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ASMA *Síndrome que se caracteriza por obstrução das vias respiratórias com evolução muito variável. *Há um tipo especial de inflamação das vias respiratórias, que as torna mais sensíveis a uma ampla variedade de estímulos desencadeantes; isso provoca estreitamento excessivo das vias respiratórias, redução do fluxo ventilatório e sinais e sintomas como sibilos e dispneia. *Em geral, o estreitamento das vias respiratórias é reversível, mas alguns pacientes com asma crônica podem ter um componente de obstrução ventilatória irreversível. PREVALÊNCIA *A asma é uma das doenças crônicas mais comuns em nível mundial. *Nos últimos 30 anos, a prevalência dessa doença aumentou nos países desenvolvidos, mas agora parece ter sido estabilizada com índices de cerca de 10 a 12% dos adultos e 15% das crianças. *Nos países em desenvolvimento, nos quais a prevalência de asma era muito menor, os índices crescentes parecem estar associados à urbanização mais ampla. As prevalências de atopia e de outras doenças alérgicas também aumentaram no mesmo período, o que sugere que as razões desse aumento provavelmente sejam sistêmicas, em vez de limitadas aos pulmões. *Nos países ricos, a maioria dos pacientes asmáticos é atópica e mostra sensibilização alérgica ao Dermatophagoides pteronyssinus da poeira doméstica e a outros alérgenos do ambiente, como pelos de animais e pólens. *Pode começar em qualquer idade, mas o pico de incidência ocorre aos 3 anos. *Na infância, a asma é 2x mais comum no sexo masculino, mas a relação entre os dois sexos iguala-se na idade adulta. *Estudos de longo prazo acompanharam crianças asmáticas até que completassem a idade de 40 anos e sugeriram que muitos pacientes ficaram assintomáticos na adolescência, mas que a asma reapareceu em alguma fase da vida adulta, sobretudo entre as crianças com sintomas persistentes e asma grave. *Os adultos asmáticos, inclusive os que tiveram início da doença na vida adulta, raramente se tornam assintomáticos pelo resto da vida. *A gravidade da asma não varia de modo significativo em um determinado paciente; os indivíduos com asma leve raras vezes progridem para as formas mais graves da doença, enquanto os pacientes com asma grave em geral têm manifestações graves desde o início da doença. *As mortes causadas por asma não são comuns e têm diminuído continuamente em muitos países desenvolvidos ao longo da última década. Durante os anos de 1960, o aumento da mortalidade por asma observado em vários países estava associado à ampliação da utilização dos agonistas β2-adrenérgicos de ação curta (como tratamento de resgate), mas hoje existem evidências convincentes de que o uso mais difundido de corticoides inalatórios (CIs) pelos pacientes com asma persistente seja responsável pela queda da mortalidade nos últimos anos. *Entre os principais fatores de risco para mortalidade por asma, estão doença mal controlada com utilização frequente de broncodilatadores inalatórios; falta de adesão ao tratamento com CI; e internações hospitalares pregressas com asma semiletal. FATORES DE RISCO Atopia. *Principal fator de risco para asma. *Os pacientes asmáticos frequentemente apresentam outras doenças atópicas, sobretudo rinite alérgica (detectada em mais de 80% dos asmáticos) e dermatite (eczema) atópica. *Mas apenas um percentual pequeno dos indivíduos atópicos desenvolve asma. Essa observação sugere que algum outro fator (ou fatores) ambiental ou genético predisponha ao desenvolvimento da asma pelos indivíduos atópicos. *Os alérgenos que causam sensibilização em geral são proteínas com atividade de protease, e os alergénios mais comuns são derivados dos ácaros da poeira doméstica, dos pelos de gatos e cães, das baratas (nas cidades do interior), do pólen das gramíneas e das árvores e dos roedores (nos profissionais que trabalham em laboratórios). *A atopia é causada pela produção geneticamente determinada de anticorpos IgE específicos, e muitos pacientes têm história familiar de doenças alérgicas. Predisposição genética. *Ainda não está claro se os genes que predispõem à asma são semelhantes ou diferentes dos que predispõem à atopia. *Parece provável que genes diferentes também possam contribuir especificamente para asma, e há evidências crescentes de que a gravidade da doença também seja determinada geneticamente. *A asma é poligênica, ou seja, cada gene identificado produz um efeito pequeno que em geral não se reproduz nas diferentes populações. *Os achados mais consistentes foram as associações com os polimorfismos dos genes do cromossomo 5q, inclusive das interleucinas (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL-13 das células T auxiliares tipo 2 (TH2), que estão associadas à atopia. *Novos genes associados à asma, inclusive ADAM-33 e DPP-10, também foram identificados por clonagem posicional, mas sua função na patogênese da doença ainda é desconhecida. *Estudos recentes de associação genômica global identificaram outros genes, como o ORMDL3, mas sua contribuição funcional ainda não foi determinada. *Os polimorfismos genéticos também podem ser importantes para se determinar a resposta ao tratamento da asma. Por exemplo, a variante Arg-Gly-16 do receptor β2 está associada à resposta atenuada aos β2-agonistas, enquanto as repetições de uma sequência de reconhecimento Sp1 na região promotora da 5-lipo-oxigenase podem influenciar a resposta aos bloqueadores dos leucotrienos. *É provável que fatores ambientais presentes nos primeiros anos de vida determinem quais indivíduos atópicos serão asmáticos. Infecções. *Embora as infecções virais (em especial o rinovírus) sejam fatores desencadeantes comuns das exacerbações da asma, ainda não está claro se elas desempenham alguma função etiológica. *Há alguma correlação entre infecção pelo vírus sincicial respiratório em lactentes e desenvolvimento de asma, mas é difícil determinar a patogênese específica porque tal infecção é muito comum nas crianças. *Bactérias atípicas como Mycoplasma e Chlamydophila foram implicadas na patogênese da asma grave, mas até agora as evidências em favor de uma associação real não são muito convincentes. *A observação de que a sensibilização alérgica e a asma eram menos comuns nas crianças que tinham irmãos mais velhos foi o primeiro indício de que níveis mais baixos de infecção poderiam ser um fator importante para o aumento do risco de asma nos estratos socioeconômicos mais abastados. Essa “hipótese da higiene” propõe que a raridade das infecções nos primeiros anos de vida preserve a reatividade das TH2 ao nascer, enquanto a exposição aos agentes infecciosos e às endotoxinas provoque um desvio no sentido do predomínio da resposta imune TH1 protetora. *Crianças criadas em áreas rurais expostas a níveis altos de endotoxinas têm menos tendência a desenvolver sensibilização alérgica do que crianças criadas em fazendas de gado leiteiro. *Infecções por parasitas intestinais, como ancilóstomos, também podem estar associadas à diminuição do risco de desenvolver asma. Embora tenha suporte epidemiológico expressivo, essa hipótese não consegue explicar o aumento proporcional das doençasdesencadeadas pelas células TH1 (inclusive diabetes) no mesmo período. Dieta. *Estudos de observação mostraram que dietas pobres em antioxidantes (vitaminas A e C), magnésio, selênio e gorduras poli-insaturadas ômega-3 (óleo de peixe), ou ricas em sódio e poli-insaturadas ômega-6, estavam associadas a risco mais alto de desenvolver asma. *A deficiência de vitamina D também pode predispor ao desenvolvimento da doença. *Entretanto, estudos de intervenção com suplementação dietética não confirmaram que os fatores dietéticos desempenhem papel importante. *A obesidade também é um fator de risco independente para asma, principalmente entre as mulheres, mas os mecanismos ainda não foram esclarecidos. Poluição do ar. *Os poluentes do ar, inclusive dióxido de enxofre, ozônio e partículas emanadas do diesel, podem desencadear sintomas de asma, mas a participação dos diferentes poluentes do ar na etiologia da doença não é tão inequívoca. *A maioria das evidências fala contra um papel importante da poluição do ar, porque a asma não é mais prevalente nas cidades com níveis altos de poluição ambiental associada ao tráfego de veículos do que nas áreas rurais com níveis baixos de poluição. *A poluição do ar nos ambientes internos pode ser mais importante em razão da exposição aos óxidos de nitrogênio emanados dos fornos e da exposição passiva à fumaça de cigarro. *Existem algumas evidências de que o tabagismo materno seja um fator de risco para asma, mas é difícil dissociar tal associação do risco aumentado de infecções respiratórias. Alérgenos. *Os alergênios inalados são desencadeantes comuns dos sintomas asmáticos e também foram implicados na sensibilização alérgica. *A exposição aos ácaros da poeira doméstica nos primeiros anos da infância é um fator de risco para sensibilização alérgica e asma, mas o controle rigoroso dos alergênios não mostrou qualquer efeito de redução do risco de desenvolver asma. *Animais domésticos, principalmente gatos, também foram associados à sensibilização alérgica, mas a exposição a gatos nos primeiros anos de vida pode conferir proteção por indução de tolerância. Exposição ocupacional. *A asma ocupacional é relativamente comum e pode acometer até 10% dos adultos jovens. *Existem descritos mais de 300 agentes sensibilizantes. *Substâncias químicas como di-isocianato de tolueno e anidrido trimetílico podem causar sensibilização independente da atopia. *Os indivíduos também podem ser expostos aos alergênios nos locais de trabalho, inclusive alergênios dos pequenos animais de laboratório e amilase fúngica da farinha de trigo manuseada pelos padeiros. Obesidade. *A asma ocorre com maior frequência em pessoas obesas (IMC > 30 kg/m2) e costuma ser mais difícil de controlar. *Embora fatores mecânicos possam contribuir, também pode haver ligação com adipocinas pró-inflamatórias e redução de adipocinas anti-inflamatórias que são liberadas de depósitos de gordura. Outros fatores. *Muitos outros fatores foram implicados na etiologia da asma, inclusive idade materna baixa, duração da amamentação ao peito, prematuridade e baixo peso ao nascer e inatividade física. *Também existe uma associação com a utilização de paracetamol na infância, que pode estar ligada ao aumento do estresse oxidativo. Asma intrínseca. *Um percentual pequeno (cerca de 10%) dos pacientes asmáticos tem testes cutâneos negativos aos alergênios inalatórios comuns e concentrações séricas normais de IgE. *Esses pacientes com asma não atópica ou intrínseca geralmente têm doença de início mais tardio (asma de início na vida adulta), com frequência também apresentam pólipos nasais e podem ser sensíveis ao ácido acetilsalicílico. *Em geral, esses pacientes apresentam doença mais grave e persistente. *Existem poucas informações quanto ao mecanismo da asma intrínseca, mas a imunopatologia das biópsias brônquicas e do escarro parece ser idêntica à observada na asma atópica. *Recentemente, surgiram evidências de produção local exagerada de IgE nas vias respiratórias, o que sugere a participação de mecanismos comuns mediados por essa imunoglobulina; as enterotoxinas estafilocócicas, que atuam como “superantígenos”, também foram implicadas. FATORES DESENCADEANTES *Vários estímulos desencadeiam o estreitamento das vias respiratórias, os sibilos e a dispneia dos pacientes asmáticos. *Embora uma noção antiga sugerisse que tais estímulos deveriam ser evitados, o desencadeamento da asma por esses estímulos é atualmente visto como evidência de controle inadequado da doença e indica a necessidade de intensificar o tratamento controlador (preventivo). ALERGÊNIOS. *Os alergênios inalados ativam os mastócitos, e a IgE ligada a essas células pode provocar diretamente a liberação imediata dos mediadores broncoconstritores, resultando na resposta inicial reversível pelos broncodilatadores. *Em geral, a exposição experimental aos alergênios é seguida de uma resposta tardia evidenciada por edema das vias respiratórias e uma resposta inflamatória aguda com aumento dos eosinófilos e dos neutrófilos, que não regride por completo com broncodilatadores. *Os alergênios que mais desencadeiam asma são a espécie Dermatophagoides, e a exposição ambiental desencadeia sintomas crônicos leves e persistentes. *Outros alergênios perenes são originados dos gatos e de outros animais domésticos, assim como das baratas. *Outros alergênios como o pólen de gramíneas, a erva-de-santiago (tasneiro), o pólen das árvores e os esporos dos fungos são sazonais. *Em geral, o pólen causa rinite alérgica em vez de asma, mas, durante as tempestades os grãos de pólen rompem-se e as partículas liberadas podem desencadear exacerbações graves da asma (asma das tempestades). INFECÇÕES VIRAIS. *As infecções das vias respiratórias superiores causadas por vírus como rinovírus, vírus sincicial respiratório e coronavírus estão entre os fatores desencadeantes mais comuns das exacerbações graves da asma, sendo que esses microrganismos podem invadir as células epiteliais das vias respiratórias superiores e inferiores. *O mecanismo pelo qual esses vírus provocam exacerbações não está bem esclarecido, mas há acentuação da inflamação das vias respiratórias com quantidades aumentadas de eosinófilos e neutrófilos. *Há evidências de produção reduzida de interferons do tipo I pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos, resultando no aumento da suscetibilidade a essas infecções virais e em uma resposta inflamatória mais acentuada. AGENTES FARMACOLÓGICOS. *Os bloqueadores beta-adrenérgicos muitas vezes causam exacerbações agudas da asma e sua utilização pode ser fatal. Os mecanismos não estão claros, mas são mediados pela acentuação da broncoconstrição colinérgica. *Todos os betabloqueadores devem ser evitados, e até mesmo os bloqueadores β2 seletivos ou a aplicação tópica (p. ex., colírio de timolol) podem ser perigosos. *Em tese, os inibidores da enzima conversora da angiotensina são deletérios porque inibem a decomposição das cininas, que atuam como broncoconstritores; contudo, esses fármacos raramente agravam a asma, e a tosse característica não é mais comum nos asmáticos do quenos demais pacientes. *O ácido acetilsalicílico pode agravar a asma de alguns pacientes (asma sensível ao ácido acetilsalicílico está descrita adiante em “Considerações especiais”). EXERCÍCIO FÍSICO. *O exercício físico é um fator desencadeante comum da asma, principalmente nas crianças. *O mecanismo está relacionado com hiperventilação, que aumenta a osmolalidade do líquido que recobre as vias respiratórias e desencadeia a liberação dos mediadores dos mastócitos, resultando em broncoconstrição. *A asma induzida por exercícios (AIE) em geral começa após o final dos exercícios e melhora de forma espontânea dentro de cerca de 30 minutos. *A AIE piora em climas secos e frios em comparação com condições quentes e úmidas. *Ela pode ser evitada pela administração prévia de β2-agonistas e de bloqueadores dos leucotrienos, porém é mais facilmente controlada pelo tratamento regular com CIs, que reduzem a quantidade de mastócitos superficiais necessários a essa resposta. FATORES FÍSICOS. *Ar frio e hiperventilação podem desencadear asma pelos mesmos mecanismos associados à prática de exercício. *Crises de riso também podem desencadear a doença. *Alguns pacientes referem agravamento da asma em clima quente e quando há alterações climáticas. *Alguns asmáticos pioram quando são expostos a odores ou perfumes fortes, mas o mecanismo de tal resposta não está esclarecido. ALIMENTOS E DIETA. *Existem poucas evidências de que as reações alérgicas aos alimentos agravem os sintomas da asma, embora alguns pacientes acreditem que seus sintomas sejam desencadeados por determinados tipos de alimento. *Alguns alimentos como mariscos e nozes podem provocar reações anafiláticas que, em alguns casos, podem incluir sibilos. *Os pacientes com asma induzida por ácido acetilsalicílico podem melhorar se evitarem salicilatos, mas isso é difícil de manter. *Alguns aditivos alimentares podem desencadear asma. O metabissulfeto utilizado como conservante alimentar pode provocar a doença em razão da liberação do gás dióxido de enxofre no estômago. *No passado, acreditava-se que a tartrazina utilizada para dar coloração amarela aos alimentos desencadeasse crises de asma, mas há poucas evidências convincentes quanto a isso. POLUIÇÃO DO AR. *Níveis ambientais elevados de dióxido de enxofre, ozônio e óxidos de nitrogênio estão associados ao aumento dos sintomas de asma. FATORES OCUPACIONAIS. *Podem atuar como agentes sensibilizantes, mas também podem funcionar como desencadeantes dos sintomas asmáticos. *A asma ocupacional geralmente está associada ao aparecimento de sintomas no trabalho, com melhora nos finais de semana e nos feriados. *Quando o paciente deixa de ser exposto dentro de 6 meses depois da manifestação dos primeiros sintomas, costuma haver recuperação completa. *Os sintomas mais persistentes podem causar alterações irreversíveis das vias respiratórias e, por essa razão, a detecção precoce e o afastamento do trabalho são medidas importantes. HORMÔNIOS. *Algumas mulheres têm agravamento pré-menstrual da asma que, em alguns casos, pode ser muito grave. *Os mecanismos não estão bem esclarecidos, mas se relacionam com a redução dos níveis de progesterona e, nos casos graves, a asma pode melhorar com tratamento com doses altas deste hormônio ou dos fatores de liberação das gonadotrofinas. *Tireotoxicose e hipotireoidismo podem piorar a asma, embora seus mecanismos sejam desconhecidos. REFLUXO GASTROESOFÁGICO. *O refluxo gastroesofágico é comum nos pacientes asmáticos porque é acentuado pelos broncodilatadores. *Embora o refluxo de ácido possa provocar broncoconstrição reflexa, isso raramente causa sintomas asmáticos, e o tratamento antirrefluxo não consegue reduzir os sintomas da maioria dos pacientes. ESTRESSE. *Fatores psicológicos podem provocar broncoconstrição por ativação das vias reflexas colinérgicas. *Paradoxalmente, o estresse muito grave (p. ex., perda de um ente querido por morte) não piora e pode até melhorar os sintomas de asma. FISIOPATOLOGIA *A asma está associada com uma inflamação crônica específica na mucosa das vias respiratórias inferiores. *Uma das principais funções do tratamento é reduzir a inflamação. 1-Patologia. *A mucosa das vias respiratórias fica infiltrada por eosinófilos e linfócitos T ativados, e também há ativação dos mastócitos da mucosa. *O grau de inflamação não se correlaciona diretamente com a gravidade da doença, e tais anormalidades podem até ser detectadas nos pacientes atópicos sem sintomas da asma. *Essa inflamação é geralmente reduzida pelo tratamento com CI. *Também há alterações estruturais nas vias respiratórias (descritas como remodelamento). *Uma anormalidade característica é o espessamento da membrana basal em razão da deposição de colágeno sob o epitélio. Essa alteração também é encontrada nos pacientes com bronquite eosinofílica, que têm tosse, mas não asma; por essa razão, é provável que tal espessamento seja um marcador da inflamação eosinofílica das vias respiratórias, tendo em vista que os eosinófilos liberam mediadores fibrogênicos. *O epitélio muitas vezes se mostra descamado ou friável com inserções reduzidas às paredes das vias respiratórias e quantidades aumentadas de células epiteliais no seu lúmen. *A própria parede das vias respiratórias pode estar espessada e edemaciada, principalmente nos casos fatais. *Outra anormalidade comum na asma fatal é obstrução do lúmen das vias respiratórias por tampões de muco, que são formados por glicoproteínas mucosas secretadas pelas células caliciformes e proteínas plasmáticas originadas dos vasos brônquicos permeáveis. *Também há vasodilatação e quantidades aumentadas de vasos sanguíneos (angiogênese). *A observação direta por broncoscopia sugere que as vias respiratórias possam estar estreitadas, eritematosas e edemaciadas. *A patologia da asma é acentuadamente uniforme nos diferentes fenótipos da doença, inclusive nas asmas atópica (extrínseca), não atópica (intrínseca), ocupacional, sensível ao ácido acetilsalicílico e pediátrica. *Essas alterações patológicas são encontradas em todas as vias respiratórias, mas não se estendem ao parênquima pulmonar; a inflamação das vias respiratórias periféricas é detectada principalmente nos pacientes com asma grave. O acometimento das vias respiratórias pode ser difuso, e isso é compatível com a observação de estreitamento heterogêneo das vias respiratórias na broncografia. 2-Inflamação das vias respiratórias. *Há inflamação da mucosa respiratória da traqueia até os bronquíolos terminais, mas com predomínio nos brônquios (vias respiratórias cartilaginosas); *Existem evidências claras de que o padrão específico de inflamação das vias respiratórias da asma esteja associado à hiper-reatividade das vias respiratórias (HRVR), que é a anormalidade fisiopatológica relacionada com a obstrução ventilatória variável dessa doença. *O padrão da inflamação na asma é característico das doenças alérgicas, com células inflamatórias semelhantes presentes na mucosa nasal dos pacientes com rinite. *Contudo, na asma intrínseca, observa-se um padrão inflamatório indistinguível, embora possa refletir a produção de IgE predominantemente local em vez de sistêmica. *Ainda que a maior parte das atenções tenha sido voltadapara as alterações inflamatórias agudas associadas à asma, essa doença é um distúrbio crônico no qual a inflamação persiste ao longo de muitos anos na maioria dos casos. *Sobrepostos a esse estado inflamatório crônico, há episódios de agudização da inflamação, que correspondem às exacerbações da asma. *Embora o padrão comum de inflamação na asma se caracterize por infiltração de eosinófilos, alguns pacientes com asma grave mostram um padrão neutrofílico de inflamação que é menos sensível aos corticoides. Porém, muitas células inflamatórias estão associadas à asma, mas nenhuma predomina. MASTÓCITOS. *Os mastócitos são importantes na iniciação das respostas broncoconstritoras agudas aos alergênios e a vários outros estímulos indiretos, como exercícios, hiperventilação (por meio de alterações da osmolalidade) e neblina. *Os mastócitos ativados foram encontrados nas superfícies das vias respiratórias dos pacientes asmáticos e também na musculatura lisa das vias respiratórias, mas isso não foi demonstrado nos indivíduos normais ou nos pacientes com bronquite eosinofílica. *Os mastócitos são ativados pelos alergênios por um mecanismo dependente da IgE, e a ligação da IgE específica aos mastócitos faz eles ficarem mais sensíveis à ativação por estímulos físicos como a osmolalidade. *A importância da IgE na fisiopatologia da asma foi ressaltada por vários estudos clínicos com anticorpos IgE humanizados, que inibem os efeitos mediados por essas imunoglobulinas, atenuam os sintomas asmáticos e reduzem as exacerbações da doença. *Entretanto, há dúvidas quanto ao papel dos mastócitos nos fenômenos inflamatórios alérgicos mais crônicos. *Os mastócitos liberam vários mediadores broncoconstritores, inclusive histamina, prostaglandina D2 e leucotrienos cisteinílicos, mas também várias citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e neurotrofinas. MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS. *Os macrófagos derivados dos monócitos circulantes podem trafegar nas vias respiratórias dos pacientes asmáticos e ser ativados pelos alergênios por meio de receptores de IgE de baixa afinidade (FcεRII). *Os macrófagos têm a capacidade de iniciar um tipo de resposta inflamatória mediante a liberação de determinado padrão de citocinas, mas tais células também secretam mediadores anti-inflamatórios (p. ex., IL-10) e, desse modo, seu papel na asma não está definido. *As células dendríticas são células especializadas semelhantes aos macrófagos do epitélio respiratório e os principais responsáveis pela apresentação de antígenos. *As células dendríticas fagocitam os alergênios, processam-nos em peptídeos e migram para os linfonodos locais, onde apresentam os peptídeos alergênicos aos linfócitos T virgens, de modo a programar a produção de células T específicas para esses alergênios. *As células dendríticas imaturas do trato respiratório promovem a diferenciação das células TH2 e dependem das citocinas como a IL-12 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) para estimular a resposta TH1, que normalmente é predominante. *A citocina conhecida como proteína linfopoetina do estroma tímico (TSLP) é liberada pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos e instrui as células dendríticas a secretar quimiocinas, que atraem as células TH2 para as vias respiratórias. EOSINÓFILOS. *A infiltração por eosinófilos é uma marca característica da inflamação das vias respiratórias. *A inalação de alergênios provoca aumento acentuado dos eosinófilos ativados nas vias respiratórias na fase tardia da reação. *Os eosinófilos estão associados ao desenvolvimento da HRVR por meio da liberação de proteínas básicas e radicais livres derivados do oxigênio. *O recrutamento dessas células inclui a adesão dos eosinófilos às células do endotélio vascular da circulação sanguínea das vias respiratórias, em razão da interação com as moléculas de adesão, a migração para a submucosa por atração pelas quimiocinas, e sua ativação e sobrevivência prolongada subsequentes. *Os anticorpos bloqueadores da IL-5 causam reduções profundas e prolongadas dos eosinófilos do sangue circulante e do escarro, mas não estão associados à atenuação da HRVR ou dos sintomas da asma; contudo, em alguns pacientes com eosinófilos resistentes aos corticoides nas vias respiratórias, há atenuação das exacerbações. *Os eosinófilos podem ser importantes na liberação de fatores de crescimento envolvidos no remodelamento das vias respiratórias e nas exacerbações, mas provavelmente não na HRVR. NEUTRÓFILOS. *Quantidades aumentadas de neutrófilos ativados são encontradas no escarro e nas vias respiratórias de alguns pacientes com asma grave e durante as exacerbações da doença, embora alguns pacientes com asma leve ou moderada apresentem predomínio dessas células. LINFÓCITOS T. *Os linfócitos T desempenham papel muito importante na coordenação da resposta inflamatória da asma por meio da liberação de padrões específicos de citocinas, que resultam no recrutamento e na sobrevivência dos eosinófilos e na manutenção de determinada quantidade de mastócitos nas vias respiratórias. *O sistema imunológico virgem e o sistema imunológico dos pacientes asmáticos tendem a expressar o fenótipo TH2, enquanto as células TH1 predominam nas vias respiratórias normais. *As células TH2, em razão da liberação de IL-5, estão associadas à inflamação eosinofílica e, por meio da secreção de IL-4 e IL-13, estão relacionadas com a produção aumentada de IgE. *Recentemente, estudos de biópsia brônquica mostraram o predomínio dos linfócitos T CD4+ natural killer, que expressam níveis altos de IL-4. *As células T reguladoras desempenham papel importante na determinação da expressão das outras células T, e existem evidências de reduções de alguns subtipos de células T reguladoras (CD4+CD25+) na asma que está associada à proliferação dos linfócitos TH2. *Recentemente foram identificadas células T inatas (ILC2) sem receptores de células T que liberam citocinas TH2 e são reguladas por citocinas epiteliais, como IL-25 e IL-33. CÉLULAS ESTRUTURAIS. *Na asma, as células estruturais das vias respiratórias (p. ex., células epiteliais, fibroblastos e células musculares lisas) também são fontes importantes de mediadores inflamatórios como citocinas e fatores lipídicos. *Na verdade, como as células estruturais são muito mais numerosas que as células inflamatórias, elas podem transformar-se na principal fonte de mediadores responsáveis pela inflamação crônica das vias respiratórias dos pacientes asmáticos. *Além disso, as células epiteliais podem desempenhar papel fundamental na transdução dos sinais ambientais inalados em uma resposta inflamatória nas vias respiratórias e provavelmente são alvos da ação dos CIs. 3-Mediadores Inflamatórios *Mediadores como a histamina, a prostaglandina D2 e os leucotrienos cisteinílicos contraem a musculatura lisa das vias respiratórias, aumentam o extravasamento da microcirculação, estimulam a secreção de muco nas vias respiratórias e atraem outras células inflamatórias. *Embora a multiplicidade de mediadores torne improvável que o bloqueio da síntese ou da ação de um único mediador produza impacto significativono quadro clínico da asma, estudos clínicos recentes com bloqueadores dos leucotrienos sugeriram que os leucotrienos cisteinílicos produzam efeitos clinicamente significativos. CITOCINAS. *Várias citocinas regulam a inflamação crônica da asma. *As citocinas TH2 como IL-4, IL-5 e IL-13 participam da inflamação alérgica, enquanto as citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α e a IL-1β amplificam a resposta inflamatória e desempenham papel importante nas formas mais graves da doença. *A TSLP é uma citocina inicial secretada pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos e coordena a liberação das quimiocinas, que atraem seletivamente as células TH2. *Algumas citocinas como a IL-10 e a IL-12 são anti-inflamatórias e podem estar deficientes na asma. QUIMIOCINAS. *As quimiocinas são responsáveis por atrair as células inflamatórias provenientes da circulação brônquica para as vias respiratórias. *A eotaxina (CCL11) atrai seletivamente os eosinófilos por meio do CCR3 e está expressa pelas células epiteliais dos pacientes asmáticos, enquanto a CCL17 (TARC) e a CCL22 (MDC) liberadas pelas células epiteliais atraem as células TH2 por meio do CCR4. ESTRESSE OXIDATIVO. *Células inflamatórias ativadas como macrófagos e eosinófilos produzem espécies reativas do oxigênio. *As evidências de acentuação do estresse oxidativo na asma consistem nas concentrações mais altas de 8-isoprostano (um produto do ácido araquidônico oxidado) nos condensados expiratórios e nos níveis mais altos de etano (um produto da peroxidação lipídica) no ar exalado pelos pacientes asmáticos. *O estresse oxidativo aumentado está relacionado com a gravidade da doença, pode amplificar a resposta inflamatória e pode reduzir a responsividade aos corticoides. ÓXIDO NÍTRICO. *O óxido nítrico (NO) é produzido em várias células das vias respiratórias pelas sintetases do NO, principalmente nas células epiteliais e nos macrófagos. *A concentração de óxido nítrico no ar expirado pelos pacientes asmáticos é maior que o normal e está relacionada com a inflamação eosinofílica. *Níveis altos de NO podem contribuir para a vasodilatação brônquica observada na asma. *O NO fracional exalado (FENO) é utilizado cada vez mais no diagnóstico e na monitoração da inflamação asmática, embora ainda não seja usado como rotina na prática clínica. FATORES DE TRANSCRIÇÃO. *Fatores de transcrição pró-inflamatórios como o fator κB nuclear (NFκB) e a proteína 1 ativadora (AP-1) são ativados nas vias respiratórias dos pacientes asmáticos e coordenam a expressão de vários genes inflamatórios. *Entre os fatores de transcrição mais específicos envolvidos estão o fator nuclear das células T ativadas e o GATA-3, que regula a expressão das citocinas TH2 das células T. 4-Efeitos da inflamação. *A asma pode ser considerada como uma doença com inflamação contínua e reparação ocorrendo simultaneamente, embora a relação entre processos inflamatórios crônicos e sintomas de asma não esteja clara. EPITÉLIO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS. *O desprendimento do epitélio das vias respiratórias pode ser importante na patogênese da HRVR e explica de que modo vários mecanismos, como exposição ao ozônio, infecções virais, substâncias químicas sensibilizantes e alergênios (geralmente protease), podem resultar neste fenômeno e também como todos esses estímulos podem provocar a destruição do epitélio. *A lesão epitelial pode contribuir para a HRVR de várias formas, incluindo-se a perda de sua função de barreira para permitir a penetração dos alergênios; a perda de enzimas (como a endopeptidase neutra) que decompõem os mediadores inflamatórios; a perda de um fator relaxante (também conhecido como fator relaxante derivado do epitélio); e a exposição dos nervos sensoriais, que pode desencadear efeitos neurais reflexos nas vias respiratórias. FIBROSE. *Em todos os pacientes asmáticos, a membrana basal parece espessada em razão da fibrose subepitelial com deposição de colágeno dos tipos III e V abaixo da membrana basal verdadeira; essa alteração está associada à infiltração por eosinófilos, possivelmente devida à liberação dos mediadores pró-fibróticos como o fator β transformador do crescimento. *As manipulações mecânicas podem alterar o fenótipo das células epiteliais das vias respiratórias no sentido pró-fibrótico. *Nos pacientes mais graves, também há fibrose dentro das paredes das vias respiratórias, o que pode contribuir para o estreitamento irreversível dessas vias. MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS. *In vitro, a musculatura lisa das vias respiratórias desses pacientes em geral não mostra reatividade exacerbada aos agentes constritores. *A reatividade reduzida aos β-agonistas também foi descrita nos exames de necropsia ou em brônquios removidos cirurgicamente de pacientes asmáticos, mas o número de receptores β não estava reduzido, o que sugere que tais receptores possam ter sido desativados. *Essas anormalidades da musculatura lisa das vias respiratórias podem ser secundárias ao processo inflamatório crônico. *Os mediadores inflamatórios podem modular os canais iônicos que ajudam a regular o potencial de membrana em repouso das células musculares lisas das vias respiratórias e, assim, alterar o grau de excitabilidade dessas células. *Nas vias respiratórias dos pacientes asmáticos, também há hipertrofia e hiperplasia características da musculatura lisa, que provavelmente resultam de estimulação das células musculares lisas por vários fatores de crescimento, inclusive o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou a endotelina 1, que são liberados pelas células inflamatórias ou epiteliais. RESPOSTAS VASCULARES. *Há aumento do fluxo sanguíneo na mucosa das vias respiratórias na asma, o que pode contribuir para o estreitamento das vias respiratórias. *As vias respiratórias dos pacientes asmáticos têm quantidades aumentadas de vasos sanguíneos em consequência da angiogênese secundária aos fatores de crescimento, principalmente o fator de crescimento do endotélio vascular. *O extravasamento microvascular das vênulas pós-capilares em resposta aos mediadores também ocorre na asma, causando edema das vias respiratórias e exsudação plasmática para dentro do lúmen dessas estruturas. SECREÇÃO AUMENTADA DE MUCO. *A secreção aumentada de muco contribui para a formação dos tampões de muco viscoso que obstruem as vias respiratórias dos pacientes asmáticos, principalmente nos casos fatais. *Há hiperplasia das glândulas submucosas que se limitam às vias respiratórias calibrosas e de quantidades aumentadas de células caliciformes epiteliais. *Nos modelos experimentais dessa doença, a IL-13 induz hipersecreção de muco. REGULAÇÃO NEURAL. *Várias anormalidades do controle neural autonômico podem contribuir para a HRVR dos pacientes asmáticos, mas provavelmente são secundárias à doença, em vez de distúrbios primários. *As vias colinérgicas, em razão da liberação de acetilcolina que atua nos receptores muscarínicos, causam broncoconstrição e podem ser ativadas reflexamente na asma. *Os mediadores inflamatórios podem ativar os nervos sensoriais e provocar broncoconstrição colinérgica reflexaou liberação de neuropeptídeos inflamatórios. *Os produtos da inflamação também podem sensibilizar as terminações dos nervos sensoriais do epitélio das vias respiratórias, de modo que os nervos ficam hiperalgésicos. *As neurotrofinas, que podem ser liberadas por vários tipos de células das vias respiratórias (inclusive células epiteliais e mastócitos), podem estimular a proliferação e a sensibilização dos nervos sensoriais das vias respiratórias. *A inervação das vias respiratórias também pode liberar neurotransmissores como a substância P, que produzem efeitos inflamatórios. 5-Remodelamento das vias respiratórias. *Várias alterações estruturais das vias respiratórias são típicas da asma, e isso pode acarretar seu estreitamento irreversível. *A maioria dos pacientes asmáticos conserva a função pulmonar normal ou praticamente normal ao longo de suas vidas, desde que sejam tratados de maneira adequada. *O declínio acelerado da função pulmonar ocorre em um percentual menor dos pacientes asmáticos e, em geral, estes são os casos mais graves da doença. *Existem algumas evidências sugestivas de que o tratamento precoce com CI possa reduzir o declínio da função pulmonar. *As alterações estruturais características são reduções da musculatura lisa, fibrose, angiogênese e hiperplasia da mucosa das vias respiratórias. 6-Fisiologia. *A redução do fluxo ventilatório é causada principalmente pela broncoconstrição, mas o edema das vias respiratórias, a congestão vascular e a obstrução intraluminar pelo exsudato também podem contribuir. *Isso provoca reduções do volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), da relação VEF1/capacidade vital forçada (CVF) e do fluxo expiratório de pico (FEP), além de aumentar a resistência nas vias respiratórias. *O fechamento precoce das vias respiratórias periféricas causa hiperinsuflação pulmonar (“retenção de ar”) e aumenta o volume residual, sobretudo durante as exacerbações agudas e nos pacientes com asma grave persistente. *Na asma mais grave, a ventilação reduzida e o fluxo sanguíneo pulmonar aumentado causam desproporção entre ventilação e perfusão e hiperemia brônquica. *A insuficiência ventilatória é muito rara, mesmo nos pacientes com asma grave, e a PCO2 arterial tende a ser baixa em razão da ventilação aumentada. 7-Hiper-reatividade das vias respiratórias. *A HRVR é a anormalidade fisiológica característica da asma, e este termo refere-se à resposta broncoconstritora exagerada a vários estímulos desencadeantes inalados, que não produziriam qualquer efeito nas vias respiratórias normais. *A acentuação da HRVR está relacionada com a frequência dos sintomas de asma e, por essa razão, um dos principais objetivos do tratamento é reduzir essa hiper-reatividade. *A reatividade broncoconstritora exacerbada é observada com broncoconstritores diretos (como histamina e metacolina), que contraem a musculatura lisa das vias respiratórias, mas em geral também ocorre com alguns estímulos indiretos que liberam mediadores broncoconstritores dos mastócitos ou ativam os nervos sensoriais. *A maioria dos fatores desencadeantes dos sintomas asmáticos parece atuar indiretamente, inclusive alergênios, exercício, hiperventilação, névoa (por ativação dos mastócitos), poeiras irritantes e dióxido de enxofre (via reflexo colinérgico). MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS *Os sinais e os sintomas típicos da asma são sibilos, dispneia e tosse com intensidade variável, tanto espontaneamente quanto depois do tratamento. *Os sintomas podem piorar à noite, e os pacientes muitas vezes acordam nas primeiras horas da manhã. *Os pacientes podem referir dificuldade de encher os pulmões de ar. *Alguns pacientes têm produção exagerada de muco, que em geral é espesso e difícil de expectorar. *Pode haver hiperventilação e utilização dos músculos acessórios da respiração. *Os sintomas prodrômicos podem preceder uma crise e incluem prurido sob o queixo, desconforto entre as escápulas ou medo inexplicável (morte iminente). *Os sinais físicos característicos são inspiratórios e principalmente expiratórios, roncos difusos em todo o tórax e hiperinsuflação em alguns casos. *Alguns pacientes, em especial as crianças, podem ter predomínio de tosse seca (asma tossevariante). *Quando a asma está controlada, o paciente pode ter exame físico normal. DIAGNÓSTICO *Em geral, o diagnóstico de asma é evidente em razão dos sintomas de obstrução variável e intermitente das vias respiratórias, mas deve ser confirmado pelas determinações objetivas da função pulmonar. 1-Provas de função pulmonar. *A espirometria simples confirma a redução do fluxo ventilatório com diminuições do VEF1, da relação VEF1/CVF e do FEP. *A reversibilidade é demonstrada por aumento acima de 12% (ou 200 mL) do VEF1 dentro de 15 minutos depois da inalação de um β2-agonista de ação curta ou, em alguns casos, por uma prova terapêutica de 2 a 4 semanas com corticoides orais (prednisona ou prednisolona, 30 a 40 mg/dia). *As determinações do FEP duas vezes por dia podem confirmar as variações diurnas da obstrução ventilatória. *As curvas de fluxo-volume mostram reduções do fluxo de pico e do fluxo expiratório máximo. *Raramente são necessárias outras provas de função pulmonar, mas a pletismografia de corpo inteiro mostra aumento da resistência nas vias respiratórias e pode evidenciar aumentos da capacidade pulmonar total e do volume residual. *Em geral, a difusão dos gases está normal, mas em alguns pacientes pode haver ligeiro aumento da troca gasosa. 2-Reatividade das vias respiratórias. *A HRVR costuma ser avaliada pelo teste com metacolina ou histamina com o cálculo da concentração desencadeante que reduz o VEF1 em 20% (CP20). *É raro que esse teste seja útil na prática clínica, mas pode ser utilizado no diagnóstico diferencial de tosse crônica e quando há dúvida quanto ao diagnóstico na vigência de resultados normais das provas de função pulmonar. *Em alguns casos, a prova de esforço é realizada para demonstrar broncoconstrição pós-exercício, caso haja história predominante de AIE. *O teste de provocação com alergênios raramente é necessário e deve ser realizado apenas por especialistas e caso seja necessário identificar os agentes ocupacionais específicos. 3-Exames hematológicos. *Os exames hematológicos em geral não são úteis. Em alguns casos podem ser determinados os níveis de IgE totais e da IgE específica aos alergênios inalados (teste radioalergossorvente [RAST]). 4-Exames de imagem. *As radiografias de tórax geralmente são normais, mas podem mostrar hiperinsuflação pulmonar nos casos mais graves. *Durante as exacerbações, pode haver indícios de pneumotórax. *A opacificação dos pulmões costuma indicar pneumonia ou infiltrados eosinofílicos nos pacientes com aspergilose broncopulmonar. *A tomografia computadorizada (TC) de alta resolução pode mostrar áreas de bronquiectasia nos pacientes com asma grave, e pode haver espessamento das paredes brônquicas, mas tais alterações não são específicas da asma. 5-Testes cutâneos. *Os testes cutâneos com injeções dos alergênios inalatórios comuns (ácaros da poeira doméstica,pelos de gato, pólen de grama) são positivos na asma alérgica e negativos na asma intrínseca, mas não ajudam a estabelecer o diagnóstico. *As respostas positivas aos testes cutâneos podem ajudar a convencer os pacientes a adotarem medidas de prevenção da exposição aos alergênios. 6-Óxido nítrico exalado. *Hoje, o teste do FENO é usado como exame não invasivo para avaliar a inflamação das vias respiratórias. *Em geral, os níveis altos dos pacientes asmáticos são reduzidos pelos CIs e, desse modo, o teste pode ser usado para avaliar a adesão ao tratamento. *Ele também pode ser útil para demonstrar terapia anti-inflamatória insuficiente e vantajoso para a redução gradual do CI. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL *A obstrução das vias respiratórias superiores por um tumor ou edema da laringe pode ser semelhante à da asma grave, mas os pacientes geralmente têm estridor localizado nas vias respiratórias calibrosas. O diagnóstico é confirmado pela curva de fluxo-volume, que demonstra reduções dos fluxos inspiratório e expiratório, bem como por broncoscopia para localizar a área de estreitamento das vias respiratórias superiores. *Sibilos persistentes em uma área específica do tórax podem indicar obstrução endobrônquica por um corpo estranho. *A insuficiência ventricular esquerda pode causar sibilos semelhantes aos da asma, mas também há estertores basais, ao contrário do que se observa na asma. *A disfunção de prega vocal pode simular a asma e acredita-se que seja uma síndrome de conversão histérica. *As pneumonias eosinofílicas e as vasculites sistêmicas, inclusive a síndrome de Churg-Strauss e a poliarterite nodosa, podem estar associadas a sibilos. *Em geral, é fácil diferenciar entre doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma, porque os sinais e os sintomas são menos variáveis, nunca regridem completamente e mostram muito menos (ou nenhuma) reversibilidade com os broncodilatadores. Cerca de 10% dos pacientes com DPOC têm manifestações clínicas de asma, com quantidades aumentadas de eosinófilos no escarro e resposta aos corticoides orais; esses pacientes provavelmente têm as duas doenças superpostas. TRATAMENTO *Os principais fármacos usados na asma podem ser divididos em broncodilatadores que proporcionam alívio rápido dos sintomas, principalmente em razão do relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias; e controladores que inibem o processo inflamatório subjacente. TRATAMENTOS BRONCODILATADORES *Atuam principalmente na musculatura lisa das vias respiratórias e revertem a broncoconstrição associada à asma. *Isso proporciona alívio sintomático rápido, mas produz pouco ou nenhum efeito no processo inflamatório subjacente. *Por essa razão, os broncodilatadores não são suficientes para controlar a asma dos pacientes com sintomas persistentes. *Hoje, existem três classes de broncodilatadores utilizados: agonistas β2-adrenérgicos, anticolinérgicos e teofilina; entre eles, os β2-agonistas certamente são os mais eficazes. 1-β2-agonistas. *Os β2-agonistas ativam os receptores β2-adrenérgicos amplamente distribuídos nas vias respiratórias. *Esses receptores estão acoplados à adenililciclase por meio de uma proteína G estimuladora e provocam aumento do monofosfato de adenosina (AMP) cíclico intracelular, que relaxa as células musculares lisas e inibe algumas células inflamatórias, em especial os mastócitos. *MECANISMO DE AÇÃO. A principal ação dos β2-agonistas é relaxar as células da musculatura lisa de todas as vias respiratórias, onde atuam como antagonistas funcionais e revertem a contração da musculatura lisa em resposta a todos os broncoconstritores conhecidos. Essa ação generalizada provavelmente é responsável por sua eficácia acentuada como broncodilatadores na asma. Também há outros efeitos não broncodilatadores clinicamente úteis, inclusive inibição dos mediadores liberados pelos mastócitos, redução da exsudação de plasma e inibição da ativação dos nervos sensoriais. As células inflamatórias expressam pequenas quantidades de receptores β2, mas estes são rapidamente inibidos pela ativação dos β2-agonistas; por essa razão, ao contrário do que ocorre com os corticoides, não há efeitos nas células inflamatórias das vias respiratórias e não há redução da HRVR. *USOS CLÍNICOS. Em geral, os β2-agonistas são administrados por inalação para reduzir os efeitos colaterais. Os β2-agonistas de ação curta (BAACs), como o albuterol e a terbutalina, têm duração de ação de 3 a 6 horas. Eles têm início de broncodilatação rápido e são, assim, usados conforme a necessidade para alívio dos sintomas. O aumento da frequência de utilização dos BAACs indica que a asma não esteja sob controle. Esses fármacos também são úteis como profilaxia para AIE, se forem administrados antes do exercício. Os BAACs são utilizados em doses altas por nebulização ou inalador dosimetrado com um espaçador. Entre os β2-agonistas de ação longa (BAALs) estão o salmeterol e o formoterol, ambos com efeitos persistentes por mais de 12 horas e administrados duas vezes por dia por inalação; o indacaterol é administrado uma vez ao dia. Os BAALs substituíram o uso repetido dos BAACs, mas os primeiros não devem ser administrados quando o paciente não faz tratamento com CI porque não controlam a inflamação subjacente. Entretanto, os BAALs facilitam o controle da asma e reduzem as exacerbações quando são combinados com os CIs, possibilitando o controle da doença com doses mais baixas de corticoides. Essa observação resultou na utilização generalizada de inaladores em combinações fixas, que contêm um corticoide e um BAAL e são altamente eficazes no controle da asma. *EFEITOS COLATERAIS. Os efeitos adversos dos β2-agonistas em geral não causam problemas quando esses fármacos são administrados por via inalatória. Os efeitos colaterais mais comuns são tremores musculares e palpitações, mais frequentes nos pacientes idosos. Há redução discreta no potássio plasmático em razão da captação aumentada pelas células da musculatura esquelética, mas tal efeito não costuma ter consequências clínicas. *TOLERÂNCIA. A tolerância é um problema potencial com qualquer β2-agonista administrado por períodos longos, mas, ainda que haja hiporregulação dos receptores β2, isso não atenua a resposta broncodilatadora porque existem grandes reservas desses receptores nas células musculares lisas das vias respiratórias. Já os mastócitos rapidamente desenvolvem tolerância, mas isso pode ser evitado pela administração simultânea dos CIs. *SEGURANÇA. A segurança dos β2-agonistas é um aspecto importante. Existe uma correlação entre a mortalidade por asma e a quantidade de BAAC usada, mas análises cuidadosas mostraram que a utilização exagerada de BAAC como resgate reflete controle inadequado da asma, que é um dos fatores de risco para mortes associadas a essa doença. A mortalidade ligeiramente aumentada associada à utilização de BAAL está relacionada com a ausência dos CIs combinados, porque o tratamento com BAAL não interfere na inflamação subjacente. Isso realça a importânciade sempre se utilizar um CI associado a um BAAL – os quais, por motivos de conveniência, são combinados no mesmo inalador. 2-Anticolinérgicos. *Os antagonistas dos receptores muscarínicos (p. ex., brometo de ipratrópio) impedem a broncoconstrição e a secreção de muco induzidas pelos nervos colinérgicos. Esses fármacos são menos eficazes que os β2-agonistas para o tratamento da asma, porque inibem apenas o componente reflexo colinérgico da broncoconstrição, enquanto os β2-agonistas bloqueiam todos os mecanismos broncoconstritores. Os anticolinérgicos, incluindo o brometo de tiotrópio de uso uma vez ao dia, podem ser utilizados como broncodilatador adicional em pacientes com asma não controlada por combinações de CI e BAAL. Doses altas podem ser administradas por nebulização para tratar crises agudas de asma grave, mas devem ser utilizados apenas depois dos β2-agonistas, porque o início da ação broncodilatadora dos anticolinérgicos é mais lento. Os efeitos colaterais em geral não causam problemas, porque há pouca ou nenhuma absorção sistêmica. O efeito colateral mais comum é ressecamento da boca, mas os pacientes idosos também podem apresentar retenção urinária e glaucoma. 3-Teofilina. *Vários anos atrás, a teofilina era amplamente prescrita como broncodilatador oral, em especial por causa de seu custo reduzido. Hoje, esse fármaco deixou de ser utilizado em razão dos seus efeitos colaterais comuns e porque os β2-agonistas inalatórios são muito mais eficazes como broncodilatadores. O efeito broncodilatador da teofilina é atribuído à inibição das fosfodiesterases das células musculares lisas das vias respiratórias, que aumenta o AMP cíclico; contudo, as doses necessárias para produzir broncodilatação comumente causam efeitos colaterais mediados principalmente pela inibição destas enzimas. Existem evidências crescentes de que, em doses mais baixas, a teofilina produza efeitos anti-inflamatórios provavelmente mediados por mecanismos moleculares diferentes. A teofilina ativa a importante enzima nuclear histona-desacetilase-2 (HDAC2), a qual é um mecanismo fundamental para desligamento de genes inflamatórios ativados e pode, assim, reduzir a falta de sensibilidade aos corticoides na asma grave. *USO CLÍNICO. Em geral, a teofilina oral é administrada em forma de uma preparação de liberação lenta, 1 ou 2 vezes por dia, porque produz concentrações plasmáticas mais estáveis que as obtidas com os comprimidos comuns. A teofilina pode ser utilizada como segundo broncodilatador pelos pacientes com asma grave, quando são necessárias concentrações plasmáticas entre 10 e 20 mg/L, embora tais concentrações muitas vezes estejam associadas a efeitos colaterais. Doses baixas de teofilina – com concentrações plasmáticas entre 5 e 10 mg/L – produzem efeitos cumulativos aos CIs e são particularmente úteis para pacientes com asma grave. Na verdade, a interrupção do tratamento desses pacientes com teofilina pode provocar deterioração acentuada no controle da asma. Em doses baixas esse fármaco é bem tolerado. A aminofilina intravenosa (um sal solúvel da teofilina) era utilizada no tratamento da asma grave, mas hoje foi grandemente substituída pelos BAACs inalatórios em doses altas, que são mais eficazes e produzem menos efeitos colaterais. Em alguns casos, a aminofilina é utilizada (por infusão intravenosa lenta) nos pacientes com exacerbações graves refratárias a doses altas dos BAACs. *EFEITOS COLATERAIS. A teofilina oral é bem absorvida e inativada em sua maior parte no fígado. Os efeitos colaterais estão relacionados com as concentrações plasmáticas, e a dosagem do nível plasmático da teofilina pode ajudar a definir a dose apropriada. Os efeitos colaterais mais comuns – náuseas, vômitos e cefaleias – são atribuídos à inibição das fosfodiesterases. Alguns pacientes também podem ter diurese e palpitações e, com concentrações altas, podem ocorrer arritmias cardíacas, crises epilépticas e morte secundária ao antagonismo dos receptores A1 da adenosina. Os efeitos colaterais da teofilina estão relacionados com seu nível plasmático e raramente são observados com concentrações abaixo de 10 mg/L. A teofilina é metabolizada pelo CYP450 hepático e, desse modo, suas concentrações plasmáticas podem ser aumentadas pelos fármacos que bloqueiam esta enzima, inclusive eritromicina e alopurinol. Outros fármacos também podem reduzir a depuração da teofilina por outros mecanismos, resultando na elevação das suas concentrações plasmáticas. TRATAMENTOS CONTROLADORES 1-Corticoides inalatórios. *Sem dúvida alguma os CIs são os controladores mais eficazes da asma, e sua utilização nas fases iniciais da doença revolucionou o tratamento da asma. *MECANISMO DE AÇÃO. Esses fármacos diminuem as quantidades de eosinófilos nas vias respiratórias e no escarro, assim como as contagens de linfócitos T ativados e mastócitos na superfície da mucosa das vias respiratórias. Esses efeitos podem explicar a redução da HRVR observada durante tratamento prolongado com CI. O principal efeito dos corticoides é bloquear a transcrição de vários genes ativados que codificam proteínas inflamatórias, inclusive citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e enzimas inflamatórias. Esse efeito envolve vários mecanismos, inclusive a inibição dos fatores de transcrição NF-κB, mas um mecanismo importante é o recrutamento da HDAC2 para o complexo de genes inflamatórios, que reverte a acetilação da histona associada a transcrição genética exagerada. Os corticoides também ativam os genes anti-inflamatórios, entre eles a proteína ativada por mitógeno (MAP) da quinose fostatase-1 e aumentam a expressão dos receptores β2. A maioria dos efeitos colaterais metabólicos e endócrinos dos corticoides também é mediada pela ativação da transcrição. *USO CLÍNICO. Sem dúvida alguma, os CIs são os controladores mais eficazes para o tratamento da asma, e sua eficácia estende-se aos casos de qualquer gravidade e a todas as faixas etárias. Em geral, os CIs são administrados duas vezes ao dia, mas algumas preparações podem ser eficazes com apenas uma dose diária para pacientes com doença leve. Os CIs melhoram rapidamente os sintomas da asma, e os resultados das provas de função pulmonar melhoram depois de alguns dias. Esses fármacos são úteis para evitar os sintomas asmáticos, inclusive a AIE e as exacerbações noturnas, mas também para suprimir as exacerbações graves. Os CIs reduzem a HRVR, porém a melhora mais intensa pode demorar alguns meses após o início do tratamento. O tratamento precoce com CI parece evitar as alterações funcionais irreversíveis das vias respiratórias, que ocorrem nos pacientes com asma crônica. A interrupção do tratamento com CI provoca deterioração lenta do controle da asma, e isso indica que esses fármacos suprimam a inflamação e os sintomas, mas não curem o distúrbio subjacente. Hoje, os CIs são utilizados como primeira opção de tratamento para pacientes com asma persistente, mas se não controlarem os sintomas com doses baixas, opasso seguinte geralmente é acrescentar um BAAL. *EFEITOS COLATERAIS. Entre os efeitos colaterais locais estão rouquidão (disfonia) e candidíase oral, que podem ser reduzidas com a utilização de espaçadores volumosos. Alguns autores expressaram suas preocupações quanto aos efeitos colaterais sistêmicos da absorção pulmonar, mas alguns estudos mostraram que os CIs produzem efeitos sistêmicos mínimos. Com as doses mais altas recomendadas, pode haver algum grau de supressão das concentrações plasmáticas e urinárias do cortisol, mas não há evidências convincentes de que o tratamento prolongado retarde o crescimento das crianças ou cause osteoporose nos adultos. Na verdade, o controle eficaz da asma com CI reduz o número de ciclos de corticoides orais necessários e, desse modo, diminui a exposição sistêmica aos corticoides. 2-Corticoides sistêmicos. *Os corticoides são administrados por via intravenosa (hidrocortisona ou metilprednisolona) no tratamento da asma grave aguda, embora vários estudos recentes tenham mostrado que os corticoides orais (COs) são igualmente eficazes e mais fáceis de administrar. Os ciclos de CO (em geral, prednisona na dose de 30 a 45 mg/dia por 5 a 10 dias) são administrados para tratar as exacerbações agudas da asma, e não é necessário reduzir a dose progressivamente. Cerca de 1% dos pacientes asmáticos podem necessitar do tratamento de manutenção com CO e, nesses casos, o médico deve determinar a menor dose necessária para manter o controle da asma. Os efeitos colaterais sistêmicos, inclusive obesidade do tronco, equimoses, osteoporose, diabetes, hipertensão, úlceras gástricas, miopatia proximal, depressão e cataratas, podem causar problemas significativos; os tratamentos que reduzem a necessidade de corticoide podem ser considerados quando os efeitos colaterais causam problemas significativos. Se os pacientes necessitarem de tratamento de manutenção com CO, é importante monitorar a densidade óssea de modo que o tratamento profilático com bifosfonatos ou estrogênio para as mulheres na pós-menopausa possa ser iniciado quando a densidade óssea está reduzida. A triancinolona acetonida intramuscular é uma preparação de depósito utilizada ocasionalmente pelos pacientes que não aderem ao tratamento, mas a miopatia proximal é um problema significativo causado por esse fármaco. 3-Antileucotrienos. *Os leucotrienos cisteinílicos são broncoconstritores potentes, causam extravasamento microvascular e aumentam a inflamação eosinofílica por meio da ativação dos receptores do cis-LT1. Esses mediadores inflamatórios são produzidos predominantemente pelos mastócitos e, em menores quantidades, pelos eosinófilos dos pacientes asmáticos. Os bloqueadores dos leucotrienos como o montelucaste e o zafirlucaste bloqueiam os receptores cis-LT1 e produzem melhora clínica modesta da asma. Esses fármacos são menos eficazes que os CIs no controle da asma e produzem efeitos menos significativos na inflamação das vias respiratórias, mas são úteis como segunda opção para o tratamento de alguns pacientes que não podem ser controlados com doses baixas dos CIs (embora sejam menos eficazes que os BAALs). Os bloqueadores dos leucotrienos são administrados uma ou duas vezes por dia por via oral e são bem tolerados. Alguns pacientes mostram respostas mais satisfatórias aos bloqueadores dos leucotrienos que outros, mas isso não foi relacionado de maneira convincente com quaisquer diferenças genômicas nas vias metabólicas desses mediadores. 4-Cromonas. *O cromoglicato dissódico e a nedocromila sódica são fármacos controladores da asma que parecem inibir a ativação dos mastócitos e dos nervos sensoriais e, desse modo, são eficazes para bloquear a asma induzida por estímulos (p. ex., AIE) e os sintomas desencadeados por alergênios e exposição ao dióxido de enxofre. As cromonas produzem efeitos benéficos relativamente leves no controle da asma em longo prazo, tendo em vista sua ação curta (no mínimo, são necessárias quatro inalações por dia). Esses fármacos são muito seguros e, embora fossem utilizados comumente no tratamento da asma infantil, as doses baixas dos CIs são preferíveis atualmente porque são mais eficazes e têm perfil de segurança comprovado. 5-Terapias poupadoras de esteroides. *Vários tratamentos imunomoduladores têm sido utilizados para reduzir as necessidades de COs dos pacientes com asma grave e efeitos colaterais importantes associados a esses fármacos. Metotrexato, ciclosporina, azatioprina, ouro e gamaglobulina intravenosa têm sido utilizados com esse propósito, mas nenhum desses tratamentos produz qualquer benefício em longo prazo e todos estão associados a riscos relativamente altos de efeitos colaterais. 6-Anti-IgE. *O omalizumabe é um anticorpo bloqueador que neutraliza a IgE circulante sem se ligar à IgE fixada às células; desse modo, inibe as reações mediadas por esses anticorpos. Estudos mostraram que o tratamento com esse fármaco reduziu o número de exacerbações dos pacientes com asma grave e pode facilitar o controle da doença. Entretanto, o tratamento é muito dispendioso e apropriado apenas para pacientes cuidadosamente selecionados que não estejam controlados com doses máximas dos fármacos inalatórios e tenham IgE circulante dentro de uma faixa específica. Os pacientes devem fazer uma experiência de tratamento por 3 a 4 meses para conseguirem efeitos benéficos. O omalizumabe costuma ser administrado por injeções subcutâneas a cada 2 a 4 semanas e não parece produzir efeitos colaterais significativos, embora ocorra anafilaxia em casos muito raros. 7-Imunoterapia. *A imunoterapia específica com extratos injetáveis de polens ou ácaros da poeira doméstica não tem sido muito eficaz no controle da asma e pode causar anafilaxia. Os efeitos colaterais podem ser reduzidos pela administração sublingual. Esse tratamento não é recomendado na maioria das diretrizes para o controle da asma, tendo em vista a escassez de evidências quanto à sua eficácia clínica. 8-Tratamentos alternativos. *Os tratamentos não farmacológicos como hipnose, acupuntura, quiropraxia, controle da respiração, ioga e espeleoterapia podem ser populares para alguns pacientes. Contudo, estudos controlados por placebo mostraram que todos esses tratamentos são pouco eficazes e não podem ser recomendados. Entretanto, eles não produzem efeitos deletérios e podem ser utilizados desde que seja mantido o tratamento farmacológico convencional. MANEJO DA ASMA CRÔNICA
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