Síndrome de Cushing

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SÍNDROME DE CUSHING 
 A síndrome de Cushing está relacionada com o excesso de produção de cortisol devido ao excesso de 
secreção de ACTH (decorrente de tumor na hipófise ou tumor ectópico) ou à produção suprarrenal de cortisol 
independente de ACTH. As manifestações clínicas são resultantes da exposição crônica a um excesso de 
glicocorticoides de qualquer etiologia. O distúrbio pode ser dependente de ACTH (por exemplo adenoma 
corticotrófico hipofisário, secreção ectópica de ACTH por tumor não hipofisário) ou independente de ACTH 
(por exemplo adenoma adrenocortical, carcinoma adrenocortical, hiperplasia suprarrenal nodular), bem como 
iatrogênico (por exemplo administração de glicocorticoides exógenos para o tratamento de várias condições 
inflamatórias). O termo doença de Cushing refere-se, especificamente, à síndrome de Cushing causada por 
um adenoma de corticotróficos hipofisários. Se clinicamente suspeito com base em características fenotípicas, 
em pacientes que não estão tomando glicocorticoides exógenos, o exame laboratorial pode ser realizado com 
a mensuração das taxas de excreção de 24 horas da urina livre de cortisol ou um teste de supressão com 
dexametasona noturna. O cortisol salivar noturno tardio também é um exame de triagem sensível e 
conveniente. Mas é necessária uma avaliação posterior para confirmar o diagnóstico e identificar a etiologia 
específica da síndrome de Cushing. A terapia adequada depende da etiologia. 
Epidemiologia 
 Costuma ser considerada uma doença rara. Sua incidência é de 1 a 2 por 100.000 indivíduos por ano. 
Entretanto, questiona-se se o excesso leve de cortisol pode ser mais prevalente entre pacientes com várias 
características da síndrome de Cushing, como obesidade centrípeta, diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais 
osteoporóticas, tendo em vista o fato de que essas características são relativamente inespecíficas e comuns na 
população. Na maioria dos pacientes, a síndrome de Cushing é causada por um adenoma corticotrófico 
produtor de ACTH da hipófise. A doença de Cushing afeta mais as mulheres, exceto nos casos pré-puberais, 
quando é mais comum em meninos. Em contrapartida, a síndrome ACTH ectópico é identificada com mais 
frequência em homens. Apenas 10% dos pacientes com síndrome de Cushing apresentam uma causa 
suprarrenal primária da doença (por exemplo excesso de cortisol autônomo, independente de ACTH), e a 
maioria desses pacientes consiste em mulheres. De modo global, o uso clínico de glicocorticoides para 
imunossupressão ou para o tratamento de doenças inflamatórias constitui a causa mais comum da síndrome 
de Cushing. 
Etiologia 
 Em pelo menos 90% dos pacientes com doença de Cushing, o excesso de ACTH é causado por um 
microadenoma corticotrófico hipofisário, frequentemente com apenas alguns milímetros de diâmetro. Os 
macroadenomas hipofisários (tumores com >1cm de tamanho) são encontrados em apenas 5 a 10 % dos 
pacientes. Os adenomas corticotróficos da hipófise costumam ocorrer de modo esporádico; todavia, muito 
raramente, podem ser encontrados no contexto da neoplasia endócrina múltipla tipo 1. Os pacientes com 
excesso de cortisol, independente de ACTH são, em sua maioria, portadores de adenoma suprarrenal produtor 
de cortisol; foram identificadas mutações intratumorais. Uma causa rara, porém notável, de excesso de cortisol 
suprarrenal é a hiperplasia suprarrenal macronodular com baixos níveis circulantes de ACTH, porém com 
evidência de estimulação autócrina da produção de cortisol por meio da produção intrassuprarrenal de ACTH. 
Manifestações clínicas 
 Os glicocorticoides afetam quase todas as células do corpo, e, em consequência, os sinais de excesso 
de cortisol têm impacto em múltiplos sistemas fisiológicos, com suprarregulação da gliconeogênese, da 
lipólise e do catabolismo das proteínas, causando manifestações mais proeminentes. Os glicocorticoides em 
excesso também interferem nos sistemas reguladores centrais, levando à supressão das gonadotrofinas, com 
desenvolvimento subsequente de hipogonadismo e amenorreia, e supressão do eixo hipotálamo-hipófise-
tireoide, resultando em diminuição da secreção do hormônio estimulante da tireoide (TSH). Os sinais e 
sintomas clínicos observados na síndrome de Cushing são, em sua maioria, relativamente inespecíficos e 
consistem em manifestações como obesidade, diabetes melito, hipertensão diastólica, hirsutismo e depressão, 
que são comumente observados em pacientes que não apresentam síndrome de Cushing. Por conseguinte, uma 
avaliação clínica cuidadosa constitui um importante aspecto na avaliação dos casos suspeitos. Deve-se 
considerar o diagnóstico de síndrome de Cushing quando são observadas várias manifestações clínicas no 
mesmo paciente, em particular quando são encontradas manifestações mais específicas. Esses achados 
incluem fragilidade da pele, com equimoses fáceis e estrias cutâneas largas (>1cm) e violáceas, e sinais de 
miopatia proximal, que se torna mais evidente quando o paciente tenta se levantar de uma cadeira sem a ajuda 
das mãos, ou quando sobe uma escada. As manifestações clínicas da síndrome de Cushing podem correr risco 
agudo de trombose venosa profunda, com embolia pulmonar subsequente, devido a um estado hipercoagulável 
associado à síndrome. A maioria dos pacientes também apresenta sintomas psiquiátricos, em sua maior parte 
na forma de ansiedade ou depressão; todavia, pode ocorrer também psicose paranoide ou depressiva aguda. 
 
Diagnóstico 
 A primeira etapa mais importante no manejo de pacientes com suspeita de síndrome de Cushing 
consiste em estabelecer o diagnóstico correto. Os erros no manejo clínico, que levam à realização 
desnecessária de exames de imagem ou de cirurgia, são cometidos, em sua maior parte, porque o protocolo 
diagnóstico não é seguido. Esse protocolo requer o estabelecimento do diagnóstico da síndrome de Cushing 
de forma irrefutável antes de recorrer a quaisquer exames usados para o diagnóstico diferencial da condição. 
Em princípio, após excluir o uso de glicocorticoides exógenos como causa dos sinais e sintomas clínicos, é 
preciso submeter os casos suspeitos a exames na presença de manifestações múltiplas e progressivas da 
síndrome de Cushing, sobretudo características com valor discriminativo potencialmente mais alto. A 
exclusão da síndrome de Cushing também está indicada para pacientes com massas suprarrenais descobertas 
de modo incidental. Pode-se considerar o diagnóstico de síndrome de Cushing como estabelecido se os 
resultados de vários exames forem consistentemente sugestivos da síndrome. Esses exames podem incluir 
aumento da excreção de cortisol livre na urina de 24 horas em três coletas separadas, incapacidade de suprimir 
de maneira apropriada o cortisol pela manhã após exposição noturna à dexametasona e evidência de perda do 
ritmo circadiano de cortisol com níveis elevados à meia-noite, o momento em que a secreção está 
fisiologicamente mais baixa. 
Diagnóstico diferencial 
 A avaliação dos pacientes com síndrome de Cushing confirmada deve ser realizada por um 
endocrinologista e começa com o diagnóstico diferencial do excesso de cortisol dependente de ACTH e 
independente de ACTH. Em geral, os níveis plasmáticos de ACTH estão suprimidos nos casos de excesso de 
cortisol suprarrenal autônomo em consequência do feedback negativo aumentado para o hipotálamo e a 
hipófise. Em contrapartida, os pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH apresentam níveis 
plasmáticos normais ou aumentados de ACTH, com níveis muito elevados observados em alguns pacientes 
com síndrome de ACTH ectópico. É importante assinalar que o exame de imagem só deve ser realizado após 
estabelecer se o excesso de cortisol é dependente ou independente de ACTH, visto que os nódulos da hipófise 
ou das suprarrenais constituem um achado comum na população geral. Nos pacientes com excesso 
independente de ACTH confirmado, indica-se um exame deimagem das suprarrenais, de preferência como 
tomografia computadorizada (TC) sem contraste. Isso permite examinar a morfologia das suprarrenais e 
determinar a densidade do tumor, o que ajuda a distinguir entre lesões suprarrenais benignas e malignas. Em 
todos os casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH confirmada, são necessários exames adicionais 
para o diagnóstico diferencial da doença de Cushing hipofisária e da síndrome do ACTH ectópico. 
Tratamento 
 A síndrome de Cushing está associada a um prognóstico ruim se não tratada. Na doença independente 
de ACTH, o tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor suprarrenal. Para os tumores menores, pode-
se utilizar uma abordagem minimamente invasiva, enquanto se prefere uma cirurgia aberta para os tumores 
mais volumosos e aqueles com suspeita de neoplasia maligna. Na doença de Cushing, o tratamento de escolha 
consiste em remoção seletiva do tumor corticotrófico hipofisário, em geral por via transesfenoidal 
endoscópica. Todavia, mesmo após remoção inicial depois da cirurgia, o acompanhamento de longo prazo é 
importante devido à ocorrência de recidivas tardias em um número significativa de pacientes. Em alguns 
pacientes com síndrome de Cushing manifesta e muito grave (por exemplo com controle difícil da hipertensão 
hipopotassêmica ou psicose aguda), pode ser necessário introduzir a terapia clínica para controlar rapidamente 
o excesso de cortisol durante o período que se estende até a cirurgia. No caso da síndrome de ACTH ectópico, 
em que não é possível localizar o tumor, deve-se avaliar cuidadosamente se o tratamento farmacológico ou a 
suprarrenalectomia bilateral constituem a escolha mais apropriada, visto que esta última facilita a cura 
imediata, porém exige reposição de corticoesteroide por toda a vida. Os agentes orais de eficácia estabelecida 
na síndrome de Cushing são a metirapona e o cotoconazol. A metirapona inibe a síntese de cortisol em nível 
da 11B-hidroxilase, enquanto o antimicótico cetoconazol inibe as etapas iniciais da esteroidogênese. As doses 
iniciais típicas são de 500mg três vezes ao dia para a metirapona (dose máxima de 6g) e de 200mg três vezes 
ao dia para o cetoconazol (dose máxima de 1.200mg). Nos casos graves de excesso de cortisol, pode-se 
administrar etomidato para reduzir o cortisol. É administrado por infusão IV contínua em baixas doses não 
anestésicas. Após a remoção bem-sucedida de um tumor produtor de ACTH ou de cortisol, o eixo 
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHSR) permanece suprimido. Por conseguinte, a reposição com 
hidrocortisona precisa ser iniciada no momento da cirurgia e reduzida lenta e gradualmente após a recuperação 
a fim de permitir uma adaptação fisiológica aos níveis normais de cortisol. Dependendo do grau e da duração 
do excesso de cortisol, o eixo HHSR pode necessitar de muitos meses ou até mesmo anos para reassumir a 
sua função normal.