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17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 1 Dor A dor descreve uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial. Formigamento, queimação, dor e picada estão entre as mais distintas de todas as modalidades sensoriais. A dor possui uma função protetória importante, alertando sobre lesões que requerem fuga ou tratamento. A dor é diferente de outras modalidades somatossensoriais, bem como a visão, da audição e do olfato, pois tem uma característica urgente e primitiva, possuindo comprometimento efetivo e emocional. A percepção da dor é subjetiva e é influenciada por muitos fatores. Um estímulo sensorial idêntico pode induzir respostas bastante distintas no mesmo individuo sob condições diferentes. A dor não é uma expressão direta de um evento sensorial, mas sim o produto elaborado de uma variedade de sinais neurais processados pelo encéfalo. Quando a dor é experimentada, ela pode ser aguda, persistente ou, em casos extremos, crônica. A dor persistente caracteriza muitas condições clínicas e normalmente é a razão pela qual os pacientes procuram atenção médica. A dor é altamente individual, e sua natureza subjetiva é um dos fatores que a tornam tão difícil de se definir objetivamente e de tratar clinicamente. Estímulos Nocivos Ativam Nociceptores Muitos órgãos na periferia possuem receptores sensoriais especializados que são ativados por estímulos nocivos. De modo diferente dos receptores somatossensoriais especializados para o tato e a pressão leves, muitas desses nociceptores são simplesmente terminações nervosas livres de neurônios sensoriais primários. Há três classes principais de nociceptores: térmicos, mecânicos e polimidais. Os nociceptores terminais são ativados por extremos de temperatura, em geral mais de 45ºC ou menos de 5ºC. Eles são terminações periféricas de axônios de pequeno diâmetro, finamente mielinizados que conduzem potencial de ação. Os nociceptores mecânicos são ativados de modo ideal pela pressão intensa aplicada à pele; e eles também são terminações de axônios finamente mielinizados. Os nociceptores polimodais podem ser ativados por estímulos de alta intensidade, mecânicos, químicos ou térmicos. Essa classe de nociceptores é encontrada nos terminais de axônios C amielínicos de pequeno diâmetro que conduzem mais lentamente. Os nociceptores silentes são encontrados nas vísceras. Normalmente não são ativados por estímulos nocivos; em vez disso, inflamação e vários agentes químicos reduzem drasticamente seu limiar de disparo. O estimulo nocivo despolariza o terminal nervoso dos axônios aferentes e gera potenciais de ação são propagados centralmente. A membrana do nociceptor contém receptores que convertem a energia térmica, mecânica ou química dos estímulos nocivos em um potencial elétrico despolarizante. Uma dessas proteínas faz parte de uma grande família de canais iônicos de potencial de receptores transitório (TRP). Esse canal receptor, o TRPV1, é expresso de maneira seletiva pelos neurônios nociceptivos e medeia a dor induzida pela capsaicina, o ingrediente ativo das pimentas e muitos outros químicos pungentes. O canal TRPV1 também é ativado por estímulos térmicos nocivos; 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 2 isso sugere que ele normalmente transduz a sensação de dor em queimação. Ainda, as correntes de membrana mediadas pelo TRPV1 são aumentadas pela redução no pH, uma característica do meio químico da inflamação. O canal TRPV2 é expresso predominantemente nos terminais das fibras é ativado por temperaturas muito altas, enquanto o canal TRPM8 é ativado por temperaturas baixas e por substancias químicas como o mentol. Associados a essa constelação de canais TRP, outros receptores e canais iônicos que participam da transdução dos estímulos periféricos são expressos nas terminações sensoriais nocíceptivas. Nociceptores expressam de maneira seletiva canais de Na+ resistentes à tetrodotoxina. Um canal de Na+ possui um papel-chave na percepção da dor em seres humanas. IMAGEM: Os canais termorreceptoresTrp sintonizados para detectar diferentes temperaturas. (a) O arranjo das moléculas conhecidas de proteínas em canais Trp termossensíveis na membrana neurona. Trpm8 e Trpv1 respondem ao mentol e à capsaicina, respectivamente. (b) Esse gráfico representa o nível de ativação dos vários canais em função de diferentes temperaturas. As linhas tracejadas indicam as respostas esperadas que ainda não foram demonstradas experimentalmente. A ativação descontrolada dos nociceptores é associada a muitas condições patológicas. Alodinia e hiperalgesia são dois estados dolorosos comuns que refletem mudanças na atividade dos nociceptores. Pacientes com alodinia sentem dor em resposta a estímulos que normalmente são inócuos: pelo afago leve na pele queimada, pelo movimento das articulações nos pacientes com artrite reumatoide. Todavia, pacientes com alodinia não sentem dor constantemente, na ausência de um estimulo periférico não há dor. Em contrapartida, pacientes com hiperalgesia – uma resposta exagerada a estímulos nocivos – costumam reportar dor persistente na ausência de estimulação sensorial. A dor persistente pode ser subdividida em duas classes amplas: nociceptiva e neuropática. A dor nociceptiva resulta de ativação dos nociceptores na pele ou nos tecidos moles em resposta à lesão tecidual, e em geral surge de uma inflamação. Entorses e distensões produzem formas moderadas de dor nociceptiva, enquanto artrite ou um tumor que invade tecidos moles produzem uma dor nociceptiva muito mais grave. A dor neuropática resulta da lesão direta dos nervos do sistema nervoso periférico ou central e com frequência é acompanhada por uma sensação de queimação ou elétrica. Ela inclui as síndromes de dor regional complexa e a dor do membro-fantasma, a dor que ocorre após a amputação de um membro. Sinais dos Nociceptores são Transmitidos para os Neurônios do Corno Dorsal da Medula Espinal 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 3 A percepção do estímulo nocivo origina-se de sinais nas ramificações dos axônios periféricos dos neurônios sensoriais nociceptivos cujos corpos celulares são localizados nos gânglios das raízes ou nos gânglios trigeminais. As ramificações centrais desses neurônios terminais na medula espinal em uma maneira altamente organizada. A maioria termina no corno dorsal. Neurônios aferentes primários que transmitem modalidades sensoriais distintas terminam em diferentes lâminas. Assim, há uma forte relação entre a organização anatômica dos neurônios da coluna dorsal, suas propriedades receptivas e suas funções no processo sensorial. Denomina-se lâmina I ou lâmina marginal, neurônios na lâmina mais superficial do corpo dorsal, ao qual, respondem a estímulos nocivos transmitidos por fibras A𝛿 e C. Respondem de maneira seletiva à estímulos nocivos, são chamados de neurônios específicos da nocicepção. Esse conjunto de neurônios se projeta para centros encefálicos superiores, notavelmente o tálamo. Uma segunda classe de neurônios da lâmina I recebe impulsos das fibras C que são ativados seletivamente por frio intenso. Outras classes de neurônios da lâmina I respondem de maneira graduada a estímulos mecânicos, ambas inócuas e nocivas, sendo chamados de neurônios de ampla espectro dinâmico. A lâmina II, a substância gelatinosa, é uma camada densamente empacotada que contém muitas classes diferentes de interneurônios locais, alguns excitatórios e outros inibitórios. As lâminas III e IV contêm uma mistura de interneurônios locais e neurônios de projeção supraespinal. Muitos desses neurônios recebem impulso de fibras aderentes A𝛽 que respondem a estímulos cutâneos inócuos, como a deflexão dos pelos e a pressão leve. A lâmina V contém neurôniosque respondem a uma ampla variedade de estímulos nocivos e se projetam para o tronco encefálico e o tálamo. Esses neurônios recebem sinais de entrada diretos das fibras A𝛽 e A𝛿 e, já que seis dendritos se estendem para dentro da lâmina II, são também inervados por nociceptores de fibras C. IMAGEM: As fibras nociceptivas terminam no corpo dorsal de medula espinal. a. Tipos de nociceptores periféricos; b. Os neurônios da lâmina I do corno dorsal recebem aferências direta de fibras nociceptivas amielínicas (C) via interneurônios da lâmina II. Os neurônios da lâmina V recebem informações de baixo limiar de fibras de grande calibre (A𝛽) de mecanorreceptores, assim como informações de fibras aferentes nociceptivas (A𝛿 e C). Os neurônios da lâmina V estendem seus dendritos para lâminas IV, onde fazem contato com as terminações dos aferentes primários A𝛽. Os dendritos na lâmina III, provenientes das células da lâmina II. As fibras A𝛼 inervam os neurnorios e interneurônios motores na medula espinal ventral. Neurônios na lâmina V também recebem aferências de nociceptores dos nociceptores de entrada nociceptores dos tecidos viscerais. Essa convergência de sinais de entrada nociceptivos somáticos e viscerais para neurônios individuais da lâmina V fornece uma explicação para o fenômeno chamado de “dor referida”, uma condição na qual a dor de uma lesão ao tecido visceral é percebida 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 4 como originada de uma região da superfície do corpo. Esse fenômeno ocorre porque um único neurônio da lâmina V recebe aferência sensorial de ambas as regiões e, assim, o sinal desse neurônio não informa aos centros encefálicos superiores sobre a origem do sinal. Como uma consequência, o encéfalo com frequência atribui de maneira incorreta a dor à pele, possivelmente porque os impulsos cutâneos predominam. Outra explicação anatômica para exemplos de dor referida é que axônios de neurônios sensoriais nociceptivos se ramificam na periferia, inervando a pele e alvos viscerais. IMAGEM: Os sinais dos nociceptores das vísceras podem ser sentidos como “dor referida” em outra parte do corpo. a. O infarto do miocárdio e a angina podem ser experimentados como uma profunda dor referida no peito e no braço esquerdo. A fonte da dor pode ser facilmente identificada pelo local da dor referida. b. A convergência de fibras aferentes viscerais e somáticas pode explicar a dor referida. Fibras aferentes nociceptivas das vísceras e fibras de áreas especificas da pele convergem no mesmo neurônios de projeção no corno dorsal. O encéfalo não tem como saber o local real do estímulo nocivo e associa, de maneira equivoca, o sinal de um órgão visceral a uma área da pele. Neurônios na lâmina VI recebem aferências de fibras de grande diâmetro que inervam músculos e articulações. Esses neurônios são ativados por movimentos inócuos das articulações e não contribuem com a transmissão de informações informação nociceptiva. Em contrapartida, muitos neurônios localizados nas lâminas VII e VIII, as regiões ventrais e intermediária da medula espinal, respondem a estímulos nocivos. Esses neurônios em geral possuem propriedades de repostas complexas, pois as aferências dos nociceptores para esses neurônios são transmitidas por muitas sinapses intervenientes. Neurônios da lâmina VII com frequência respondem à estímulos de qualquer lado do corpo, enquanto os neurônios mais dorsais do corno recebem aferências unilaterais. Hiperalgia Os nociceptores normalmente respondem apenas quando os estímulos são suficientemente intensos para lesionar os tecidos. No entanto, todos nós sabemos que pele, articulações ou músculos que já estão lesionados ou inflamados estão mais sensíveis do que o normal. Um toque leve e condoído de uma mãe sobre uma área queimada da pele de seu filho pode desencadear gritos de dor cruciante. Esse fenômeno é conhecido como hiperalgesia e é o exemplo mais familiar da capacidade corporal de autocontrole da dor. A hiperalgesia pode ser um limiar reduzido à dor, uma intensidade aumentada dos estímulos dolorosos ou, até mesmo, dor espontânea. A hiperalgesia primária ocorre na área do tecido lesado, mas os tecidos que envolvem a região da lesão também podem se tornar supersensíveis, pelo processo de hiperalgesia secundária. Muitos mecanismos distintos podem estar envolvidos na hiperalgesia, alguns perifericamente no nociceptor ou no tecido a seu redor e outros no SNC. Várias substâncias são liberadas no momento em que a pele é lesada. Várias dessas substâncias químicas modulam a excitabilidade dos 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 5 nociceptores, tornando-os mais sensíveis aos estímulos térmicos ou mecânicos. Exemplos de substâncias sensibilizadoras são a bradicinina, as prostaglandinas e a substância P. A bradicinina foi apresentada como uma das substâncias que despolarizam diretamente os nociceptores. Além desse efeito, a bradicinina estimula mudanças intracelulares de longa duração, que tornam mais sensíveis os canais iônicos ativados por calor. As prostaglandinas são substancias produzidas pela clivagem enzimática dos lipídeos da membrana celular. Apesar de as prostaglandinas não causarem dor em si, elas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estímulos. A aspirina e outras drogas antiinflamatórias não-esteroides são um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia, porque inibem as enzimas necessárias à síntese de prostaglandinas. A substância P é um peptídeo sintetizado pelos próprios nociceptores. A ativação de um ramo do neurito periférico do nociceptor pode levar à secreção de substância P por outras ramificações desse mesmo nociceptor nas áreas vizinhas da pele. A substância P causa vasodilatacão (aumento do diâmetro dos capilares sanguíneos) e a liberação de histamina dos mastócitos. A sensibilização de outros nociceptores, nas vizinhanças da lesão, por ação da substância P é uma das causas da hiperalgesia secundária. Mecanismos de SNC também contribuem à hiperalgiasecundária. Após a lesão, a ativação dos axônios mecanorreceptores A𝛽 por um toque leve pode resultar em dor. Portanto, outro mecanismo de hiperalgia envolve uma linha cruzada entre a via do tato e a via dador na medula espinal. Aferentes Primários e Mecanismos Espinais As fibras A𝛿 e C levam informação ao SNC a velocidades diferentes, em função das diferenças em suas velocidades de condução dos potenciais de ação. Consequentemente, a ativação dos nociceptores da pele produz duas percepções distintas de dor, uma dor primária, rápida e aguda, seguida de uma dor secundária, lenta e contínua. A dor primária é causada pela ativação das fibras A𝜹; a dor secundária é causada pela ativação das fibras C. Assim como as fibras mecanossensoriais A𝛿, as fibras de pequeno calibre possuem seus corpos celulares nos gânglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal da medula espinhal. As fibras logo se ramificam, percorrem uma curta distância nos sentidos rostral e caudal na medula, em uma região chamada trato de Lissauer, fazendo, depois, 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 6 sinapse em células da parte externa do corno dorsal, em uma região conhecida como substância gelatinosa. Acredita-se que o neurotransmissor dos aferentes nociceptivos seja o glutamato; entretanto, esses neurônios também possuem o peptídeo substância P. A substância P localiza-se em grânulos de secreção nas terminações axônais e pode ser liberada por salvas de potenciais de ação de alta frequência. Experimentos recentes demonstraram que a transmissão sináptica mediada pela substância P é necessária para a sensação de dor moderada e intensa. É interessante observar que os axônios de nociceptores viscerais entram na medula espinhal pelo mesmo trajetoque os de nociceptores cutâneos. Na medula espinhal, ocorre uma mistura substâncial da informação dessas duas fontes de aferências. Essa linha cruzada origina o fenômeno dor referida, no qual a ativação do nociceptor visceral é percebida como uma sensação cutânea. Um exemplo clássico de dor referida é a angina, que ocorre quando o coração não recebe oxigênio em quantidade suficiente. A dor é localizada frequentemente pelo paciente na parede superior do tórax e no braço esquerdo. Um outro exemplo comum é a dor associada à apendicite, que é referida, em seu estágio inicial, na parede abdominal ao redor do umbigo. Vias Ascendentes da Dor Vamos ressaltar, brevemente, algumas diferenças que encontramos entre as vias do tato e da dor. Primeiro, essas vias diferem em relação as suas terminações nervosas na pele. A via do tato caracteriza-se por possuir estruturas especializadas na pele; a via da dor possui apenas terminacões nervosas livres. Segundo elas diferem em relação ao diâmetro de seus axônios. A via do tato é rápida, por constituir-se de fibras A𝜷 mielinizadas; a via da dor é lenta e utiliza fibras de pequeno calibre A𝜹, pobremente mielinizadas, e fibras C não- mielinizadas. Terceiro, as vias diferem em relação as suas conexões na medula espinal. Os ramos dos axônios A𝜷 terminam no corno dorsal profundo; as fibras A𝜷 e C ramificam-se, seguem pelo trato de Lissauer e terminam na substância gelatinosa. As duas vias também diferem substancialmente quanto ao trajeto utilizado para transmissão da informação ao encéfalo. A Via da Dor Espinotalâmica. A informação sobre a dor (como também a temperatura) corporal é conduzida da medula espinhal ao encéfalo pela via espinotalâmica. Diferente da via coluna dorsal-lemnisco medial, os axônios dos neurônios de segunda ordem decussam imediatamente e ascendem através do trato espinotalamico ao longo da superfície ventral da medula espinhal. De acordo com o nome, as fibras espinotalamicas ascendem pela medula espinhal, passam pelo bulbo, ponte e mesencéfalo sem fazer sinapse, até alcançarem o tálamo. À medida que os axônios espinotalâmicos percorrem o tronco encefálico, posicionam-se ao longo do lemnisco medial, mas permanecem 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 7 como um grupo axonal distinto da via mecanossensorial. A Via da Dor Trigeminal. A informação da dor (e da temperatura) da face e do terço anterior da cabeça segue uma via ao tálamo, análoga à via espinhal. As fibras de pequeno diâmetro do nervo trigêmio fazem a primeira sinapse com os neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmio no tronco encefálico. Os axônios dessas células decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal. Além das vias espinotalâmica e trigeminotalâmica, outras vias relacionadas da dor (e da temperatura) enviam axônios para uma variedade de estruturas, em todos os níveis do tronco encefálico, antes que eles alcancem o tálamo. Algumas dessas vias são especialmente importantes para fornecer sensações de dor lenta, de queimação e agonizante, enquanto outras estão envolvidas no alerta. O Tálamo e o Córtex. O trato espinotalâmico e os axônios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma região mais extensa do tálamo do que os axônios do lemnisco medial. Alguns dos axônios terminam no núcleo VP como o fazem os do lemnisco medial, embora os sistemas para a dor e para o tato ainda permaneçam segregados, ocupando regiões distintas desse núcleo. Outros axônios espinotalâmicos terminam nos pequenos núcleos intralaminares do tálamo. A partir do tálamo, as informações de dor e temperatura projetam-se para várias áreas do córtex cerebral. Assim como fazem no tálamo, essas vias cobrem um território muito mais extenso do que as conexões corticais da via coluna dorsal-lemnisco medial. A Regulação da Dor Dependendo da atividade simultânea de aferências sensoriais não-dolorosas e do contexto comportamental, o mesmo nível de atividade do nociceptor pode produzir mais ou menos dor. É muito importante compreender essa capacidade de modulação da dor, pois pode oferecer novas estratégias para o tratamento da dor crônica, uma condição que aflige até 20% da população adulta. Regulação Aferente. Um toque leve pode causar dor pelo mecanismo da hiperalgesia. Entretanto, a dor causada pela atividade dos nociceptores também pode ser diminuída pela atividade simultanea em mecanorreceptores de baixo limiar (fibras A𝛽). Presumivelmente, isso explica a sensação agradável que se sente quando se massageia a canela depois de contundi-la. Esse mecanismo também pode explicar o efeito de um tratamento elétrico para alguns tipos 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 8 de dor crônica, intratável. Fios condutores são fixos à superfície da pele, e, quando o paciente simplesmente liga um estimulador elétrico planejado para ativar axônios sensoriais de grande diâmetro, a dor é suprimida. Nos anos 1960, Ronald Melzack e Patrick Wall, do MIT (Instituto Tecnológico de Massachusetts), propuseram uma hipótese para explicar esses fenômenos. A teoria do portão da dor proposta por eles estabelece que determinados neurônios dos cornos dorsais, os quais projetam seus axônios pelo trato espinotalamico, são excitados tanto por axônios sensoriais de grande diâmetro como por axônios não- mielinizados de nociceptores. O neurônio de projeção (secundário) também é inibido por um interneurônio, e esse é tanto excitado por axônios sensoriais calibrosos como inibido pelo axônio nociceptivo. Por meio desse circuito, a atividade apenas do axônio nociceptivo resultaria em excitação máxima do neurônio de projeção, permitindo que os sinais nociceptivos alcancem o cérebro. Contudo, se os axônios de mecanorreceptores dispararem conjuntamente, eles ativarão o interneurônio que suprimirá os sinais nociceptivos. Regulação Descendente. Há inúmeras histórias sobre soldados, atletas e vítimas de tortura que sofreram ferimentos terríveis, mas aparentemente não sentiram dor. Emoções fortes, estresse ou determinação estóica podem suprimir de maneira poderosa as sensações dolorosas. Várias regiões encefálicas estão envolvidas na supressão da dor. Uma delas é uma região contendo neurônios no mesencéfalo, chamada de substância cinzenta periaquedutal (PAG). Estimulação elétrica da PAG pode causar analgesia profunda que tem sido, algumas vezes, explorada clinicamente. A PAG recebe, normalmente, aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis pela transmissão de informações relacionadas ao contexto emocional. Os neurônios da PAG enviam axônios descendentes a várias regiões localizadas na linha média do bulbo, especialmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios usam o neurotransmissor serotonina). Esses neurônios bulbares projetam os axônios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos. A Informação Nociceptivo é Transmitida da Medula Espinal ao Tálamo O trato espinotalâmico é a via nociceptiva ascendeste mais proeminente da medula espinal. Ele inclui os axônios de neurônios específicos nociceptivos, os termossensíveis e os de amplo espectro dinâmico das lâminas I e V a VII no corpo dorsal. Esses axônios cruzam a linha média da medula espinal em seu segmento de origem e ascendem ne substancia branca anterolateral antes de terminar nos núcleos talâmicos. Esse trato tem um papel crucial de transmissão da informação nociceptiva. A estimulação elétrica desse trato é suficiente para provocar a sensação de dor; por outro lado, a lesão desse trato pode resultar em uma redução importante na sensação de dor no lado do corpo contralateral à lesão. O trato espinorreticular contém os axônios dos neurônios de projeção das lâminas Ie V. A informação transmitida ao longo dele contribui para o 17.09.2020 BASES MORFOFUNCIONAIS IV Aula 16 9 componente afetivo da dor. Esse trato se projeta no quadrante anterolateralda medula espinal para a formação reticular mesencefálica e para a substancia cinzenta periaquedutal. Axônios desse trato também se projetam para o núcleo parabraquial. Neurônios do núcleo pabraquial projetam-se para a amígdala, um núcleo-chave do sistema límbico que regula o estado emocional. Muitos dos axônios dessa via cursam pela parte dorsal do funículo lateral em vez do quadrante anterolateral. No procedimento cirúrgico destinado a aliviar a dor, como a cordotomia anterolateral, a dispersão dessas fibras pode explicar a persistência ou a recorrência de dor mesmo após a cirurgia. O trato cervicotalâmico ascende na substancia branca lateral dos dois segmentos cervicais superiores da medula espinal e contém os axônios dos neurônios do núcleo lateral, que recebem sinais dos neurônios das lâminas III e IV do corno dorsal. A maioria dos axônios desse trato cruza a linha média e ascende no leminisco medial do tronco encefálico, terminando nos núcleos mesencefálicos e nos núcleos ventroposterior lateral e posteromedial do tálamo. Outros neurônios das lâminas III e IV mandam seus axônios diretamente para a coluna dorsal e terminam nos niucleos cuneiforme e grácil do bulbo. O trato espino-hiporalâmico contém os axônios dos neurônios encontrados nas lâminas I, V e VIII do corno dorsal da medula espinal. Esses axônios se projetam para núcleos hipotalâmicos que servem como centros de controle autônomo, envolvidos na regulação das respostas neuroendócrinas e cardiovasculares que acompanham as síndromes dolorosas. Referencias - MARCUZZO, Simone. Dor. In: KANDEL, Eric R.. Princípios de Neurociências. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. Cap. 24. p. 462-482. - ZANCAN, Denise. O Sistema Sensorial Somático. In: BEAR, Mark F.. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. Cap. 12. p. 387-422.