Biotransformação e Eliminação de Medicamentos

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Farmacocinética: Biotransformação e Eliminação 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
O que são xenobióticos? 
São compostos de origem exógena 
aos quais os seres humanos estão expostos 
A biotransformação se destina a aliviar a carga destes xenobióticos. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
(Metabolismo de Fármacos) 
É a alteração da estrutura química do medicamento 
dentro do organismo, através da ação de enzimas 
Biotransformação 
 
• Após ser distribuído, o fármaco sofre reações de metabolização no 
sistema hepático, onde todos os compostos formados tendem a ser 
mais hidrossolúveis e com menos atividade biológica; 
 
• De uma forma geral, a atividade farmacológica é perdida ou 
reduzida pela metabolização; 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
• Os medicamentos possuem certas características que levam a uma baixa 
excreção renal e a um longo tempo de ação no organismo, necessitando, 
portanto serem biotransformados. 
 
• Fármacos lipossolúveis são mais passíveis de sofrer biotransformação. 
 
• Os fármacos mais hidrossolúveis geralmente não necessitam de 
biotransformação e são excretados normalmente intactos (in natura). 
- lipofilicidade, 
- pouca ionização em pH fisiológico, 
- ligação com proteínas plasmáticas 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Onde ocorre a Biotransformação? 
 
- Ocorre principalmente no fígado por este possuir um complexo enzimático 
bastante eficiente para tal (REL e microssomas). 
 
- Outros locais: rim, epitélio gastrintestinal, pulmões e plasma. 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Qual é o objetivo da Biotransformação? 
 
Deixar o fármaco mais hidrossolúvel (polar) para poder aumentar a taxa de 
excreção renal e diminuir o seu volume de distribuição. 
Consequências: 
- Aumento da polaridade 
- Redução do efeito 
- Ativação (pró-fármaco) 
- Inativação de substâncias 
- Produção de metabólitos tóxicos 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Classificação das Reações de Biotransformação: 
 
A reações de metabolização envolvem duas etapas: 
 
- reações de fase I 
 
- reações de fase II 
REAÇÕES ENVOLVIDAS 
X 
FINALIDADE 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Reações de fase I 
 
- Reações de funcionalização do xenobiótico. Grupos polares (CO2H, OH, NH2) são 
introduzidos ou expostos através das reações de oxidação, hidroxilação, redução e 
hidrólise. 
 
- Catalisada por um grupo de monoxigenases  citocromo P450 (CYP450) e Flavina 
monoxigenases (FMO) 
 
Exemplos 
reações de oxidação (principal reação) 
reações de redução 
reações de hidrólise 
 
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO (PRINCIPAL REAÇÃO) 
Reações de fase I 
 
REAÇÕES DE HIDRÓLISE 
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição, 2009. 
- Estes grupos polares servem de âncora para a segunda etapa 
metabólica. 
Reações de fase I 
- Na fase I ocorrem reações químicas que darão origem a 
metabólitos mais polares (hidrossolúveis), mas nem sempre 
metabólitos inativos. 
Lembre dos pró-fármacos! 
Pacientes com 
problemas hepáticos 
NÃO devem usar 
PRÓFÁRMACOS! 
Reações de fase II 
 
- Também denominada de reação de conjugação ou ainda, reações de síntese. 
- Os grupos polares são ligados a novos grupos (acetil, sulfato, glutationa, ácido 
glicurônico e alguns aminoácidos) aumentando ainda mais a polaridade do 
xenobiótico. 
 
 
Exemplos 
reações de glicuronilação (grupamento glicuronil) (principal reação) 
reações de acetilação (grupamento acetil) 
reações de metilação (grupamento metila) 
reações de sulfatação (grupamento sulfato) 
 
- Muitas reações de conjugação ocorrem no fígado, mas outros tecidos também 
estão envolvidos: pulmão e rim. 
 
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO 
Reações de fase II 
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição, 2009. 
- Formam novos compostos pela inserção de um grupamento endógeno ao 
grupamento reativo do medicamento, ocasionando a sua inativação, 
aumentando a sua hidrossolubilidade e favorecendo a sua eliminação do 
organismo. 
Reações de fase II 
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Interação medicamentosa: Fármaco x Fármaco 
 
a) Indução enzimática: 
- É o aumento da atividade das enzimas e, portanto, aumento da atividade de 
biotransformação das substâncias. 
- Há um aumento da síntese de enzimas microssomais. 
- Isto faz com que haja um aumento da depuração plasmática e diminuição do 
tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). 
- Esta situação pode ocasionar acúmulo de metabólitos tóxicos no organismo, que 
ainda não tiveram tempo de ser excretados. 
 
Ex: carbamazepina, fenobarbital, etanol crônico, rifampicina, etc. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
b) Inibição enzimática: 
 
- É a redução da atividade das enzimas e, portanto, diminuição atividade de 
biotransformação das substâncias. 
- Pode ser causada por um inibidor competitivo ou não competitivo 
- Ocorre o aumento do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). 
 
Ex: cimetidina, cloranfenicol, cetoconazol, etc. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
Interação medicamentosa: Fármaco x Etanol 
 
 
Ingestão crônica = faz aumentar o metabolismo de fármacos em aumento ao teor 
hepático de enzimas como a MAO e a citocromo P-450, acelerando a depuração 
plasmática dos fármacos  indução enzimática 
 
 
Ingestão aguda = faz inibir o metabolismo dos fármacos, prolongando e 
intensificando seus efeitos (especialmente no caso de depressores do SNC)  
inibição enzimática 
 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
2) Idade: 
 
- Indivíduos neonatos (deficientes em realizar a glicuronidação) e idosos têm 
diminuição de quantidade / atividade de enzimas, diminuindo com isto a 
velocidade de biotransformação e se tornando mais susceptíveis a efeitos 
tóxicos. 
 
Ex: síndrome do bebê cinzento, causado pelo uso de cloranfenicol, que pode 
culminar em depressão respiratória, colapso cardiovascular, cianose e morte. 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
3) Fatores Genéticos: 
 
Ocorrência de polimorfismos, onde indivíduos podem ter maior ou menor 
quantidade de certas enzimas metabolizadoras no organismo, afetando com 
isto a velocidade de biotransformação. 
 
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A BIOTRANSFORMAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
4) Sexo: 
- Pode estar ligado a questões hormonais 
 
5) Ambiente: 
A exposição à fumaça (fumantes) e pesticidas pode causar indução das enzimas. 
 
 
6) Fluxo sanguíneo hepático x doenças hepáticas 
- Uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático pode ocasionar uma diminuição 
da velocidade de biotransformação e consequente aumento no tempo de 
ação farmacológica. 
Causa da diminuição: cirrose, 
hepatite e esteatose. 
ELIMINAÇÃO 
É o processo responsável pela remoção de fármacos do organismo para o meio 
ambiente e tem um papel fundamental no término da atividade biológica de 
algumas substâncias. 
 
 
Eliminação (ou excreção) = passagem de drogas do meio interno para o meio 
externo. 
 
 
Existem 3 maneiras de se fazer a remoção de fármacos do sítio de ação: 
- por eliminação, 
- por redistribuição 
- por biotransformação. 
O QUE É ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS ? 
• O fármaco, em sua forma inalterada ou mesmo após ser biotransformado, deve 
ser eliminado do organismo. 
 
• Vias de eliminação: 
 
• via renal (mais importante) 
• via biliar; 
• via pulmonar; 
• via intestinal; 
• secreção nasal; 
• saliva; 
• suor; 
• leite materno; 
Os Rins: Principais funções renais 
 
• Eliminar substâncias tóxicas oriundas do metabolismo 
• Manter o equilíbrio de eletrólitos no corpo humano 
• Regular o equilíbrio ácido/básico; 
• Regular a osmolaridade e o volume de líquido corporal 
• Excreção de substâncias exógenas. 
Excreção de Medicamentos pela Via Renal: 
 
É a principal via de eliminação paraa maioria das drogas, e em especial, para 
aquelas que são hidrossolúveis e não-voláteis. Pela urina são excretados 
fármacos na sua forma original e fármacos que sofreram alterações metabólicas 
(metabólitos). 
 
São 3 os mecanismos envolvidos: 
 Filtração glomerular (FG) 
 Secreção tubular ativa (STA) 
 Reabsorção tubular passiva (RTP) 
 
A principal via de eliminação, a renal, elimina um volume superior a 1 L/dia, filtra mais de 180 L de plasma/dia, 
excretando principalmente medicamentos, substâncias polares e hidrossolúveis em pH neutro. 
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RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Filtração glomerular: 
 
• É dependente da fração de fármaco que está no plasma ligada a proteínas, pois 
somente moléculas pequenas, não ligadas, são filtradas pelos glomérulos. 
• As macromoléculas, inclusive a maioria das proteínas, não podem atravessar o 
filtro. Portanto, somente os fármacos na forma livre, não ligados às proteínas 
plasmáticas, podem ser filtrados. 
• Alguns fatores podem aumentar esta taxa de filtração, tais como a ingestão de 
álcool ou infusão isotônica I.V. isenta de constituintes de alto PM. 
Transporte 
por Difusão 
Até 20% do fluxo 
plasmático renal é 
filtrado através do 
glomérulo 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
2) Secreção tubular: 
 
• Envolve 2 mecanismos de transporte: um para ácidos (carreador aniônico) e 
outro para bases (carreador catiônico); a seleção do carreador vai depender, 
então, da substância ser ácida ou básica. 
 
• Fármacos que sofrem secreção podem ter passado antes pelo processo de 
filtração. Porém, a secreção é um processo mais eficiente e rápido, que depura 
praticamente todo o fármaco do sangue. 
 
• O nível de ligação às proteínas plasmáticas não é relevante, pois o mecanismo 
secretor é capaz de tornar o fármaco ligado em livre, deixando-o disponível para a 
secreção ativa. 
Transporte mediado 
por carreadores 
- 80% de uma dose está 
ligada à proteína 
- Depuração lenta por 
filtração 
- Mas é quase totalmente removida por 
secreção tubular proximal 
Veja o exemplo da Benzilpenicilina 
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3) Reabsorção tubular: 
• As substâncias que se encontram no 
interior dos túbulos urinários são 
reabsorvidas para o plasma de 
acordo com suas características 
físico-químicas (pKa, coeficiente de 
partição O/A, afinidade às ptns 
plasmáticas) e do pH da urina. 
• Compostos lipossolúveis são 
absorvidos passivamente enquanto 
os hidrossolúveis são excretados. 
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FATORES QUE PODEM INFLUENC NA ELIMINANAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
1) Ligação às proteínas plasmáticas 
2) Velocidade de biotransformação 
3) Solubilidade do fármaco 
4) pka do fármaco 
5) pH urinário (*) 
6) Peso molecular 
7) Competição pelo transporte 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
• Alterações no pH urinário podem facilitar 
a reabsorção de algumas substâncias ou a 
excreção de outras. 
Substância básica Rapidamente excretada na 
urina ácida 
Substância ácida 
Rapidamente excretada na 
urina alcalina 
Favorecimento da ionização 
Inibe reabsorção 
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Veja o exemplo da Aspirina 
Ácido acetilsalicílico 
- É um ácido 
- O que fazer em casos de superdosagem? 
- R: Acelerar a eliminação. 
- Como? 
- R: Alcalinizando a urina 
 
• Na figura A, vemos a depuração do fármaco 
Fenobarbital, no cão, em função do fluxo 
urinário. 
 
• Como o fenobarbital é ácido, a alcalinização da 
urina aumenta sua eliminação em cerca de 5 
vezes. 
 
O efeito do pH urinário na eliminação de fármacos 
Depuração renal 
Taxa FG + Taxa STA – Taxa RTP 
 Filtração glomerular (FG) 
 Secreção tubular ativa (STA) 
 Reabsorção tubular passiva (RTP) 
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
Referências: 
 
• KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. 
• RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 
• SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
• HOWLAND, R. D. & MYCEK, M. J. Farmacologia Ilustrada. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2007 
 
• FUCHS, F. D. & WANNMACHER, L.. Farmacologia Clínica – Fundamentos da Terapêutica Racional. 4a. 
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 
 
• CRAIG, C. R. & STITZEL, R.E. Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6a. ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2005. 
 
• Tashjian, Armen H. - Golan, David E., M.D. - Armstrong, Ehrin J., M.D. Princípios de Farmacologia - A 
Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição, 2009. Guanabara Koogan 
 
Material do SIA adaptado por Virginia Freitas