pb 04 módulo proliferação celular

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Objetivos; 
1- Descrever os aspectos morfofuncionais das células neoplásicas  
2- Explanar os criterios da malignidade das células neoplásicas 
3- Elucidar os fatores biologicos, químicos e físicos associados ao carcinogênese 
4- Discorrer sobre os protocolos de atendimento, diagnóstico, prevenção e rastreamento do                       
cancer de colo de utero  
 
Neoplasias (patologia básica robbins) 
 O que é o câncer? 
A palavra câncer vem do grego karkínos, que quer dizer caranguejo , e foi utilizada 
pela primeira vez por Hipócrates, o pai da medicina , que viveu entre 460 e 377 a.C. 
O câncer não é uma doença nova. O fato de ter sido detectado em múmias egípcias 
comprova que ele já comprometia o homem há mais de 3 mil anos antes de Cristo. 
Atualmente, câncer é o nome geral dado a um conjunto de mais de 100 doenças, 
que têm em comum o crescimento desordenado de células, que tendem a invadir 
tecidos e órgãos vizinhos 
Câncer e crescimento celular 
As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de se 
multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. A maioria das células 
normais cresce, multiplica-se e morre de maneira ordenada, porém, nem todas as 
células normais são iguais: algumas nunca se dividem, como os neurônios; outras – 
as células do tecido epitelial – dividem-se de forma rápida e contínua. Dessa forma, 
a proliferação celular não implica necessariamente presença de malignidade, 
podendo simplesmente responder a necessidades específicas do corpo 
Câncer: tipos de crescimento celular 
A proliferação celular pode ser​ controlada​ ou ​não controlada. 
● No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do 
número de células de tecidos normais que formam o organismo, causado por 
estímulos fisiológicos ou patológicos. Nele, as células são normais ou com 
 
pequenas alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes 
do tecido onde se instalam. O efeito é reversível após o término dos 
estímulos que o provocaram. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são 
exemplos desse tipo de crescimento celular 
.​.No crescimento não controlado​, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo 
crescimento é quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o 
término dos estímulos que o provocaram. As neoplasias (câncer in situ e 
câncer invasivo) correspondem a essa forma não controlada de crescimento 
celular e, na prática, são denominadas tumores. 
O câncer possui algumas características fundamentais e compartilhadas: 
O câncer é uma desordem genética causada por mutações do DNA que em sua 
maior parte são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do 
ambiente. Além disso, os cânceres geralmente mostram alterações epigenéticas, 
como o aumento focal da metilação do DNA e alterações da histona as quais se 
originam de mutações adquiridas em genes que regulam essas modificações. Essas 
alterações genéticas e epigenéticas alteram a expressão ou função de genes chave 
que regulam os processos celulares fundamentais, como o crescimento, sobrevida e 
senescência. 
Essas alterações genéticas são ​hereditárias ​e passadas para células filhas na 
divisão celular. Como resultado, as células que ancoram essas alterações estão 
sujeitas à seleção darwiana (sobrevivência mais ajustada), em que as células que 
sofrem mutações proporcionam as vantagens de crescimento ou sobrevivência, 
passando para trás suas vizinhanças e chegando desse modo a dominar a 
população. Essa seleção também tem um papel na progressão e recorrência dos 
cânceres. Como as vantagens seletivas são conferidas a uma única que acaba 
dando origem ao tumor, todos os tumores são clonais. 
O acúmulo das mutações dá origem a uma série de propriedades chamadas 
características do câncer que incluem: 
 
Auto suficiência nos sinais de crescimento, pelos quais o crescimento dos cânceres 
se torna autônomo e não é regulado por indícios fisiológicos. 
Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as 
proliferações celulares não neoplásicas. 
Evasão da morte celular, permitindo que as células cancerosas sobrevivam sob 
condições que induzem a apoptose em células normais. 
Potencial replicativo ilimitado tornando portanto as células cancerosas imortais. 
Desenvolvimento da angiogênese para sustentar o crescimento das células 
cancerosas. 
Capacidade de invadir tecidos locais e se disseminar para locais distantes. 
Reprogramação das vias metabólicas – especificamente, uma alteração para a 
glicose aeróbica mesmo quando tem abundante oxigênio. 
Capacidade de escapar do sistema imune. As alterações genéticas que dão origem 
a essas características dos cânceres são sustentadas e permitidas pelo 
desenvolvimento de instabilidade genômica. 
Nomenclatura 
Neoplasia literalmente significa “novo crescimento”. Diz-se que células neoplásicas 
são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente “desatentas” às 
influências regulatórias que controlam o crescimento celular normal. 
As neoplasias, portanto, desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a 
aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. ​Sua autonomia, 
porém, não é absolutamente completa. ​Algumas neoplasias requerem suporte 
endócrino, e tais dependências algumas vezes podem ser exploradas 
terapeuticamente.Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição 
e suprimento sanguíneo. 
No uso médico comum, geralmente uma neoplasia é referida como tumor, e o 
estudo dos tumores é chamado de oncologia. 
Entre os tumores, a divisão de neoplasias em categorias benigna e maligna 
baseia-se no julgamento do comportamento clínico potencial de um tumor. 
● Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e 
macroscópicas são consideradas relativamente inocentes​, indicando que 
permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o 
paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem 
 
produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são 
responsáveis por doença grave. 
● Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres (termo 
derivado da palavra em latim “caranguejo”, ou seja, eles aderem a qualquer 
parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao 
comportamento do caranguejo). O termo maligno aplica-se a uma neoplasia 
indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e 
disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Nem 
todos os cânceres prosseguem em um curso tão mortal. Os mais agressivos 
também são alguns dos mais curáveis. 
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: 
O parênquima​, constituído por células neoplásicas ou transformadas; e 
O estroma​, constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células 
inflamatórias derivadas do hospedeiro. 
O parênquima da neoplasia determina principalmente o seu comportamento 
biológico, e é desse componente que deriva o seu nome. 
obs: ​O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o 
suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. 
Embora o comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o 
comportamento das células parenquimatosas,existe uma percepção crescente de 
que as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão 
dupla que influencia o crescimento do tumor. 
Tumores benignos 
 
Em geral, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo 
-oma ao tipo celular do qual eles surgem. Um tumor benigno que surge em tecido 
fibroso é um fibroma; um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. 
 
Porém existem ​Exceções​: Em medicina, é comum utilizar os termos 
"​Hepatoma​", "​Linfoma​" e "​Melanoma​" como designações correntes para 
neoplasias malignas, ainda que pelo sufixo empregado possa parecer se tratar 
de neoplasias benignas. 
A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. 
Eles são classificados, algumas vezes, com base em seu padrão microscópico e, 
em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são 
classificados por suas células de origem. 
O termo adenoma é aplicado geralmente a neoplasias benignas epiteliais, que 
produzem padrões glandulares, e a neoplasias derivadas de glândulas, mas que 
não mostram necessariamente padrões glandulares. 
Uma neoplasia epitelial benigna que surge das células tubulares renais e cresce em 
padrões do tipo glandular é denominada adenoma, como também é uma massa de 
células epiteliais benignas que não produz padrões glandulares, mas tem sua 
origem no córtex suprarrenal. 
Tumores malignos 
 
São coletivamente reportados como cancros, derivado da palavra caranguejo, pois 
aderem de maneira obstinada a qualquer parte que conseguem agarrar, semelhante 
ao comportamento do caranguejo; 
A lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais 
distantes (metástase) e causar a morte; 
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a mesma dos tumores 
benignos, com algumas adições e exceções. 
 
Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois componentes básicos: 
O parênquima​, constituído de células transformadas ou neoplásicas. ​Determina o 
comportamento biológico do tumor e é responsável pelo seu nome. 
O estroma ​de sustentação, não-neoplásico, constituído de tecido conjuntivo, vasos 
sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. Proporciona 
suprimento sanguíneo e suporte para o crescimento das células parenquimatosas. 
As neoplasias são de ​origem monoclonal. ​Em alguns casos, as células tumorais 
podem sofrer uma diferenciação divergente e dar origem aos tumores mistos (ex.: 
tumor misto da glândula salivar). 
obs: Os tumores mistos multifacetados não devem ser confundidos com o teratoma. 
Teratoma: ​um tipo de tumor de células germinais derivado de células pluripotentes 
e constituído por elementos de diferentes tipos de tecido de uma ou mais das três 
camadas de células germinais. ​Mais frequentemente encontrado no ovário ou no 
testículo em adultos e na região sacrococcígea em crianças; 
Hamartoma​: é uma massa de tecido desorganizado nativo de um local específico. 
O exame histopatológico pode mostrar uma massa de células hepáticas maduras, 
mas desorganizadas, vasos sanguíneos e, possivelmente, ductos biliares dentro do 
fígado ou um nódulo no pulmão contendo ilhas de cartilagem, brônquios e vasos 
sanguíneos. Os hamartomas são tradicionalmente considerados malformações 
desenvolvimentares, mas alguns estudos genéticos mostraram a presença de 
translocações adquiridas, sugerindo origem neoplásica. 
Coristoma: é uma anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de 
células. EX: um pequeno nódulo de tecido pancreático normalmente organizado 
pode ser encontrado na submucosa do estômago, duodeno ou intestino delgado. 
Esse resto heterotópico pode estar repleto de ilhotas de Langerhans e glândulas 
exócrinas. A designação -oma, conotando neoplasia, confere ao resto heterotópico 
uma gravidade além de sua usual pouca significância. 
Os teratomas variam de benignos (maturo, dermóide e cístico) a maligno (imaturo e 
sólido). Há outros casos de terminologia confusa: 
ESTADIAMENTO (SISTEMA TNM): 
O sistema TNM é a classificação mais usada para os tumores malignos. Este critério 
foi estabelecido pela UICC (União Internacional Contra o Câncer) para determinar a 
extensão do crescimento e disseminação das neoplasias malignas. O sistema TNM 
está baseado em três componentes: 
 
 
● T- tamanho do tumor primário, 
 
● N- nódulo regional comprometido, 
 
 
● M- metástase. 
 
 
A classificação no sistema TNM tem como objetivos: Ajudar no planejamento do 
tratamento; Dar alguma indicação no prognóstico; Ajudar na avaliação dos 
resultados do tratamento; Facilitar a troca de informações entre os centros de 
tratamento. A associação dos três fatores T, N e M permite classificar os tumores 
em 5 estádios clínicos (0, I, II, III e IV). 
 
Características das neoplasias benignas e malignas 
Em geral, os tumores benignos parecem ser geneticamente “simples”, abrigando 
menos mutações que os cânceres, e geneticamente estáveis com poucas 
alterações no genótipo com o tempo. 
Certas características podem indicar inocência e outras podem indicar malignidade. 
Tais problemas não são a regra, mas há quatro características fundamentais pelas 
 
quais podem distinguir tumores benignos e malignos​; diferenciação e anaplasia, 
velocidade de crescimento, invasão local e metástase. 
Eles podem ser diferenciados com base: no seu grau de diferenciação na taxa de 
crescimento; na capacidade de invasão local; na capacidade de disseminação à 
distância. 
- ​Diferenciação e anaplasia 
Refere-se apenas às células parenquimatosas que consistem nos elementos 
transformados do neoplasmas. 
Os ​tumores benignos ​vão se assemelhar ao tecido de origem e são bem 
diferenciados. 
Nos tumores benignos bem diferenciados as mitoses são extremamente limitadas 
em número e são de configuração normal. 
Os ​tumores malignos são pouco ​diferenciados ou completamente indiferenciados 
(anaplásico, significa formação inversa). 
A anaplasia implica uma desdiferenciação ou perda da diferenciação funcional e 
estrutural das células normais. As ​células anaplásicas apresentam: pleomorfismo 
marcante (variação de tamanho e forma); núcleo hipercromático (coloração mais 
escura) e aumentado, possui a cromatina grosseira e aglomerada e nucléolo pode 
estar espantosamente grande; células gigantes; mitoses frequentemente numerosas 
e atípicas. 
As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de 
tamanho e forma). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos 
(coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a 
citoplasmática que pode se aproximar de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. Células 
gigantes que são consideravelmente maiores que suas vizinhas podem se formar e 
têm um núcleo enorme ou vários núcleos. Os núcleos anaplásicos são variáveis e 
têm tamanho e forma bizarros. A cromatina é grosseira e grumosa, e os 
nucléolos podem ter tamanho surpreendente​. O mais importante é que as 
mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos 
anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares. Além disso, 
células anaplásicas normalmente falham em desenvolver padrões reconhecíveis de 
orientação para um outro padrão (istoé, elas perdem a polaridade normal). Elas 
podem crescer em lâminas, com perda total de estruturas comunais, como 
glândulas ou arquitetura escamosa estratificada. 
- Displasia ​é um termo utilizado para descrever a proliferação desordenada, mas 
não-neoplásica. 
 
É encontrado principalmente no epitélio. 
A displasia consiste na perda de uniformidade das células individuais e da sua 
orientação arquitetônica. 
Vão exibir polimorfismo considerável e frequentemente possuem núcleos 
hipercromáticos. 
As mitoses frequentemente aparecem em localização anormais dentro do epitélio. 
Quando as alterações displásicas são marcantes envolvem toda a espessura do 
epitélio, a lesão é chamada de carcinoma in situ (estágio pré invasivo do cancro). 
O termo displasia sem qualificações não indica cancro e as displasias não 
progridem necessariamente para o cancro. 
Taxa de crescimento 
Muitos tumores benigno​s crescem lentamente e a maioria dos cânceres cresce 
muito mais depressão, eventualmente disseminando-se em locais e para sítios 
distantes (por metástase) e causando a morte. 
Outras influências, como a adequação do suprimento sanguíneo ou restrições de 
pressão, também podem afetar a taxa de crescimento dos tumores benignos. 
Apesar dessas advertências e da variação na taxa de crescimento de uma 
neoplasia para outra, geralmente é verdadeiro que muitos tumores benignos 
aumentam de tamanho lentamente no período de meses a anos. 
A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente se correlaciona 
inversamente com o seu nível de diferenciação. Ou seja, ​tumores mal diferenciados 
tendem a crescer mais rápido do que os tumores bem diferenciados. ​Exemplo: 
alguns crescem lentamente durante anos e então entram em fase de crescimento 
rápido significando emergência de um subclone agressivo de células transformadas. 
Outros crescem de forma relativamente lenta e uniforme; em caso excepcionais, o 
crescimento pode chegar quase a parar. De forma mais excepcional ainda alguns 
tumores primários podem se tornar totalmente necróticos, deixando apenas 
implantes metastáticos secundários. 
- ​células-tronco cancerosas e linhagens celulares 
O crescimento e a manutenção contínuos de muitos tecidos que contêm células de 
vida curta como elementos formadores do sangue e as células epiteliais do trato 
gastrointestinal e da pele requerem uma população residente de células tronco 
teciduais de vida longa e capazes de autorrenovação. 
 
As células tronco teciduais são raras e existem um nicho criado por células de 
suporte, que produzem fatores parácrinos que sustentam as células tronco. Essa 
células se dividem de maneira assimétrica para produzir dois tipos de células filhas 
– aquelas com limitado potencial proliferativo que sofrem diferenciação terminal para 
formar tecidos especiais e aquelas que mantêm o potencial da célula tronco. 
Obs: ​as células tronco cancerosas são resistentes às terapias convencionais por 
conta da sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o fator 
MDR-1 que reage contra os efeitos das drogas quimioterapeuticas. 
Invasão local 
Os tumores benignos são bem circunscritos e podem possuir uma cápsula. Essa 
cápsula deriva do estroma do tecido hospedeiro à medida que as células 
parenquimatosas atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. 
Os tumores malignos ​são poucos circunscritos e invadem o tecido normal 
circundante. Eles crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e 
penetração dos tecidos circundantes. 
Metástase 
As metástase são implantes secundários de um tumor, vão ser descontínuas com 
o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. As metástase identifica uma 
neoplasia como maligna. Entretanto, nem todos os cânceres tem capacidade 
equivalente de se metastizar. 
Quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária mais provável será a 
disseminação metastática, mas há exceções: cânceres extremamente pequenos 
metastizam-se; por outro lado, algumas lesões de aparência ameaçadora podem 
não fazer isso.. 
As neoplasias malignas​ vão se disseminar por três vias 
Semeadura nas cavidades corporais – a disseminação por semeadura ocorre 
quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse modo é 
particularmente característico dos cânceres de ovário. 
Disseminação linfática – é mais típica dos carcinomas. Em alguns casos, as 
células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro do linfonodo 
imediatamente próximos para serem capturadas em linfonodo subsequente, 
produzindo as chamadas metástases saltadas. 
Um linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de 
um tumor primário. Embora, o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de 
 
uma neoplasia primária deve causar preocupações quanto a disseminação 
metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso. 
Disseminação hematogênica - essa disseminação é a via favorecida para os 
carcinomas, mas os carcinomas também a utilizam. As artérias penetradas menos 
prontamente que as veias, com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o 
fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais 
frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem 
de toda área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneo cavais fluem para 
os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais 
frequência na disseminação hematogênica. 
 
Epidemiologia 
-Como o câncer é uma desordem de crescimento e comportamento celular, sua 
causa final deve ser definida em níveis celular e molecular. A epidemiologia pode 
contribuir substancialmente para o conhecimento sobre a origem do câncer 
 
 
 
Objetivo 2- Explanar os criterios da malignidade das células neoplásicas 
juntouuu 
 
 
 
Objetivo 03– etiologia do câncer: agentes carcinogênicos (robbins patologia 
básica ) 
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de 
múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo 
transformado. Muitos cânceres surgem de lesões precursoras não neoplásicas, que 
as análises moleculares demonstraram que já possuem algumas mutações 
necessárias para estabelecer um câncer plenamente. Presumivelmente, essas 
 
mutações proporcionam vantagens, seletivas às células da lesão precursora. Depois 
de iniciados, os cânceres continuam a sofrer seleção darwiniana​. 
Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, como crescimento excessivo, 
invasividade local e capacidade de formar metástases distantes. Além disso, é bem 
estabelecido que, durante algum tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos 
e adquirem maior potencial maligno. Esse fenômeno é referido como progressão 
tumoral e não é representado simplesmente pelo aumento de tamanho do tumor​. 
Durante a progressão, as células tumorais são submetidas a pressões de seleção 
imune e não imune. Por exemplo, as células que são altamente antigênicas são 
destruídas pelas defesas do hospedeiro, enquanto aquelas com reduzidas 
necessidades do fator de crescimento são positivamente selecionadas. Um tumor 
em crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por subclones que “superam as 
expectativas” e são competentes em sobrevivência,crescimento, invasão e 
metástase. Finalmente, a experiência mostrou que, quando os tumores recorrem 
após a quimioterapia, o tumor recorrente quase sempre é resistente ao regime dos 
medicamentos, se este for readministrado. Essa resistência adquirida também é 
uma manifestação de seleção, uma vez que os subclones que acaso sofram 
mutações (ou talvez alterações epigenéticas), conferindo sobrevivência com 
resistência a drogas, são responsáveis pelo recrescimento do tumor. Assim, a 
evolução genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas 
propriedades dos cânceres: a tendência a se tornarem 
(1) mais agressivos 
(2) menos responsivos à terapia com o tempo. 
Fatores de Crescimento 
Todas as células normais requerem estimulação por fator de crescimento para se 
submeter à proliferação. Os fatores de crescimento mais solúveis são feitos por um 
tipo de célula e agem sobre a célula vizinha para estimular a proliferação (ação 
parácrina). Normalmente, as células que produzem fator de crescimento não 
expressam o receptor cognato. Essa especificidade impede a formação de circuitos 
de feedback positivo dentro da mesma célula. 
Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela aquisição 
da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais são 
responsivas. Por exemplo, muitos glioblastomas secretam fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e expressam o receptor PDGF, e muitos sarcomas 
produzem tanto o fator de transformação de crescimento a (TGF-a) como o seu 
receptor. Circuitos autócrinos semelhantes são bastante comuns em muitos tipos de 
câncer. 
 
Outro mecanismo pelo qual as células cancerosas adquirem autossuficiência é por 
interação com o estroma. Em alguns casos, as células tumorais enviam sinais para 
ativar as células normais no estroma de suporte, o qual por sua vez produz fatores 
de crescimento que promovem o crescimento tumoral. 
Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras 
O grupo subsequente na sequência de transdução de sinal é o de receptores do 
fator de crescimento, sendo identificados vários oncogenes que resultam de 
superexpressão ou mutação dos receptores do fator de crescimento. Proteínas 
receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, mesmo 
na ausência do fator de crescimento no ambiente. Mutações mais comuns são as de 
superexpressão dos receptores do fator de crescimento, que podem tornar as 
células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de crescimento que 
normalmente não deflagrariam a proliferação. 
Os exemplos mais bem documentados de superexpressão envolvem a família do 
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF). ERBB1, o receptor EGF, é 
superexpresso em 80% dos carcinomas de células escamosas do pulmão, 50% ou 
mais dos glioblastomas e em 80-100% dos tumores epiteliais de cabeça e pescoço. 
O gene codificador de um receptor relacionado, HER2/NEU (ERB2), está 
amplificado em 25-30% dos cânceres de mama e adenocarcinomas do pulmão, 
ovário e glândulas salivares. Esses tumores são estranhamente sensíveis aos 
efeitos mitogênicos de pequenas quantidades dos fatores de crescimento, e um 
indicador de mau prognóstico é o alto nível de proteína HER2/NEU em células do 
câncer de mama. A significância de HER2/NEU na patogenia dos cânceres de 
mama é ilustrada de forma drástica pelo benefício clínico obtido com o bloqueio do 
domínio extracelular desse receptor com os anticorpos anti-HER2/NEU. O 
tratamento do câncer de mama com o anticorpo HER2/NEU é um exemplo elegante 
da medicina “da bancada laboratorial à beira do leito”. 
Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante 
Um mecanismo relativamente comum, pelo qual as células cancerosas adquirem 
autonomia de crescimento, é o de mutações em genes codificadores de vários 
componentes das vias de sinalização a jusante dos receptores do fator de 
crescimento. Essas proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento 
ativado e o transmitem ao núcleo, seja por meio de segundos mensageiros ou de 
cascata de fosforilação e ativação das moléculas de transdução de sinal. Dois 
membros importantes nessa categoria são RAS e ABL. Cada um deles é discutido 
brevemente a seguir. Proteína RAS. RAS é o proto-oncogene mutado com mais 
frequência nos tumores humanos. De fato, aproximadamente 30% de todos os 
tumores humanos contêm versões mutadas do gene RAS e a frequência é até maior 
em alguns cânceres específicos (p. ex., adenocarcinomas de pâncreas e cólon). 
 
RAS é membro de uma família de pequenas proteínas G que ligam nucleotídeos de 
guanosina (guanosina trifosfato [GTP] e difosfato de guanosina [GDP], semelhante 
às grandes proteínas G trimoleculares. 
Proteínas RAS normais oscilam entre um estado transmissor de sinal excitado e um 
estado quiescente. As proteínas RAS são inativas quando ligadas à GDP; a 
estimulação de células por fatores de crescimento, como EGF e PDGF, leva à troca 
de GDP por GTP e a alterações subsequentes de conformação que geram RAS 
ativa (Fig. 5-19). Mas esse estado emissor excitado de sinal tem vida curta porque a 
atividade intrínseca da guanosina trifosfato (GTPase) do RAS hidrolisa GTP para 
GDP, liberando um grupo fosfato e retornando a proteína ao seu estado ligado à 
GDP quiescente. A atividade de GTPase da proteína RAS ativada é magnificada 
drasticamente por uma família de proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que age 
como freios moleculares impedindo a ativação descontrolada de RAS por 
favorecerem a hidrólise de GTP para GDP. 
A RAS ativada estimula os reguladores a jusante da proliferação por duas vias 
distintas que convergem no núcleo e o inundam com sinais de proliferação celular. 
A proteína RAS é ativada com mais frequência por mutações pontuais em resíduos 
de aminoácidos que estão dentro da bolsa de ligação à GTP ou na região 
enzimática essencial para hidrólise de GTP. Ambos os tipos de mutações interferem 
na hidrólise de GTP, que é essencial para inativar RAS. RAS é então capturada em 
sua forma ativada ligada à GTP, e a célula é forçada a um estado de contínua 
proliferação. Por esse cenário conclui-se que as consequências das mutações na 
proteína RAS seriam simuladas por mutações com perda de função nos GAPs com 
falha na simulação de hidrólise da GTP, assim reprimindo as proteínas RAS 
normais. De fato, a mutação incapacitante de neurofibroma 1 (NF-1), um GAP, está 
associada à neurofibromatose familiar tipo 1. 
Gancho ​Além de RAS, várias tirosina quinases associadas a não receptores 
funcionam como moléculas transdutoras de sinais. Nesse grupo, ABL é a de maior 
definição em relação à carcinogênese. 
O proto-oncogene ABL tem atividade de tirosina quinase que é deprimida por 
domínios reguladores negativos internos. Na leucemia mielógena crônica e em 
certas leucemias agudas, uma parte do gene ABL transloca-se de seu domicílio 
normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22, onde se funde com parte do gene 
(BCR) da região do grupo do ponto de interrupção. A proteína híbrida BCR-ABL 
mantém o domínio da tirosina quinase, os autoassociadosdo domínio BCR, uma 
propriedade que desencadeia a atividade constitutiva da tirosina quinase. É 
interessante que ocorre um diálogo entre as vias BCR-ABL e RAS, uma vez que a 
proteína BCR-ABL ativa todos os sinais que estão a jusante de RAS. 
 
O papel crucial de BCR-ABL na transformação é confirmado pela resposta clínica 
drástica de pacientes com leucemia mielógena crônica aos inibidores de BCR-ABL 
quinase. O protótipo desse tipo de droga, mesilato de imatinibe reavivou o interesse 
no projeto de novas drogas cujos alvos são as lesões moleculares específicas 
encontradas em vários cânceres (a chamada terapia direcionada). BCR-ABL 
também é um exemplo do conceito de vício do oncogene, em que um tumor é 
profundamente dependente de uma única molécula sinalizadora. A formação do 
gene de fusão BCR-ABL é um evento precoce, talvez iniciador, que impulsiona a 
leucemogênese. O desenvolvimento da leucemia provavelmente requer outras 
mutações colaboradoras, mas a célula transformada continua a depender de 
BCR-ABL para os sinais mediadores de crescimento e sobrevivência. A sinalização 
de BCR-ABL pode ser vista como uma viga mestra em torno da qual se constroem 
as estruturas. Se a viga mestra for removida por inibição de BCR-ABL quinase, rui a 
estrutura. Em vista desse nível de dependência, não surpreende que a resistência 
adquirida dos tumores aos inibidores de BCR-ABL com frequência se deva ao 
crescimento de um subclone com uma mutação em BCR-ABL que impede a ligação 
da droga à proteína 
● Características do câncer 
● Autossuficiência nos sinais de crescimento. 
● Isensibilidade aos sinais inibidores de crescimento. 
● Evasão da morte celular. 
● Potencial ilimitado de replicação. 
● Desenvolvimento de angiogênese sustentada. 
● Capacidade de invadir e metastizar. 
 
 
Fatores de transcrição nuclear 
Finalmente, todas as vias de transdução de sinal entram no núcleo e causam 
impacto sobre um grande banco de genes respondedores que orquestram o avanço 
ordenado das células através do ciclo mitótico. Na verdade, a consequência final da 
sinalização através das oncoproteínas, como RAS ou ABL, é inadequada e 
continua a estimulação de fatores de transcrição nucleares que impulsionam a 
expressão dos genes promotores do crescimento. Assim, a autonomia do 
crescimento pode ser uma consequência de mutações que afetam os genes 
reguladores da transcrição do DNA. Grande número de oncoproteínas, incluindo os 
produtos dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e REL, funciona como fatores de 
transcrição reguladores da expressão 
 
dos genes promotores de crescimento, como as ciclinas. Destes, o gene MYC está 
envolvido 
com mais frequência nos tumores humanos. 
A proteína MYC pode ativar ou reprimir a transcrição dos outros genes. Aqueles 
ativados por 
MYC incluem os vários genes promotores de crescimento, incluindo as quinases 
dependentes 
de ciclinas (CDKs), cujos produtos impulsionam as células para dentro do ciclo 
celular. Os genes reprimidos por MYC incluem os inibidores de CDK (CDK1s). 
Assim, desregulações de MYC promovem a tumorigênese por meio de aumento da 
expressão dos genes que promovem a progressão através do ciclo celular e 
reprimem genes que tornam lenta ou impedem a progressão através do ciclo 
celular. MYC também é um regulador-chave do metabolismo intermediário, fazendo 
a regulação crescente dos genes que promovem a glicólise aeróbica e maior 
utilização de glutamina, duas alterações metabólicas características das células 
cancerosas. 
Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina 
O resultado final de todos os estímulos promotores de crescimento é a entrada de 
células quiescentes no ciclo celular. Os cânceres podem se tornar autônomos se os 
genes impulsionadores do ciclo celular se tornarem desregulados por mutações ou 
amplificação: Ciclo celular normal. (aquelas fases lá) 
Alterações nas Proteínas de Controle do Ciclo Celular em Células Cancerosas 
Com esse histórico é fácil avaliar que as mutações que desregulam a atividade de 
ciclinas e CDKs favorecem a proliferação celular. De fato, todos os cânceres 
parecem ter lesões genéticas que incapacitam o ponto de controle G1-S, 
provocando a reentrada das células na fase S. Por motivos pouco claros, a 
frequência de determinadas lesões varia amplamente em todos os tipos de tumor. 
Os contratempos que aumentam a expressão de ciclina D ou CDK4 parecem ser um 
evento comum na transformação neoplásica. Os genes da ciclina D são 
superexpressos em muitos cânceres, incluindo os que afetam a mama, o esôfago, o 
fígado e um subgrupo de linfomas e tumores de plasmócitos. A amplificação do 
gene CDK4 ocorre em melanomas, sarcomas e glioblastomas. Também ocorrem 
mutações que afetam as ciclinas B e E e outras CDKs, mas são muito menos 
frequentes que aquelas que afetam a ciclina CDK4. 
 
As CDK1 frequentemente são incapacitadas por mutação ou silenciamento de gene 
em muitas malignidades humanas. As mutações na linhagem germinativa de 
CDKN2A estão presentes em 25% de parentes propensos ao melanoma. 
A deleção adquirida ou a inativação de CDKN2A por via somática é observada em 
75% dos carcinomas pancreáticos, 40-70% dos glioblastomas, 50% dos cânceres 
de esôfago e 20% dos carcinomas de pulmão de células pequenas, sarcomas de 
tecido mole e cânceres de bexiga. 
Consideração final importante em uma discussão sobre os sinais promotores do 
crescimento é que a produção aumentada de oncoproteínas por si só não leva à 
proliferação sustentada de células cancerosas. Há dois mecanismos embutidos, a 
senescência celular e a apoptose, que se opõem ao crescimento celular mediado 
por oncogene. Como se discutirá posteriormente, os genes que regulam esses dois 
mecanismos de freio devem ser desabilitados para permitir a ação sem oposição 
dos oncogenes 
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO 
As células cancerosas utilizam uma série de estratégias para impulsionar sua 
proliferação e se tornar insensíveis aos reguladores do crescimento normal. Para 
apreciar esses fenômenos, é relevante rever brevemente a sequência de eventos 
que caracterizam a proliferação celular normal. Sob condições fisiológicas, a 
proliferação celular pode ser facilmente resolvida nas seguintes etapas: 
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana 
celular. 
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que por sua 
vez ativa várias proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana 
plasmática. 
3. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio de 
segundos mensageiros ou de uma cascata de moléculas de transdução de sinal. 
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a 
transcrição do DNA. 
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, acabando por resultar em 
divisão celular. Os mecanismos que dotam as células com a capacidade de se 
proliferar podem ser agrupados de acordo com o seu papel na cascata de 
transdução de sinal induzida por fator de crescimento e na regulação do ciclo 
celular. De fato, cada uma das etapas listadas é suscetível à corrupção em célulascancerosas. Fatores de crescimento Todas as células normais requerem 
estimulação por fator de crescimento para se submeter à proliferação. Os fatores de 
crescimento mais solúveis são feitos por um tipo de célula e agem sobre a célula 
 
vizinha para estimular a proliferação (ação parácrina). Normalmente, as células que 
produzem fator de crescimento não expressam o receptor cognato. Essa 
especificidade impede a formação de circuitos de feedback positivo dentro da 
mesma célula. 
• Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela 
aquisição da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais 
são responsivas. Por exemplo, muitos glioblastomas secretam fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e expressam o receptor PDGF, e muitos sarcomas 
produzem tanto o fator de transformação de crescimento a (TGF-a) como o seu 
receptor. Circuitos autócrinos semelhantes são bastante comuns em muitos tipos de 
câncer 
Outro mecanismo pelo qual as células cancerosas adquirem autossuficiência é por 
interação com o estroma. Em alguns casos, as células tumorais enviam sinais para 
ativar as células normais no estroma de suporte, o qual por sua vez produz fatores 
de crescimento que promovem o crescimento tumoral. 
Resumo: 
Gene TP53: Guardião do Genoma A proteína p53 é o monitor central do estresse 
na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do oncogene ou 
dano ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes 
envolvidos em interrupção do ciclo celular, reparo do DNA, senescência celular e 
apoptose. 
O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada impulsiona a 
transcrição de CDK1A (p21), que impede a fosforilação de Rb, causando portanto 
um bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que as células reparem o 
dano ao DNA. 
Se não for possível o reparo do DNA, o p53 induz senescência ou apoptose celular. 
Dos tumores humanos,70% demonstram perda bialélica de TP53. Os pacientes com 
a rara síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia defeituosa na linhagem 
germinativa e perdem o segundo nos tecidos somáticos; esses indivíduos 
desenvolvem uma variedade de tumores. Como ocorre com Rb, o p53 pode ser 
incapacitado pela ligação a proteínas codificadas por vírus DNA oncogênicos, como 
o HPV. 
resumo: Vias do Fator b de Transformação do Crescimento e APC-b-catenina. 
TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes 
inibidores do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do 
crescimento, como MYC e aqueles codificadores de ciclinas. 
 
A função deTGF-b está comprometida em muitos tumores por mutações em seus 
receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por inativação mutacional de genes 
SMAD que transduzem a sinalização de TGF-b (pâncreas). • 
A E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas células malignas. 
O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da 
proteína citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é 
destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição 
promotor de crescimento. • 
Na síndrome de polipose adenomatosa familiar, a herança de uma mutação da 
linhagem germinativa no gene APC e a perda esporádica do único alelo normal 
causam o desenvolvimento de centenas de pólipos colônicos em idade jovem. 
Inevitavelmente, um ou mais desses pólipos evoluem para câncer colônico. A perda 
somática de ambos os alelos do gene APC é vista em aproximadamente 70% dos 
cânceres de cólon esporádicos. 
Independemente da exposição a carcinógenos, as células sofrem processos 
de mutação espontânea que não alteram o desenvolvimento normal da população 
celular como um todo. Esse fenômeno incluem danos oxidativos, erros da ação das 
polimerases e das recombinases e redução e reordenamento cromossômico. 
Tem que se considerar também a vigilância imunológica como mecanismo de 
correção ou exclusão das células mutantes. Em síntese, a carcinogênese pode 
iniciar de forma espontânea ou ser provocada pela ação de agentes carcinogênicos. 
Em ambos os casos, é possível verificar a indução de alterações mutagênicas e não 
mutagênicas ou epigenética nas células. 
Três classes de agentes carcinogênicos foram identificados: substancia química, 
energia radiante, agentes microbianos. 
Carcinogênicos químicos 
A oncogênese química é um processo sequencial dividido em duas fase: a iniciação 
e a promoção. 
A iniciação (primeira etapa) consiste em um fator iniciador ou carcinogênico que 
causa dano ou mutação celular. A mutação dos ácidos nucleicos é um fenômeno 
central da etapa de iniciação da carcinogênese. Essas células que foram “iniciadas” 
permanecem latentes até que sobre elas atuem agentes promotores. 
A promoção (segunda etapa) ​estimula o crescimento da célula que sofreu 
mutação e pode acontecer a qualquer momento, após a transformação celular 
 
inicial. Os fatores de promoção que podem ser agentes químicos, processo 
inflamatório, hormônio, fatores que atuam no crescimento celular normal. 
Obs: é importante destacar que o agente promotor não tem ação mutagênica nem 
carcinogênica e que para conseguir efeito biológico, deve persistir no ambiente. Isso 
significa que seus efeitos se revertem, caso a exposição a ele seja suspensa, sendo 
esta a grande diferença existente entre ele e o agente carcinogênico, decisiva para 
as ações preventivas do câncer. 
Os ​agentes de ação direta ​não requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos. Em geral vão ser fracos mas são importantes porque alguns são 
drogas da quimioterapia do câncer usadas em regimes que podem curar certos 
tipos de câncer. 
Os ​agentes de ação indireta refere-se a substâncias químicas que requerem 
conversão metabólica para um carcinógeno final. Alguns dos mais potentes 
carcinógenos químicos indiretos são hidrocarbonetos cíclicos, presentes em 
combustíveis fósseis. 
Obs. O benzo[a]pireno e outros carcinógenos se formam na combustão em alta 
temperatura de tabaco no fumo de cigarro. Eles vão estar implicados na causalidade 
do câncer de pulmão em fumantes.os hidrocarbonetos policíclicos também podem 
ser produzidos em gorduras animais durante o processo de grelhar carnes e estão 
presentes em carne se peixes defumados. Os principais produtos ativos em muitos 
hidrocarbonetos são os epóxidos que formam o vício com moléculas da célula, 
principalmente DNA mas também rna e proteínas. 
Acreditasse que a suscetibilidade à carcinogênese química dependa da forma 
alélica específica da enzima herdada. Assim, é possível que no futuro se avalie o 
risco de câncer em determinado paciente por análise genética de polimorfismos 
enzimáticos. 
Mecanismo de ação dos carcinógenos químicos 
Embora qualquer gene possa ser o alvo de carcinógenos químicos, os oncogenes 
mutados e os supressores tumorais são alvos importantes de carcinógenos 
químicos. De fato os carcinógenos químicos específicos como aflatoxina B1 
produzem mutações características do gene TP53 de tal modo que a detecção da 
mutação de assinatura dentro do gene TP53 estabelece a aflatoxina como agentecausador. 
A carcinogenicidade de algumas substâncias químicas é aumentada pela 
subsequente administração de promoters (p. ex., ésteres de forbol, hormônios, 
fenóis, certas drogas) que por si sós não são tumorigênicos. Para ser eficaz, a 
exposição repetida ou sustentada ao promoter deve se seguir da aplicação da 
substância química mutagênica ou iniciador. Embora os efeitos dos promoters 
 
tumorais sejam pleiotrópicos, a indução de proliferação celular é um sine qua non na 
promoção de tumor. 
Parece mais provável que, embora a aplicação de um iniciador possa causar a 
ativação mutacional de um oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de 
promoters leva à expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Forçados a 
proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais, desenvolvendo 
eventualmente um tumor maligno. Não fosse pelos mecanismos de reparo do DNA 
a incidência de cânceres quimicamente induzidos provavelmente seria muito maior. 
As raras desordens hereditárias de reparo do DNA, incluindo xeroderma 
pigmentoso, estão associadas a risco muito aumentado de cânceres induzidos por 
luz UV e certas substâncias químicas. 
Dieta 
A ingestão de alimentos é uma das principais vias de exposição do homem a 
diferentes compostos, visto que uma mistura complexa de agentes químicos é 
encontrada na dieta. 
algumas das substâncias presentes em determinados alimentos podem induzir 
mutações no DNA e podem favorecer o desenvolvimento de tumores. 
As gorduras presentes nos alimentos, por exemplo, se destacam no processo 
carcinogênico, uma vez que existem relações entre a ingestão de alimentos ricos 
em gorduras e cânceres de mama, cólon e próstata. 
A presença de substâncias com potencial mutagênico/carcinogênico nos alimentos 
deve-se, em parte, ao desenvolvimento das técnicas modernas, que visam 
aumentar a produção, conservação, acondicionamento, e melhorar certas 
propriedades, como a cor e sabor dos alimentos. Neste sentido, existe um grande 
número de corantes usados para alimentos, naturais ou sintéticos, sendo que 
alguns corantes sintéticos apresentaram potencial mutagênico e seu uso foi proibido 
em alguns países, como o amaranto, corante encontrado em guloseimas, 
refrigerantes, gelatinas e cereais matinais. 
A quercetina, presente em maçãs, cebolas, chá e vinho tinto, e o 
benzil-isotiocianato, encontrado na mostarda e mamão, são exemplos de corantes 
naturais mutagênicos presentes em alimentos. 
Outro corante, o Green S, encontrado em ervilhas verdes enlatadas e outros 
vegetais, gelatinas, molhos, peixe, sobremesas e misturas secas para pães, 
também apresentou potencial mutagênico aumentando a frequência de aberrações 
cromossômicas nas células da medula óssea. 
 
 
Obs: ​O café é um exemplo de bebida, muito consumida pela população, que possui 
uma mistura complexa de diferentes moléculas com atividade genotóxica, como o 
metilglioxal, o peróxido de oxigênio e os dicarbonos alifáticos, formados durante o 
processo de torrefação. O café instantâneo possui atividade genotóxica, tanto por 
seus constituintes como pela formação dos compostos fenólicos decorrentes da 
auto-oxidação do mesmo. Além disso, o café é possivelmente um carcinógeno de 
bexiga humana. A cafeína, presente em chás e cafés, afeta a ação reparadora do 
DNA durante a divisão celular, modifica a resposta apoptótica e altera o 
funcionamento do gene p53, que codifica uma proteína reguladora do ciclo celular. 
Além disso, o café e a cafeína são capazes de interagir com muitos outros 
mutagênicos e os seus efeitos são sinergísticos junto com raios-X, luz ultravioleta e 
alguns agentes químicos. 
Oncogênese física 
A energia radiante, solar e ionizante, é o mais importante carcinógeno físico​. 
Cânceres de mama, ossos e do intestino são menos suscetíveis à carcinogênese 
por este tipo de radiação. O mecanismo da carcinogênese pela radiação reside na 
sua capacidade de induzir mutações. Essas mutações podem resultar de algum 
efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produção de 
radicais livres a partir da água ou do oxigênio. 
As radiações na forma de partículas (como partículas alfa e nêutrons) são mais 
carcinogênicas do que a retenção eletromagnética (raios X, raios gama). 
Oncogênese biológica 
Os vírus de ARN (retrovírus) se relacionam mais raramente com o câncer humano. 
O único comprovadamente oncogênico é o retrovírus HTLV 1, responsável pela 
leucemia/linfoma da célula T do adulto e pelo linfoma cutâneo de célula T. 
Os vírus agem pela incorporação do seu ADN (ou, no caso dos retrovírus, do ADN 
transcrito de seu ARN pela enzima transcriptase reversa) ao da célula hospedeira, 
que passa a ser utilizada para a produção de novos vírus. 
Durante este processo, ou mesmo anos após ele, pode haver a inativação de 
anti-oncogenes celulares pelas proteínas virais (dando-se a imortalização da célula 
pela inibição da apoptose) ou a ativação de proto-oncogenes humanos ou virais 
(que estimulam a replicação celular). 
Discorrer sobre os protocolos de atendimento, diagnóstico, prevenção e 
rastreamento do câncer de colo de útero 
    
 
 
 Câncer de colo de útero 
 
Método e cobertura 
A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais 
adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero (wHO, 2010). Atingir alta 
cobertura da população definida como alvo é o componente mais importante no 
âmbito da atenção primária para que se obtenha significativa redução da incidência 
e da mortalidade por câncer do colo do útero. É consenso que o rastreamento 
organizado do câncer do colo do útero é o desafio a ser vencido para que se 
obtenha a melhor relação custo-benefício possível com alta cobertura populacional. 
Este sistema deve incluir: 
● Recrutamento da população-alvo, idealmente por meio de um sistema de 
informação de base populacional. 
● Adoção de recomendações baseadas em evidências científicas, que inclui 
definição da população-alvo e do intervalo entre as coletas, assim como 
elaboração de guias clínicos para o manejo dos casos suspeitos. 
● Recrutamento das mulheres em falta com o rastreamento. 
● Garantia da abordagem necessária para as mulheres com exames alterados. 
● Educação e comunicação. 
● Garantia de qualidade dos procedimentos realizados em todos os níveis do 
cuidado. 
No Brasil, a inexistência atual de um cadastro universal de base populacional 
consistente impede o recrutamento de mulheres como o realizado em países mais 
desenvolvidos, citados anteriormente. Todavia, uma possibilidade é o 
cadastramento de mulheres e o controle de seu comparecimento para coleta de 
espécimes para exame citopatológico por profissionais integrantes da ESF. A 
ocorrência de exames citopatológicos falso-negativos e insatisfatórios instigou o 
desenvolvimento de novas tecnologias visando à melhora da qualidade e, 
consequentemente, da sensibilidade do teste. É o caso da citologia em base líquida, 
técnica alternativa ao teste de Papanicolaou, na qual as células coletadas do colo 
uterino, ao invés de serem dispostas em uma lâmina de vidro, são transferidas na 
própria escova de coleta, paraum frasco contendo um líquido fixador que é 
processado no laboratório de citopatologia para obtenção final de um esfregaço em 
camada única de células, dispostas de maneira uniforme. Essa técnica apresenta 
vantagens logísticas e operacionais, como interpretação mais rápida e menos 
exames insatisfatórios, o que pode melhorar o desempenho do teste. Ainda, oferece 
 
a possibilidade de testagem adicional para detecção de DNA-HPV no líquido 
remanescente​. 
População-alvo 
A definição de quais mulheres devem ser rastreadas tem sido objeto de muitos 
questionamentos. É consenso que mulheres que nunca tiveram relação sexual não 
correm risco de câncer do colo do útero por não terem sido expostas ao fator de 
risco necessário para essa doença: a infecção persistente por tipos oncogênicos do 
HPV. Em relação à faixa etária, há vários fatos indicando que, direta ou 
indiretamente, o rastreamento em mulheres com menos de 25 anos não tem 
impacto na redução da incidência ou mortalidade por câncer do colo do útero. O 
estudo da IARC, acima mencionado, estimou que, ao iniciar o rastreamento aos 25 
anos de idade, e não aos 20 anos, perde-se apenas 1% de redução da incidência 
cumulativa do câncer do colo do útero. Tomando dados do Registro Hospitalar de 
Câncer da FOSP, do período de 2000 a 2009, de um total de 11.729 casos de 
carcinoma invasor (todos os estádios), 121 casos foram diagnosticados em 
mulheres até 24 anos, o que correspondeu a 1,03% dos casos. Nos Estados 
Unidos, observou-se que apenas 1,1% dos casos de câncer invasor ocorreu em 
mulheres até 24 anos de idade, em uma amostra de 10.846 casos de câncer invasor 
diagnosticados entre 1998 e 200315. Dados do Integrador de Registros Hospitalares 
de Câncer do Brasil, do período de 2007 a 2011, mostram que, de um total de 
26.249 casos de carcinoma invasor com informação de estadiamento, 259 foram 
diagnosticados em mulheres até 24 anos, o que correspondeu a 0,99% dos casos. 
Em relação à mortalidade, nesse mesmo período, 0,56% dos óbitos por essa 
neoplasia ocorreram na faixa etária em questão 
Quais os fatores de risco? 
O fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer de colo uterino é 
apresença do vírus HPV (human papillomavirus) com seus subtipos oncogênicos. 
Mais que 97% dos tumores de colo uterino contêm DNA do HPV. 
Embora muitos tipos de HPV tenham sido associados com neoplasias anogenitais, 
os tipos 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 e 58 causam a maioria dos tumores 
invasivos. 
(1) Outros fatores associados com o desenvolvimento do câncer de colo uterino 
incluem início precoce de atividade sexual (< 16 anos), ​um alto número de parceiros 
sexuais ao longo da vida e história de verrugas genitais. 
(2) Pacientes imunossuprimidas usando drogas imunossupressoras também 
apresentam risco aumentado desta neoplasia. Por fim, um dos fatores de risco mais 
importantes é o tabagismo ou mesmo exposição ao ambiente do tabaco, pois 
agentes carcinogênicos específicos do tabaco, presentes no muco e epitélio 
 
cervical, podem danificar o DNA das células do colo uterino, propiciando o processo 
neoplásico. 
 Quais as recomendações atuais para prevenção? 
A prevenção do câncer invasivo do colo do útero é feita por ​medidas educativas​, 
vacinação, rastreamento, diagnóstico e tratamento das lesões subclínicas​. A doença 
inicia-se geralmente em torno dos 30 anos de idade, na forma de lesões subclínicas, 
intraepiteliais cervicais, que evoluem para carcinoma invasivos, e sua incidência 
aumenta rapidamente até os 50 anos. 
● O principal fator de risco é a infecção por papilomavírus humano (HPV), 
entretanto mais de 90% dessas novas infecções por HPV regridem 
espontaneamente em seis a 18 meses. Existem hoje 13 tipos de HPV 
reconhecidos como oncogênicos pela IARC. Desses, os mais comuns são o 
HPV-16 e o HPV-18. A infecção persistente pelo HPV é o principal fator de 
risco. 
● Contribuem para a persistência do HPV 
● o tabagismo; 
● o uso de drogas imunossupressoras; 
● a imunossupressão causada pela infecção pelo vírus da imunodeficiência 
humana (HIV). 
A vacina contra o HPV é eficiente na prevenção do câncer do colo do útero. No 
Brasil, o Ministério da Saúde implementou, no calendário vacinal, em 2014, a vacina 
tetravalente contra o HPV para meninas de 9 a 13 anos. A partir de janeiro 2017, os 
meninos de 12 a 13 anos também começaram a receber a vacina. A faixa etária 
será ampliada gradualmente até 2020, quando a vacina estará disponível para 
meninos de 9 a 13 anos. O esquema vacinal consiste em duas doses, com intervalo 
de seis meses para meninas e meninos. 
● Essa vacina protege contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. Os dois 
primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos são responsáveis por 
cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero. Mesmo as mulheres 
vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, deverão realizar o 
exame preventivo, pois a vacina não protege contra todos os subtipos 
oncogênicos do HPV. O rastreamento do câncer do colo do útero no Brasil, 
recomendado pelo Ministério da Saúde, é o exame citopatológico em 
mulheres de 25 a 64 anos. 
A rotina é a repetição do exame Papanicolau a cada três anos, após dois exames 
normais consecutivos realizados com um intervalo de um ano​. A efetividade do 
programa de controle do câncer do colo do útero é alcançada com a garantia da 
organização, da integralidade e da qualidade dos serviços, bem como do tratamento 
e do seguimento das pacientes. 
 
 
 Quais as vacinas disponíveis e recomendações de uso? 
No Brasil, o calendário vacinal inclui, desde 2014, a vacina tetravalente contra o 
HPV para meninas de 9 a 13 anos. A partir de janeiro 2017, os meninos de 12 a 13 
anos também começaram receber a vacina. A faixa etária será ampliada 
gradualmente até 2020, quando a vacina estará disponível para meninos de 9 a 13 
anos. 
O esquema vacinal consiste em duas doses, com intervalo de seis meses para 
meninas e meninos. Além do câncer do colo do útero, a vacina protege contra 
câncer de pênis, garganta, ânus e verrugas genitais. Essa vacina protege contra os 
subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. ​Os dois primeiros causam verrugas genitais e os 
dois últimos são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do 
útero​. Mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, 
deverão realizar o exame preventivo, pois a vacina não protege contra todos os 
subtipos oncogênicos do HPV. A vacina quadrivalente foi aprovada nos Estados 
Unidos pela FDA (Food and Drug Administration) para ser usada em mulheres e 
homens na faixa etária de 9 a 26 anos. É muito importante que a vacina seja 
administrada antes do início da atividade sexual, porque ela não tem efeito sobre a 
infecção por HPV pré-existente ou nas lesões intraepiteliais cervicais já 
estabelecidas. Quando administrada na população de meninas que ainda não 
iniciaram a atividade sexual, a eficácia na prevenção de neoplasias intraepiteliais 
cervicais situa-se entre 93% e 100%.(2) Em um futuro próximo,teremos disponível a 
vacina nonavalente que oferece proteção contra sete tipos de HPV que causam 
câncer, os HPVs tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 e dois tipos de HPVs que causam 
verrugas genitais, os HPVs 6 e 11. 
Periodicidade  
A realização do exame citopatológico de Papanicolaou tem sido reconhecida 
mundialmente como uma estratégia segura e eficiente para a detecção precoce do 
câncer do colo do útero na população feminina e tem modificado efetivamente as 
taxas de incidência e mortalidade por este câncer. A efetividade da detecção 
precoce do câncer do colo do útero por meio do exame de Papanicolaou, associada 
ao tratamento deste câncer em seus estádios iniciais, tem resultado em uma 
redução das taxas de incidência de câncer cervical invasor que pode chegar a 90%, 
quando o rastreamento apresenta boa cobertura (80%, segundo a Organização 
Mundial da Saúde - OMS) e é realizado dentro dos padrões de qualidade. Em 1988, 
o Ministério da Saúde, por meio do Instituto Nacional de Câncer, realizou uma 
reunião de consenso, com a participação de diversos espertos internacionais, 
representantes das sociedades científicas e das diversas instâncias ministeriais e 
definiu que, no Brasil, o exame colpocitopatológico deveria ser realizado em 
 
mulheres de 25 a 60 anos de idade, ou que já tivessem tido atividade sexual mesmo 
antes desta faixa de idade, uma vez por ano e, após 2 exames anuais consecutivos 
negativos, a cada 3 anos. Estudos mais recentes têm confirmado que o exame 
citológico realizado a cada três anos é seguro após dois ou três resultados 
negativos. Tal recomendação apóia-se na observação da história natural do câncer 
do colo do útero, que permite a detecção precoce de lesões pré-neoplásicas e o seu 
tratamento oportuno, graças à lenta progressão que apresenta para doença mais 
grave. 
● O método de rastreamento do câncer do colo do útero e de suas lesões 
precursoras é o exame citopatológico. Os dois primeiros exames devem ser 
realizados com intervalo anual e, se ambos os resultados forem negativos, os 
próximos devem ser realizados a cada 3 anos. 
● O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já 
tiveram ou têm atividade sexual. O rastreamento antes dos 25 anos deve ser 
evitado. 
● Os exames periódicos devem seguir até os 64 anos de idade e, naquelas 
mulheres sem história prévia de doença neoplásica pré-invasiva, 
interrompidos quando essas mulheres tiverem pelo menos dois exames 
negativos consecutivos nos últimos cinco anos. 
● Para mulheres com mais 64 anos de idade e que nunca se submeteram ao 
exame citopatológico, deve- se realizar dois exames com intervalo de um a 
três anos. Se ambos os exames forem negativos, essas mulheres podem ser 
dispensadas de exames adicionais 
● Gestantes ​: têm o mesmo risco que não gestantes de apresentarem câncer do 
colo do útero ou suas lesões precursoras. O achado dessas alterações 
durante o ciclo grávido puerperal reflete a oportunidade do rastreamento 
durante o pré-natal. Recomendações:O rastreamento em gestantes deve 
seguir as recomendações de periodicidade e faixa etária como para as 
demais mulheres, devendo sempre ser considerada uma oportunidade a 
procura ao serviço de saúde para realização de pré-natal (A). 
● Mulheres na pós-menopausa: Mulheres na pós-menopausa, sem história de      
diagnóstico ou tratamento de lesões precursoras do câncer de colo uterino, 
apresentam baixo risco para desenvolvimento de câncer. O rastreamento 
citológico em mulheres menopausadas pode levar a resultados 
falso-positivos causados pela atrofia secundária ao hipoestrogenismo, 
gerando ansiedade na mulher e procedimentos diagnósticos e terapêuticos 
desnecessários. O seguimento de mulheres na pós-menopausa deve levar 
em conta seu histórico de exames. 
● Recomendações: Mulheres na pós-menopausa devem ser rastreadas de acordo 
com as orientações para as demais mulheres. Se necessário, proceder à 
estrogenização previamente à realização da coleta, conforme sugerido 
 
adiante (vide Exame citopatológico normal – Resultado indicando atrofia com 
inflamação). 
● Histerectomizadas​: O rastreamento realizado em mulheres sem colo do útero 
devido à histerectomia por condições benignas apresenta menos de um 
exame citopatológico alterado por mil exames realizados. 
● Recomendações: Mulheres submetidas à histerectomia total por lesões 
benignas, sem história prévia de diagnóstico ou tratamento de lesões 
cervicais de alto grau, podem ser excluídas do rastreamento, desde que 
apresentem exames anteriores normais. Em casos de histerectomia por lesão 
precursora ou câncer do colo do útero, a mulher deverá ser acompanhada de 
acordo com a lesão tratada. 
Mulheres sem história de atividade sexual: Considerando os conhecimentos atuais 
em relação ao papel do HPV na carcinogênese do colo uterino e que a infecção viral 
ocorre por transmissão sexual, o risco de uma mulher que não tenha iniciado 
atividade sexual desenvolver essa neoplasia é desprezível. Recomendações: 
Mulheres sem história de atividade sexual não devem ser submetidas ao 
rastreamento do câncer do colo do útero. 
FLUXOGRAMA APÓS EXAME  
Resultado normal - Dentro dos limites da normalidade no material examinado. 
Þ Diagnóstico completamente normal. A inclusão da expressão “no material 
examinado” visa a estabelecer, de forma clara e inequívoca, aspectos do material 
submetido ao exame. Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico 
(B). Alterações celulares benignas (reativas ou reparativas) - Inflamação sem 
identificação de agente 
● Caracterizada pela presença de alterações celulares epiteliais, geralmente 
determinadas pela ação de agentes físicos, os quais podem ser radioativos, 
mecânicos ou térmicos e químicos, como medicamentos abrasivos ou 
cáusticos, quimioterápicos e acidez vaginal sobre o epitélio glandular. 
● Ocasionalmente, podem-se observar alterações, em decorrência do uso do 
dispositivo intrauterino (DIU), em células endometriais e mesmo 
endocervicais. Casos especiais com alterações citológicas do tipo exsudato 
são observados. 
● O Papanicolaou apresenta evidentes limitações no estudo microbiológico, de 
forma que tais alterações podem se dever a patógeno não identificado. Os 
achados colposcópicos comuns são ectopias, vaginites e cervicites 
Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico, 
independentemente do exame ginecológico (B). Havendo queixa clínica de 
leucorreia, a paciente deverá ser encaminhada para exame ginecológico. O 
tratamento deve seguir recomendação específica. Resultado indicando 
 
metaplasia escamosa imatura A palavra “imatura”, em metaplasia escamosa, 
foi incluída na Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos 
buscando caracterizar que esta apresentação é considerada como do tipo 
reparativa. Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico. 
Resultado indicando reparação Decorre de lesões da mucosa com exposição 
do estroma e pode ser originado por quaisquer dos agentes que determinam 
inflamação. É, geralmente, a fase final do processo inflamatório. 
Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico.Resultado 
indicando atrofia com inflamação Na ausência de atipias, é um achado 
normal do período climatérico e somente demanda atenção ginecológica 
caso esteja associado a sintomas como secura vaginal e dispareunia. Por 
outro lado, foram encontradas evidências de qualidade para tratamento da 
vaginite atrófica, favorecendo o tratamento tópico com estrogênios 
conjugados por quatro semanas. 
Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico. Na eventualidade do 
laudo do exame citopatológico, mencionar dificuldade diagnóstica decorrente da 
atrofia, deve ser prescrito um preparo estrogênico seguindo esquemas descritos a 
seguir, utilizados para tratamento da colpite atrófica, e a nova citologia será coletada 
sete dias após a parada do uso. 
Resultado indicando radiação Este achado pode ocorrer nos casos de mulheres 
tratadas por radioterapia para câncer do colo uterino. O tratamento radioterápico 
prévio deve ser mencionado na requisição do exame. Recomendação: seguir a 
rotina de rastreamento citológico. 
Achados microbiológicos: Lactobacillus sp, Cocos e outros bacilos. São 
considerados achados normais. Fazem parte da microbiota e, na ausência de sinais 
e sintomas, sua presença não caracteriza infecção que necessite de tratamento 
Recomendação: seguir a rotina de rastreamento citológico. A paciente com 
sintomatologia, como corrimento, prurido ou odor genital, deve ser encaminhada 
para avaliação ginecológica.