Farmacologia da histamina

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Alessandra Furiama Morita Farmacologia da Histamina
INTRODUÇÃO 
Amina biogênica encontrada em muitos 
tecidos, localizadas em: 
✪ Mastócitos 
✪ Basófilos 
✪ Linfócitos 
✪ Neurônios 
✪ Células gástricas (similares às 
enterocromafínicas) 
Trata-se de um autacóide - são fatores 
biológicos que agem como hormônios 
locais, têm uma curta duração e atuam 
próximo ao local da síntese. 
A histamina é um mediador dos 
processos inflamatórios e alérgicos, como 
também desempenha funções 
significativas em regulação da secreção 
do ácido gástrico, neurotransmissão e 
imunomodulação. 
SÍNTESE, 
ARMAZENAMENTO E 
LIBERAÇÃO 
A histamina é sintetizada a partir da do 
aminoácido L-histidina e essa síntese, 
geralmente, ocorre em mastócitos e 
basófilos - células do sistema imune, 
células similares às enterocromafínicas 
(CSE) da mucosa gástrica, e em certos 
neurônios do SNC que empregam a 
histamina como neurotransmissor. 
A síntese e o armazenamento podem ser 
divididos em 2 “reservatórios” 
↳ Renovação lenta 
↳ Renovação rápida 
O reservatório de Renovação lenta 
localiza-se em mastócitos e basófilos. 
Nessas células inflamatórios, a histamina 
é armazenada em grandes grânulos, e sua 
liberação envolve a extrusão completa 
dos grânulos das células. Essa extrusão 
pode ser desencadeada por processos 
alérgicos, anafilaxia ou destruição celular 
em decorrência de traumatismo, 
exposição ao frio ou demais agressões. 
O nome deve-se ao fato que após a 
extrusão dos grânulos são necessárias 
várias semanas para repor as reservas de 
histamina. 
O reservatório de Renovação rápida 
localiza-se em células (CSE gástricas e 
neurônios histaminérgicos do SNC. Essas 
células sintetizam e liberam histamina 
quando estar torna necessária para a 
secreção gástrica de acido gástrico e 
neurotransmissão, respectivamente. Ao 
contrário de mastócitos e basófilos, as 
células CSE e os neurônios 
histaminérgicos não armazenam 
histamina, sua liberação dependem de 
estímulos fisiológicos. 
EFEITOS E AÇÕES 
MÚSCULO LISO 
↳ Contração de algumas fibras 
musculares e relaxamento de outras. 
↳ Dilata todas as arteríolas terminais e 
vênulas pós-capilares - efeito 
vasodilatador. 
↳ Constrição das veias sob exposição das 
histaminas. 
↳ Na presença de infecção ou lesão, a 
dilatação das vênulas ingurgita (enche) 
com sangue a microvasculatura local, 
aumentando o acesso das células imunes 
que iniciam os processos de reparo da 
área lesionada. 
↳ O ingurgitamento explica o eritema 
observado nos tecidos inflamados. 
↳ Receptor H1. 
SISTEMA RESPIRATÓRIO 
↳ No músculo liso brônquico causa 
broncoconstrição. 
↳ A sensibilidade do músculo liso 
brônquico a essa substancia varia entre 
indivíduos. 
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↳ Asmáticos podem ser 1000x mais 
sensíveis do que indivíduos não 
portadores dessa patologia. 
↳ Receptor H1. 
MÚSCULO LISO DO INTESTINO, 
DO ÚTERO, DA ÍRIS E DA 
BEXIGA 
↳ Sofrem contração com a exposição à 
histamina, porém esses efeitos não 
desempenam papel fisiológicos ou 
clínicos significativos. 
↳ Receptor H1. 
CÉLULAS ENDOTELIAIS 
VASCULARES 
↳ Sofrem contração com a exposição à 
histamina. 
↳ A histamina acarreta a separação 
dessas células, possibilitando a liberação 
de proteínas plasmáticas e líquido das 
vênulas pós-capilares, com consequente 
formação de edema. 
↳ A contração das células endoteliais 
provoca a resposta de pápula edematosa. 
↳ Receptor H1. 
NERVOS PERIFÉRICOS 
↳ As terminações nervosas sensoriais 
periféricas também respondem à 
histamina. 
↳ Sensações de prurido e dor, resultando 
da despolarização direta da histamina 
sobre as terminações nervosas aferentes. 
↳ O eritema doloroso resulta de 
vasodilatação e estimulação dos nervos 
sensoriais. 
↳ Receptor H1. 
✰ As ações combinas da histamina sobre 
o músculo liso vascular + células 
endoteliais vasculares + terminações 
nervosas periféricas, são responsáveis 
pela resposta de pápula e eritema 
observada após a liberação de histamina 
na pele. 
MUCOSA NASAL 
↳ Contração de células endoteliais 
↳ Aumento da permeabilidade vascular 
↳ Estimulação de receptores irritantes da 
continuem para edema da mucosa nasal e 
rinorreia 
↳ Prurido e espirros típicos da rinite 
alérgica 
↳ Receptor H1. 
CORAÇÃO 
↳ O efeito da histamina sobre o coração 
consistem em pequenos aumentos na 
força e na frequência de contrações 
cardíacas. 
↳ Aumenta influxo de cálcio nos 
miócitos, o que acarreta o aumento do 
inotropismo. 
↳ O aumento da Fc é produzida pela 
elevação da taxa de despolarizada de fase 
4 nas células do nó sinoatrial. 
↳ Receptor H2 
MUCOSA GÁSTRICA 
↳ O principal papel da histamina na 
mucosa gástrica é potencializar a secreção 
gástrica ainda induzida pela gástrica. 
↳ Sua ativação pelos receptores de 
histamina nos estômago produz aumento 
do cálcio intracelular nas células parietais 
e resulta em secreção aumentada de ácido 
clorídrico pela mucosa gástrica. 
↳ Receptor H2. 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
↳ Neurônios histaminérgicos 
↳ Originam-se no núcleo tuberomamilar 
do hipotálamo e projetam-se de modo 
difuso por todo o cérebro e a medula 
espinal. 
↳ Manutenção do ciclos de sono-vigília, 
processos cognitivos (atenção, memória e 
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aprendizado) e comportamentos 
alimentares (supressão do apetite). 
↳ Neurotransmissão. 
↳ Receptor H3. 
RECEPTORES DA 
HISTAMINA 
As ações da histaminas são medias por 
sua ligação a um de de 4 subtipos de 
receptores: 
✪ H1 
✪ H2 
✪ H3 
✪ H4 
Todos são receptores acoplados à proteína 
G que atravessam a membrana 7 vezes. 
RECEPTOR H1 
↳ Liberação de Ca²⁺ das reservas 
intracelulares, aumentando a concentração 
citosólica. 
↳ O aumento do Ca²⁺ citosólico no 
músculo liso brônquico provoca 
contração. 
↳ Nos esfíncteres arteriolares pré-
capilares e vênulas pós-capilares, o 
aumento de Ca²⁺ citosólico produz 
relaxamento do músculo liso ao induzir a 
síntese de óxido nítrico. 
↳ Ativa FNkB, importante e onipresente 
fator de transcrição que promove a 
expressão de moléculas de adesão e 
citocinas pró-inflamatórias. 
↳ Os receptores H1 são expressos 
principalmente em células endoteliais 
vasculares e musculares lisas. 
↳ Eles medeiam reações inflamatórias e 
alérgicas. 
↳ As resposta teciduais específicas à 
estimularão de receptor de H1 incluem 
edema, broncoconstrição e sensibilização 
das terminações nervosas aferentes 
primárias. 
↳ São expresso em neurônios pós-
sinópticos de núcleo tuberomamilar do 
hipotálamo, córtex cerebral e sistema 
límbico. Os quais estão envolvidos no 
controle dos ritmos cicardianos, estado de 
vigília, processos cognitivos e 
metabolismo energético. 
RECEPTOR H2 
 ↳ A histamina é libera por células 
similares às enterocromafínicas (CSE), 
localizadas nas glândulas oxínticas de 
fundo e corpo gástricos e adjacentes a 
estas, e pelos mastócitos ligam-se a 
receptores H2 de histamina presente nas 
células parietais. 
↳ A principal função dos receptores H2 
consiste em mediar a secreção de ácido 
gástrico no estômago. 
↳ A histamina atua de modo sinérgico 
com a gastrina e a acetilcolina para 
regular a secreção ácida. 
↳ Receptor H2 são expressos em células 
musculares cardíacas, algumas células 
imunológicas e certos neurônios pós-
sinápticos em regiões distintas do SNC. 
↳ Os receptores de H2 ativam uma 
cascata de AMP cíclico dependente de 
proteína G, resultando em liberação 
aumentada de prótons mediada pela boba 
de prótons no líquido gástrico. 
RECEPTOR H3 
↳ Ainda constituem áreas de ativa 
investigações. 
↳ Estão localizamos predominantemente 
em neurônios pré-sinápticos em regiões 
distintas do SNC. 
↳ Córtex cerebral, núcleos da base e 
núcleo tuberomamilar do hipotálamo. 
↳ Parecem atuar como autorreceptores e 
heterorreceptores, limitando, assim, a 
síntese e liberação de histamina, bem 
como de outros neurotransmissores, 
incluindo dopamina, acetilcolina, 
norepinefrina, GABA e serotonina. 
↳ Essa associaçãocomplexa entre 
histamina e vários sistemas de 
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neurotransmissores contribui para efeitos 
disseminados da histamina nas funções 
do SNC, como estado de vigília, apetite e 
memória. 
↳ Os receptores de H3 no SNP parecem 
limitar as ações histaminérgicas na 
mucosa gástrica e na mucosa gástrica e no 
músculo liso brônquico. 
↳ Os efeitos distais da ativação dos 
receptores H3 são mediados por 
diminuição no influxo de Ca²⁺. 
RECEPTOR H4 
↳ Ainda constituem áreas de ativa 
investigações. 
↳ Estão localizamos em células de 
origem hematopoiéticas, principalmente 
mastócitos, eosinófilos e basófilos. 
↳ Suscitam interesse que desempenham 
importante papel na inflamação. 
↳ Sua ativar medeia a produção de 
leucotrieno B4 induzida pela histamina, a 
suprarregulação de moléculas de adesão e 
a quimiotaxia de mastócitos, eosinófilos e 
células dendríticas. 
FISIOPATOLOGIA 
A histamina desempenha um papel 
importante proeminente na reação de 
hipersensibilidade tipo I mediada por 
IgE, também conhecida como reação 
alérgica. A reação alérgica pode ser 
localizada (antígeno/alérgeno) penetra 
inicialmente na superfície epitelial - pele 
e mucosa nasal - mas pode ser 
transportado sistemicamente. 
As células T auxiliares produz uma 
resposta Th2 Uma APC após o contato 
com o alérgeno ela apresenta ao LTCD4⁺, 
o qual vai desenvolver um padrão de 
resposta Th2 , a qual produz citocinas - 
principalmente IL-4, IL-13. Essas 
citocinas atuam no LB, o qual produz a 
IgE, sendo essa a responsável pela 
sensibilização, principalmente, dos 
mastócitos e basófilos. Essa IgE liga-se a 
receptores Fc de domínio ε [épsilon]. 
Uma vez sensibilizadas com anticorpos 
IgE, essas células imunes são capazes de 
detectar e responde rapidamente à 
exposição subsequente ao mesmo 
alérgeno. Com essa nova exposição, o 
alérgeno liga-se e estatele ligação cruzada 
dos complexos IgE/receptor Fc, 
desencadeando a extrusão de grânulos de 
histamina da célula. 
A histamina liga-se a receptores H1 em 
células musculares lisas e endoteliais 
vasculares, a ativação desses receptores 
aumenta o fluxo sanguíneo local e a 
permeabilidade vascular. Esse processo 
finaliza o estágio inicial da resposta 
inflamatória. 
↳ A inflamação prolongada requer a 
atividade de outras células imunes. 
↳ A vasodilatação local induzida por 
histamina propicia maior acesso dessas 
células imunes à área lesionada. 
↳ O aumento da permeabilidade vascular 
facilita o movimento das células imunes 
para dentro dos tecidos. 
↳ A extrusão de grânulos dos mastócitos 
também pode ocorrer como resposta à 
lesão tecidual local, na ausência de 
resposta imune humoral. Por exemplo, 
traumatismo ou dano químico podem 
romper fisicamente a membrana dos 
mastócitos, deflagrando, assim, o processo 
de extrusão de grânulos. 
↳ A liberação de histamina possibilita 
maior acesso de macrófagos e outras 
células imunes, que podem dar início ao 
processo de reparo da área lesionada. 
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RESUMO - FISIOPATOLOGIA DA 
REAÇÃO TIPO I 
A extrusão de grânulos dos mastócitos 
induzida por alérgeno requer dele duas 
exposições separadas. Na exposição 
inicial, o alérgeno deve penetrar na 
superfície mucosa, de modo a entrar em 
contato com células do sistema imune. 
A ativação da resposta imune induz os 
linfócitos B a secretar anticorpos IgE 
específicos contra o alérgeno. Essas 
moléculas de IgE ligam-se a receptores Fc 
nos mastócitos, resultando em 
sensibilização dessas células. 
Em exposição subsequente, o alérgeno 
multivalente efetua ligação cruzada entre 
dois complexos IgE/receptor Fc na 
superfície do mastócito. 
A ligação cruzada do receptor provoca 
extrusão de grânulos do mastócito. 
A liberação local de histamina produz 
resposta inflamatória, mostrada na forma 
de edema. 
CLASSES E AGENTES 
FARMACOLÓGICOS 
A farmacologia da histamina emprega 
três abordagens, cada uma produzindo 
bloqueio da ação dessa substância. 
↳ Anti-histamínico ou agonista inverso. 
Exemplo: Difenidramina e loratadine. 
↳ Impedir a extrusão de grânulos dos 
mastócitos. 
Exemplo: Cromoglicato e nedocromila. 
↳ Antagonista fisiológico da histamina 
para anular os efeitos patológicos dessa 
amina. 
Exemplo: Epinefrina. 
ANTI-HISTAMÍNICO H1 
PRIMEIRA GERAÇÃO 
✪ Difenidramina 
✪ Hidroxizina 
✪ Clorfeniramina 
✪ Prometazina 
↳ São divididos em 6 subgrupos. 
↳ São utilizados com mais frequência. 
↳ São neutros em pH fisiológicos. 
↳ Atravessam prontamente a barreira 
hematoencefálica, onde bloqueiam ações 
dos neurônios histaminérgicos no SNC. 
↳ Podem ligar-se a receptores 
colinérgicos, alpha-adrenérgicos e 
serotoninérgicos em doses convencionais. 
↳ Efeitos colaterais mais pronunciados. 
↳ Causam depressão do SNC (sonolência) 
e boca seca (efeito anticolinérgico). 
Famílias Características Exemplos 
Etanolaminas Elevada ativididade 
anti-muscarínica e 
capacidade sedativa
Difenidramina 
Dimenidrinato 
(Dramin®)
Etilenodiaminnas Maior seletividade Pirilamina
Alquilaminas Baixa capacidade 
de sedação 
Clorfeniramina 
Dexclorfeniramina 
( Polaramine®)
Piperazinas Teratogênicos, 
ação prolongada
Ciclizina 
Meciclizina
Piperidinas Elevada atividade 
anti-
seratoninérgica
Ciproeptadina
Fenotiazinas Mais potente anti-
colinérgico
Prometazina 
( Fenergan®)
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↳ Podem existir em dois estados de 
conformação - ativo e inativo. 
↳ Agonista inverso. 
SEGUNDA GERAÇÃO 
FAMÍLIAS 
✪ Alquilaminas 
✪ Piperazinas 
✪ Ftalazinonas 
✪ Piperidinas 
FÁRMACOS 
✪ Loratadina 
✪ Cetirizina 
✪ Fexifenadina 
↳ São divididos em 4 subgrupos. 
↳ São ionizados em pH fisiológicos. 
↳ Não atravessam com precisão a 
barreira hematoencéfalica. 
↳ Toxidade menos elevada. 
↳ Vida média prolongada. 
↳ Seletividade elevada. 
EFEITOS 
FARMACOLÓGICOS E USOS 
CLÍNICOS 
DISTÚRBIOS ALÉRGICOS 
Os anti-histamínicos H1 são os de 
principais escolha no tratamento desses 
distúrbios para aliviar sintomas de rinite, 
conjuntivite, urticária e prurido. 
↳ Bloqueiam o aumento da 
permeabilidade capilar/vascular 
necessário para formação do edema. 
↳ São mais eficaz quando usados de 
modo profilático do que após a 
ocorrência de uma reação alérgica. 
↳ Suas propriedades anti-inflamatórias 
suprimi a via do FNkB e a redução 
subsequente da transcrição de citocinas 
pró-inflamatórias, quimiotaxia e 
expressão de moléculas de adesão. 
↳ Prefere-se para uso clinico prolongado 
os anti-histamínicos H1 de segunda 
geração, devido a seus perfis favoráveis 
de efeitos adversos. 
↳ Anti-histamínicos H1 administrado via 
oral não produz alivio significativo dos 
sintomas de congestão nasal. 
↳ Anti-histamínicos H1 nasais tópico - 
Olopatadina e Azelastina - são benéficos, 
particularmente quando associados a 
corticóides intranasais. 
PRURIDO GENERALIZADO 
↳ Hidroxizina e doxepina são agentes 
antipruriginosos. 
↳ Anti-histamínicos H1 tópicos (nasais e 
oftálmicos) apresentam inícios mais 
rápidos de ação, entretanto, necessitam de 
múltiplas doses ao dia. 
↳ As preparações cutâneas de anti-
histamínicos, administrados no 
tratamento dermatoses pruriginosas, 
podem causar paradoxalmente dermatite 
alérgica. 
NÁUSEAS E CINETOSE 
Dimenidrinato 
Prometazina –gravidez (matinal)/NASA 
(cinetose espacial) 
Cinarizina 
Ciclizina 
Meclizina 
Os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração podem ser utilizados para tratar 
cinetose, bem como náuseas e vômitos 
associados à quimioterapia e à enxaqueca. 
Ao inibir os sinais histaminérgicos do 
núcleo vestibular para o centro do 
vômito no bulbo, os anti-histamínicos H1 
como dimenidrinato, difenidramina, 
meclizina e prometazina mostram-se 
úteis como agentes antieméticos. 
Alessandra Furiama Morita Farmacologia da Histamina
Indicação: Profilaxia e tratamento da 
cinetose, vômitos provocados por 
substâncias que atuam no estômago 
(infecções). 
INSÔNIA 
Em virtude de seus proeminentesefeitos 
depressivos sobre o SNC, os anti-
histamínicos H1 de primeira geração 
como difenidramina, doxilamina e 
pirilamina são também utilizados no 
tratamento da insônia. Embora sejam 
efetivos para promover o sono, a 
incidência aumentada de efeitos adversos, 
incluindo a tendência a produzir sedação 
no dia seguinte, limita sua utilidade na 
prática clínica. Foi constatado que anti-
histamínicos de primeira geração em 
doses convencionais produzem redução 
de estado de alerta e desempenho 
psicomotor de magnitude semelhante ao 
consumo social de álcool. Por esse 
motivo, estão contraindicados para 
indivíduos que precisam manter estado 
de alerta ou precisão. 
Vários medicamentos psiquiátricos 
comumente prescritos, incluindo 
trazodona (antidepressivo) e quetiapina 
(antipsicótico), também são utilizados 
com frequência no tratamento da insônia, 
por causa de suas propriedades anti-
histaminérgicas no SNC. 
USO LIMITADO | ASMA E 
ANAFILAXIA 
Os anti-histamínicos H1 apresentam 
eficácia limitada na asma brônquica e não 
devem ser utilizados como monoterapia 
para a doença. Enquanto parecem inibir a 
constrição do músculo liso brônquico de 
cobaias, esse efeito é muito menos 
pronunciado nos seres humanos, devido à 
contribuição de outros mediadores, como 
leucotrienos e serotonina. 
Os anti-histamínicos H1 isoladamente 
também são ineficazes para anafilaxia 
sistêmica ou angioedema grave com 
edema da laringe. Nessas condições, as 
contribuições de outros mediadores locais 
não são afetadas pelo tratamento com 
anti-histamínicos H1, e a epinefrina 
continua sendo o tratamento de escolha. 
EFEITOS ADVERSOS 
↳ Toxidade do SNC. 
↳ Cardiotoxidade. 
↳ Efeitos anticolinérgicos. 
↳ Anti-histamínicos H1 de primeira 
geração tem menor segurança devido a 
penetração à barreira hematoencéfalica. 
↳ Ação sedativa. 
↳ Diminuição da massa corporal. 
↳ Disfunção hepática com uso 
concomitante de substância, como álcool. 
↳ Disfunção renal grave com uso 
concomitante de substância, como álcool. 
↳ Dilatação da pupila - efeito 
anticolinérgico. 
↳ Ressecamento dos olhos - efeito 
anticolinérgico. 
↳ Xerostomia - efeito anticolinérgico. 
↳ Retenção urinária - efeito 
anticolinérgico. 
↳ Dificuldade miccional - efeito 
anticolinérgico. 
✰ A rara superdosagem de anti-
histamínicos H1 de primeira geração 
pode causar depressão grave do SNC, 
que se manifesta sob forma de 
sonolência, ataxia e coma. Em crianças 
pequenas e idosos, nos quais a 
estimulação paradoxal é mais comum, a 
intoxicação aguda pode causar 
alucinações, irritabilidade e convulsões 
antes de evoluir para insuficiência 
respiratória e colapso cardiovascular. 
Em geral, os efeitos no SNC são 
também acompanhados de sintomas 
anticolinérgicos pronunciados, como 
desidratação, dilatação da pupila e febre. 
	Músculo Liso
	Sistema Respiratório
	Músculo Liso do intestino, do útero, da íris e da bexiga
	Células endoteliais vasculares
	nervos periféricos
	mucosa nasal
	coração
	mucosa gástrica
	Sistema Nervoso Central
	Receptor h1
	Receptor h2
	Receptor h3
	Receptor h4
	Resumo - Fisiopatologia da reação tipo i
	Primeira geração
	segunda geração
	Famílias
	Fármacos
	Distúrbios alérgicos
	Prurido generalizado
	Náuseas e cinetose
	Insônia
	Uso limitado | Asma e anafilaxia