfricos para formarem os epidídimos, os ductos deferentes, os ductos
ejaculatórios e as vesículas seminais. Imediatamente abaixo da entrada dos ductos
eferentes, o ducto mesonéfrico torna-se altamente enovelado, formando o ducto
epididimário. Do epidídimo até a entrada da vesícula seminal, o ducto mesonéfrico é
revestido por uma camada espessa de músculo liso formando os ductos deferentes.
A região do ducto mesonéfrico posterior à vesícula seminal torna-se o ducto
ejaculatório. A extremidade anterior obliterada do ducto mesonéfrico persiste sob a
forma do apêndice testicular.
O desenvolvimento regional dos ductos genitais do macho é influenciado pelos
genes Hox. O Hoxa-10, por exemplo, é expresso ao longo do ducto mesonéfrico da
409
cauda do epidídimo até o ponto em que os ductos deferentes unem-se à uretra.
Camundongos com mutação no gene Hoxa-10 e Hoxa-11 exibem uma transformação
homeótica, resultando em uma parcial transformação dos ductos deferentes em
epidídimos.
Glândulas sexuais acessórias dos machos
Em associação ao desenvolvimento do sistema de ductos sexuais masculinos ocorre a
formação das glândulas sexuais acessórias do macho (vesícula seminal, ampola
do ducto deferente, próstata e glândula bulbouretral). Os touros, carneiros,
cachaços, garanhões e a maioria dos animais de laboratório possuem próstata,
glândula bulbouretral e vesícula seminal assim como a ampola do ducto deferente. Os
gatos não possuem a vesícula seminal e, nos cães, somente a glândula prostática é
encontrada. As glândulas acessórias dos machos desenvolvem-se como invaginações
epiteliais oriundas do epitélio do ducto mesonéfrico (vesícula seminal e ampola do
ducto deferente) e do seio urogenital (próstata e glândula bulbouretral). Sua
formação requer estimulação andrógena e interações epitélio-mesenquimais. Os
andrógenos estimulam as células mesenquimais levando os epitélios que estão
associados a desenvolverem características glandulares.
O desenvolvimento da próstata é controlado pelos andrógenos, fatores de
crescimentos e interações epitélio-mesenquimais. Subjacente a todos os mecanismos
moleculares está a expressão do fator de transcrição Hoxa-13 e Hoxd-13. Eles
determinam, ao menos no camundongo, em qual local do seio urogenital a próstata
será formada. O parênquima do complexo prostático é derivado dos brotos
prostáticos. Estes são brotamentos sólidos do epitélio que emergem do endoderma do
seio urogenital imediatamente abaixo da vesícula urinária em desenvolvimento e
crescem no interior do mesênquima adjacente. A diidrostestosterona, atuando por
meio de receptores nas células mesenquimais, induz a secreção de fatores do
crescimento (FGF10 e TGFβ1) pelas células mesenquimais, e os fatores de
crescimento regulam a expressão do gene sonic hedgehog (Shh) no epitélio do seio
urogenital. Em resposta à sinalização do Shh, o broto epitelial prostático evagina do
seio urogenital para o mesênquima adjacente e a extensão do broto é controlada pela
ação inibitória do BMP4. O desenvolvimento do epitélio prostático induz algumas
células somáticas do mesênquima adjacente a diferenciar-se em células musculares
lisas.
Sistema de ductos sexuais das fêmeas
O trato reprodutivo da fêmea nos mamíferos é constituído de oviduto, útero, cérvix
410
e vagina. Se os ovários estão presentes, ou se as gônadas estão ausentes, o sistema
sexual diferencia-se em um fenótipo feminino e a ausência da substância inibidora
mülleriana (MIS) permite que o ducto de Müller desenvolva-se nas principais
estruturas do trato reprodutivo feminino. Inicialmente três partes podem ser
reconhecidas em cada ducto: (a) uma porção anterior que se abre na cavidade
abdominal, (b) uma parte transversa que cruza o ducto mesonéfrico e (c) uma porção
posterior que se funde com a parte correspondente do ducto paramesonéfrico do lado
contralateral. Com a descida do ovário, as duas primeiras porções desenvolvem-se no
oviduto e a terceira porção forma o útero e a porção cranial da vagina. O ducto
mesonéfrico regride, permanecendo somente estruturas rudimentares.
Um grande número de genes aparentemente essenciais para o desenvolvimento
do trato reprodutivo feminino foi identificado recentemente, entre eles, Lim1, Pax2,
EMx2, Wnt-4 e Wnt-7 são indispensáveis para o desenvolvimento do ducto
paramesonéfrico. Em particular, o Lim1, que codifica um fator de transcrição
contendo um domínio LIM, mostrou-se crucial para a formação inicial do ducto.
Pax2, um membro da família gênica Pax, possui um domínio pareado altamente
conservado que codifica uma proteína ligadora de DNA de 128 aminoácidos – o
domínio pareado – na extremidade N-terminal. A deleção do gene Pax2 em
camundongos resulta em defeitos de formação dos rins, ureteres e trato genital, além
de defeitos no desenvolvimento dos ouvidos e do cérebro. Em contraste com o que
ocorre em embriões com ausência de Lim1, ambos os ductos mesonéfricos e
paramesonéfricos iniciam a sua formação em mutantes com deleção de Pax2, porém
ambos degeneram-se logo após.
O Emx2 é expresso no mesoderma intermediário. Em camundongos mutantes a
ausência do Emx2 causa a não formação completa do sistema urogenital; e os ductos
paramesonéfricos jamais se formam. O Emx2 é somente expresso nos estágios iniciais
de formação dos ductos mesonéfricos e paramesonéfricos. Estes resultados sugerem
que este gene é somente necessário em um momentobastante específico durante o
desenvolvimento do mesoderma intermediário, possivelmente fornecendo um sinal
para sua manutenção.
Os genes Wnt codificados em mamíferos secretam glicoproteínas sinalizadoras
que influenciam múltiplos processos durante o desenvolvimento. Fêmeas com
ausência de Wnt4 exibem completa ausência de trato reprodutor feminino, enquanto
que machos mutantes apresentam-se normais. Este fenômeno é devido à deficiência
da formação do ducto paramesonéfrico em ambos os sexos; na ausência de Wnt-4 os
ductos paramesonéfricos simplesmente não se formam. O Wnt-7, que tem um papel
importante no estabelecimento do eixo axial dorsoventral durante o desenvolvimento
do membro, é expresso no epitélio dos ductos paramesonéfricos e é necessário para o
411
seu desenvolvimento normal; este gene parece estar envolvido com a manutenção da
expressão de alguns genes Hox (Hoxd-10 até o Hoxd-13) bem como os parálogos do
Hoxa que estão presentes ao longo do trato reprodutor feminino. Isto é bem
evidenciado em camundongos que expressam Hoxa-9 no oviduto, e Hoxa-10 no útero
e na cérvix, assim como na parte superior vagina; mutações do gene Hox causam
transformações homeóticas.
Como descrito anteriormente em fêmeas, o ducto mesonéfrico regressa devido à
ausência de hormônios masculinos, as células do ducto paramesonéfrico proliferam
e diferenciam-se rostrocaudalmente formando o oviduto, útero, cérvix e a porção
cranial da vagina. Concomitantemente, o epitélio simples do ducto de Müller
diferencia-se e dá origem a distintas estruturas que caracterizam as diferentes regiões
do trato reprodutor feminino. Experimentos clássicos com recombinação dos tecidos
têm demonstrado que a formação de diferentes estruturas ao longo da região axial
anteroposterior exige interações recíprocas entre o epitélio do ducto paramesonéfrico
e o mesênquima subjacente.
As porções anteriores dos ductos de Müller tornam-se o oviduto (Figs. 15-24, 15-
25), a porção anterior de cada ducto paramesonéfrico é denominada funil e
desenvolve-se no infundíbulo do oviduto, no qual formam-se fímbrias e que se abre
na cavidade celômica. Na sua extremidade posterior, o ducto paramesonéfrico
aproxima-se da linha média e cruza ventralmente os ductos mesonéfricos. Essa
passagem e fusão final das porções posteriores dos ductos paramesonéfricos é
causada pela movimentação das cristas urogenitais de ambos os lados, que se movem
medial e gradualmente posicionam-se no plano transversal. Após a fusão dos ductos
paramesonéfricos na linha média, uma ampla dobra pélvica transversa é
estabelecida. Esta dobra, a qual se estende do lado lateral dos ductos fusionados em
direção à parede da pelve, forma o ligamento largo do útero.
412
Fig. 15-24 Oviduto (1) e útero (2) de um feto de ovelha com 30 semanas de gestação.
Nenhuma glândula é encontrada no útero neste estágio de desenvolvimento e nenhuma prega
é encontrada no oviduto.
Fig. 15-25 Secção transversal do oviduto de feto bovino com 74 cm de comprimento
craniossacral. Notar que as dobras mucosas primárias e secundárias estão bem desenvolvidas.
413
A morfologia do útero varia consideravelmente entre mamíferos e reflete a
extensão da fusão entre dois ductos paramesonéfricos (Fig. 15-26). A maioria dos
roedores e lagomorfos (p. ex., as coelhas) tem útero duplo, o que significa que as
duas cérvix dos úteros abrem-se separadamente em uma vagina comum. Em
contraste, primatas, incluindo os humanos, exibem fusão extensa dos ductos
paramesonéfricos resultando em um útero simples, com os ovidutos abrindo-se na
cavidade uterina comum. Nas espécies domésticas, a extremidade posterior dos ductos
paramesonéfricos fundem-se em variadas extensões. Todos os animais domésticos têm
o útero bicornual, no qual os cornos uterinos unem-se para formar o corpo uterino,
que se abre na vagina por uma cérvix simples (Fig. 15-27). A abertura dos dois
cornos no corpo pode ser em grande parte (como na vaca) ou parcialmente separada
internamente por um septo intercornual. As porções craniais à essa região fundida
permanecem separadas e são os primórdios dos cornos uterinos e ovidutos.
Fig. 15-26 Diferentes formatos do útero nas várias espécies resultando de diferentes graus
de fusão dos ductos de Müller. A: coelha (útero duplo, vagina simples); B: carnívoros; C: porca;
D: vaca e ovelha; E: égua (útero bicornual); F: mulher (útero simples).
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
414
Fig. 15-27 Embrião bovino com 58 cm de comprimento craniossacral. 1: Ovário; 2: Oviduto;
3: Útero bicornual.
Ao contrário dos ovidutos, o útero de todos os mamíferos possui glândulas. Na
maioria dos mamíferos estudados até o momento, o desenvolvimento das glândulas
uterinas ocorre no período pós-natal. O momento da formação das glândulas
uterinas é altamente específico de cada espécie. Em roedores, invaginações epiteliais
são vistas no dia 5 após o nascimento, e glândulas maduras podem ser detectadas no
dia 15. Em ungulados, o desenvolvimento das glândulas começa logo após o
nascimento e está completo no dia 12 e no dia 56 em porcas e ovelhas,
respectivamente. Em primatas, incluindo os humanos, a formação das glândulas
uterinas começa no útero, continua após o nascimento e alcança a maturidade
histológica na puberdade.
A formação das glândulas uterinas inclui a invaginação epitelial, formação do
broto, ramificação e enovelamento. Os mecanismos celulares e moleculares de
controle da formação da glândula uterina não estão totalmente compreendidos;
porém novos dados indicam que interações epitélio-mesenquimais, fatores de
remodelação tecidual, hormônios esteroides e seus receptores e a prolactina estão
todos envolvidos neste processo. Como exemplo, foi demonstrado que a sinalização
do Wnt é importante para a formação da glândula uterina; Wnt7a é exclusivamente
expresso no epitélio luminal uterino e não no epitélio glandular; em contraste, Wnt5a
é principalmente expresso no estroma uterino durante o desenvolvimento pós-natal.
Em úteros de mutantes para Wnt7a e Wnt5a ocorre falha na formação das glândulas
uterinas, indicando que a sinalização dos Wnt é essencial para sua formação. O
desenvolvimento da glândula uterina também envolve a remodelação das glândulas
415
endometriais; metaloproteinases de matriz (MMPs) e seus inibidores (TIMPS) são
reguladores-chave na remodelação glandular, incluindo as glândulas uterinas.
Desenvolvimento da vagina
Geralmente é consenso que ao menos a porção anterior da vagina origina-se da
porção posterior dos ductos paramesonéfricos fundidos, porém a extensão da
contribuição do seio urogenital na formação do resto da vagina ainda é discutida. No
ponto em que os ductos paramesonéfricos unem-se ao seio urogenital, as
extremidades dos ductos paramesonéfricos fundem-se com o epitélio que reveste o
seio urogenital, formando a placa vaginal epitelial. A proliferação continua na
extremidade anterior da placa aumentando a distância entre o útero e o seio de
urogenital. Subsequentemente à formação de uma luz nas estruturas sólidas leva à
formação do lúmen da vagina. Assim a vagina apresenta duas origens: a porção
anterior derivada dos ductos paramesonéfricos e a porção posterior oriunda do
seio urogenital. A porção caudal do seio urogenital também forma o vestíbulo. O
lúmen da vagina é separado do seio urogenital por uma fina membrana, o hímen, o
qual consiste no revestimento epitelial do seio e uma fina camada de revestimento de
células vaginais. Em animais domésticos, o hímen rompe-se durante o
desenvolvimento subsequente e a persistência de seus remanescentes é bastante rara.
Desenvolvimento da genitália externa
A genitália externa é derivada de três complexos de tecido mesodermal localizados ao
redor da cloaca (Figs. 15-28, 15-29). Na extremidade anteroventral da membrana
cloacal, o tubérculo genital é formado. Lateral à membrana da cloaca, ao longo de
quase todo o seu comprimento, estão as pregas cloacais (urogenitais), as quais
subdividem-se em pregas uretrais anteriormente e pregas anais posteriormente. Adistância entre o ânus e a base do tubérculo genital é comumente utilizada em fetos
para diferenciar machos de fêmeas; a disparidade é inicialmente detectada no dia 30
em cães e no dia 42 em embriões bovinos. Após este período, a distância anogenital
mantém-se constante nas fêmeas e aumenta nos machos. Na periferia da dobra
urogenital e posterolateralmente à membrana cloacal, encontram-se as tumefações
labioescrotal e genital, as quais estão presentes e são similares em ambos os sexos
antes da diferenciação sexual.
416
Fig. 15-28 Estágio indiferenciado da genitália externa do embrião bovino com 19 mm de
comprimento craniossacral. 1: Falo; 2: Uretra; 3: Vesícula urinária.
417
Fig. 15-29 Desenvolvimento da genitália externa e da uretra (ovino). A: Embrião fêmea, 14
mm de comprimento craniossacral; B: Embrião fêmea, 36 mm de comprimento craniossacral; C:
Embrião macho, 19 mm de comprimento craniossacral; D: Embrião macho, 39 mm de
comprimento craniossacral; E: Corte transversal do pênis demonstrando a formação da uretra:
a: placa urogenital; b: sulco urogenital; c: uretra. 1: Tubérculo genital; 1′: Pênis; 1″: Clitóris; 2:
Seio urogenital; 2′: Placa uretral; 2″: Uretra; 2″′: Vesícula urinária; 2″″: Vestíbulo vaginal; 3:
Cloaca; 4: Intestino posterior; 5: Celoma; 6: Funículo umbilical; 7: Escroto.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Imediatamente após o aparecimento do tubérculo genital e antes da conclusão
do desenvolvimento do septo urorretal, o revestimento epitelial do assoalho do seio
urogenital expande-se anteroventralmente ao longo da margem ventral do tubérculo
genital em elongação. Estas células endodermais oriundas da placa uretral formam
um sólido cordão de células que se estende para dentro da superfície ventral do
tubérculo. Posteriormente, a placa uretral torna-se oca formando um canal: as pregas
418
urogenitais ampliam-se pela proliferação das células mesenquimais de ambos os lados
da placa uretral e um sulco uretral mediano forma-se na superfície ventral do
tubérculo genital.
Órgãos genitais externos das fêmeas
Nas fêmeas, as pregas urogenitais que estão na borda do orifício urogenital fundem-
se somente nas extremidades dorsal e ventral, formando os lábios (menores) da
vulva. Estes sobressaem-se ao tubérculo genital, o qual torna-se internalizado e é
incorporado no assoalho do vestíbulo. Outra consequência da incompleta fusão das
pregas urogenitais é que a abertura do seio urogenital não é incorporada ao falo e o
tubérculo genital não se desenvolve em uma estrutura peniana, como nos machos.
Em vez disso, dá origem ao clitóris, o qual é apenas vestigial na maioria das espécies
animais domésticas. Entretanto, o tubérculo genital forma uma glande, sendo assim o
pequeno clitóris apresenta tanto um corpo como uma glande. As tumefações
genitais movem-se cranialmente para os tubérculos genitais e desaparecem durante
o desenvolvimento fetal. Portanto (com algumas exceções) não há a formação dos
lábios maiores em animais domésticos como ocorre nos seres humanos. O seio
urogenital permanece como o vestíbulo, com aberturas tanto da vagina como da
uretra. A uretra feminina, a qual se desenvolveu da parte mais cranial do seio
urogenital, é homóloga à uretra prostática dos machos, as quais tem origem similar.
Órgãos genitais externos dos machos
O desenvolvimento da genitália externa nos machos é controlado por andrógenos
oriundos dos testículos fetais. Sob a influência da diidrotestosterona ocorre um rápido
alongamento do tubérculo genital, tornando-se um falo. À medida que este
desenvolve-se, a uretra peniana toma forma de um dobramento ventral e fusão
mediana das dobras urogenitais. Este processo ocorre na direção proximodistal e
leva à formação de um cordão epitelial mediano localizado no sulco uretral na face
ventral do falo em elongação. O cordão mediano destaca-se da superfície ventral do
epitélio e torna-se canalizado formando o epitélio da uretra. O local da fusão das
pregas urogenitais é indicado pela rafe genital.
A glande do pênis tem sua origem no ápice do tubérculo genital. De uma
invaginação superficial no ápice do tubérculo genital, um cordão de células epiteliais
cresce no interior do tubérculo e em seguida funde-se com o sulco uretral.
Subsequentemente, esse cordão torna-se canalizado e forma a porção distal da
uretra peniana.
Na maioria dos mamíferos domésticos (com exceção dos gatos), o corpo do pênis
419
permanece extensamente anexado à parede abdominal de corpo. Assim, seu
crescimento é dirigido anteriormente sob a pele ao longo da superfície ventral da
parede do corpo, a qual define a posição do pênis. Em fetos ungulados um grupo de
músculos (o esfíncter umbilical) forma uma faixa que traciona o pênis contra a
parede de corpo.
A separação da parte distal do corpo do pênis do anel de pele superficial ocorre
secundariamente. Uma placa circular de células do ectoderma forma-se na ponta
distal do falo e invagina-se no mesênquima do tubérculo. Essa lâmina epitelial
posteriormente separa-se, originando uma fenda, a cavidade prepucial. As dobras
são transformadas em abas de pele que cobrem a glande, o prepúcio. A abertura
formada pelas bordas dessas abas (a abertura prepucial) permite que a glande sofra
protrusão. Nos bovinos a cavidade prepucial não está completa até a 4–9 meses após
o nascimento. A placa ectodermal não forma inicialmente um anel completo, mas
deixa uma conexão ventral entre o corpo do pênis e o prepúcio, o frênulo.
Normalmente esta é a última estrutura a degenerar-se para formar uma cavidade
prepucial completa. A perda da maior parte do frênulo é necessária para que haja a
protrusão normal do pênis. Em touros castrados muito cedo, logo após o nascimento,
a formação do prepúcio é incompleta e há persistência do frênulo.
Em equinos e ruminantes, a proliferação do tecido do mesenquimal ao redor do
orifício da uretra prolonga a abertura uretral para além da glande do pênis. Este
processo uretral é curto em garanhões, porém pode alcançar um comprimento de
vários centímetros nos carneiros. O mesênquima da glande e do corpo do pênis dos
cães ossifica-se e forma o osso peniano.
As tumefações genitais formam o escroto. Em várias espécies (em cães, equinos
e bovinos) há um deslocamento anterior do escroto, o qual permanece intimamente
justaposto ao tubérculo genital. Entretanto em gatos e suínos as tumefações
permanecem abaixo do ânus.
Resumo
O sistema urogenital pode ser funcionalmente dividido em dois componentes
distintos, o sistema urinário e o sistema genital, porém durante o desenvolvimento
embrionário eles estão intimamente interligados.
Rins
A formação dos rins de mamíferos, a nefrogênese, inicia-se com o aparecimento
sucessivo de três gerações de rins primordiais: o pronefro, o mesonefro e o
metanefro. Esses primórdios surgem consecutivamente em sentido anteroposterior.
420
Na maioria dos mamíferos, o pronefro é rudimentar e consiste em sete a oito pares de
túbulos pronéfricos. O surgimento do mesonefro é também transitório. Nos animais
domésticos, 70–80 pares de túbulos mesonéfricos são formados. Estes alongam-se
rapidamente, formam uma alça em formato de S, e adquirem um tufo de capilares na
sua extremidade medial que posteriormente formará o glomérulo. Lateralmente, os
túbulos unem-se aos ductos coletores longitudinais, o ducto mesonéfrico. Esta é a
terceira geração de órgãos urinários, o metanefro, que ao final forma os rins
permanentes. O metanefro é derivado de duas estruturas primordiais, o broto
uretérico, um brotamento do ducto mesonéfrico, e o blastema metanéfrico, que se
localiza na região sacral e origina-se da extremidade posterior da crista néfrica. A
formação de néfrons funcionais no metanefro em desenvolvimento envolve três
linhagens celulares, todas derivadas do mesoderma: células epiteliais do broto
uretérico, células mesenquimais do blastema metanéfrico e células endoteliais
associadas. Os agregados mesenquimais do blastema metanéfrico localizados ao redor
dos brotos terminais passam por uma série de modificaçõesao longo do
desenvolvimento para formar os túbulos renais que compõem os néfrons. As
variações no aspecto macroscópico do rim maduro é resultado das diferenças na
ramificação do broto uretérico e do arranjo de néfrons associados a essas
ramificações.
Vesícula urinária e uretra
Durante o desenvolvimento do intestino posterior, a cloaca é subdividida pelo septo
urorretal formando o reto (dorsalmente) e o seio urogenital (ventralmente). Este
último inclui uma região pélvica anterior e uma região fálica posterior. O seio
urogenital conecta-se cranialmente com a cavidade alantoideana por meio do úraco,
que está em continuidade com o pedículo alantoideano. A vesícula urinária
desenvolve-se da porção proximal do úraco e da região pélvica do seio urogenital. À
medida que a vesícula urinária desenvolve-se, suas paredes em expansão incorporam
as porções terminais dos ductos mesonéfricos e dos brotos uretéricos, e cada um dos
sistemas de ductos desenvolve aberturas próprias na vesícula urinária.
Desenvolvimento dos órgãos genitais masculinos
O sexo cromossômico é estabelecido na fertilização, quando um espermatozoide
carregando um cromossomo X ou Y funde-se ao ovócito. Existem diversas evidências
que o gene conhecido como região do Y determinadora do sexo (Sry) é o gene que
determina o desenvolvimento testicular. As gônadas desenvolvem-se de uma região
elongada do mesoderma que se estende ao longo da borda ventromedial do
421
mesonefro, conhecida como crista genital. Durante o estágio indiferencidado do
desenvolvimento gonadal, células germinativas primordiais (CGPs) migram do
saco vitelino para a crista genital. Durante sua migração, muitas CGPs estão ligadas
umas às outras por longos processos citoplasmáticos. Quando as CGPs atingem as
cristas gonadais, as células mesenquimais residentes e o epitélio celômico proliferam-
se, projetando as cristas para a cavidade celômica. Cordões de células epiteliais dos
túbulos mesonéfricos e cápsulas glomerulares em regressão penetram no mesênquima
das cristas genitais e formam numerosos cordões irregulares, os cordões sexuais
primitivos, os quais incorporam as CGPs. A diferenciação dos testículos ocorre sob a
influência do gene Sry (fator determinador dos testículos) do cromossomo Y. As
células dos cordões sexuais primitivos continuam a se proliferar e penetram
profundamente na região medular para formar os cordões testiculares ou cordões
medulares. Os cordões celulares transformam-se em túbulos sólidos compostos de
células germinativas primordiais localizadas centralmente e presumíveis células de
sustentação ou células de Sertoli localizadas perifericamente. Esses túbulos estão
organizados em alças com forma de ferradura que estão conectadas em ambas as
extremidades com uma rede de delgados filamentos celulares, que posteriormente
formarão a rede testis. Na puberdade, os túbulos testiculares desenvolverão um
lúmen e se transformarão nos túbulos seminíferos. A rede testis juntar-se-á aos
ductos eferentes, os quais são derivados dos remanescentes dos ductos mesonéfricos.
Estes conectam a rede testis aos ductos mesonéfricos, os quais dão origem aos ductos
epididimários e aos ductos deferentes. Células mesonéfricas migram para o
interior da gônada, onde circundam os cordões testiculares e diferenciam-se em
células contráteis mioides. No mesênquima ao redor dos cordões testiculares, células
de Leydig produtoras de andrógenos desenvolvem-se. As células de Leydig fetais são
posteriormente substituídas por uma segunda geração de células de Leydig antes da
puberdade. Os andrógenos produzidos pelas células de Leydig são importantes para a
diferenciação do sistema de ductos sexuais masculinos e para o desenvolvimento da
genitália externa masculina.
Desenvolvimento dos órgãos genitais femininos
Nas fêmeas, a expressão do Dax-1 na ausência do Sry suprime a formação dos
testículos e permite que as gônadas indiferenciadas desenvolvam-se em ovários. Após
a chegada das CGPs na crista genital, estas permanecem concentradas na região
externa (cortical) do futuro ovário. As CGPs associam-se a células somáticas
denominadas células foliculares, mas a origem destas células ainda é discutida. Três
locais de origem das células foliculares têm sido propostos: (1) o epitélio celômico,
(2) os cordões sexuais primitivos de origem mesonéfrica, e (3) a combinação de
422
ambos. As células germinativas primordiais que estão circundadas pelas presumíveis
células foliculares são chamadas ovogônias. Estas se proliferam por mitoses por
algum tempo e posteriormente entram na fase de prófase da primeira divisão
meiótica, quando as células germinativas passam a ser chamadas de ovócitos
primários e, juntamente com as células foliculares, formam os folículos
primordiais.
Nas fêmeas, os ductos mesonéfricos regridem devido à ausência de hormônios
masculinos. As células dos ductos paramesonéfricos paralelos proliferam-se e
diferenciam-se rostrocaudalmente, formando os ovidutos, o útero, a cérvix e a
porção cranial da vagina. Durante esta fase, o epitélio simples do ducto mülleriano
diferencia-se e dá origem a distintas partes do trato reprodutivo feminino. As porções
anteriores dos dois ductos müllerianos tornam-se os ovidutos. Nas espécies
domésticas, as extremidades posteriores dos ductos paramesonéfricos fundem-se em
extensões variadas resultando em um útero bicornual, no qual os cornos uterinos
unem-se para formar o corpo uterino que se abre na vagina por meio de uma única
cérvix. A vagina possui dupla origem: sua porção anterior é derivada dos ductos
paramesonéfricos, enquanto que a porção posterior origina-se do seio urogenital. A
porção caudal do seio urogenital também forma o vestíbulo.
Desenvolvimento da genitália externa
A genitália externa é derivada de três grupos de tecido mesodérmico localizados ao
redor da cloaca. O tubérculo genital é formado na extremidade anteroventral da
membrana cloacal. Lateralmente à membrana cloacal, ao longo de quase todo o seu
comprimento, localizam-se as pregas cloacais (urogenitais). Estas são rapidamente
subdivididas em pregas uretrais, anteriormente, e prega anal, posteriormente.
Perifericamente às pregas urogenitais e posterolateralmente à membrana cloacal,
localizam-se as tumefações genitais e labioescrotais. Anteriormente à
diferenciação sexual, estas estruturas estão presentes e são similares nos dois sexos.
Na fêmea, as pregas urogenitais que margeiam o orifício urogenital fundem-se nas
suas extremidades dorsal e ventral formando os lábios (menores) da vulva. As
tumefações genitais movem-se para uma posição cranial ao tubérculo genital e
desaparecem durante o desenvolvimento. Portanto (com algumas exceções) não há
formação de lábios maiores nos animais domésticos. O desenvolvimento da genitália
externa no macho é controlado por andrógenos derivados do testículo fetal. Ocorre
uma rápida elongação do tubérculo genital, transformando-o no falo. À medida que o
seu crescimento ocorre, a uretra peniana forma-se por meio do dobramento ventral e
fusão mediana das pregas urogenitais. A glande do pênis origina-se do ápice do
423
tubérculo genital. As tumefações genitais formam o escroto.
Quadro 15-1 Regulação molecular do desenvolvimento urogenital
Regulação molecular do desenvolvimento dos rins
A indução da formação dos rins ocorre por meio de interações recíprocas entre um
componente epitelial (do ducto de Wolff ou ducto mesonéfrico) e o mesênquima metanéfrico
(ou blastema). O primórdio do rim (ou mesênquima metanefrogênico) é formado na
extremidade caudal do cordão nefrogênico em um processo que envolve a ativação de genes
dos fatores de transcrição ODD1 (odd skipped-related), EYA1 (eyes absent homologue 1) e
membros da família gênica Pax (paired-box).
Um dos eventos mais cruciais na formação dos rins é o primeiro processo de sinalização
que induz o crescimento do ureter do broto mesonéfrico. O WT1, expresso pelas células
mesenquimais do metanefro torna o blastema metanefrogênico responsivo à indução pelo
broto uretérico. A molécula sinalizadora