Resumo Guytão 2ª Prova

Prévia do material em texto

CAPÍTULO 76 - Hormônios Hipofisários e seu Controle pelo Hipotálamo
A GLÂNDULA HIPÓFISE E SUA RELAÇÃO COM O HIPOTÁLAMO
OS LOBOS ANTERIOR E POSTERIOR DA GLÂNDULA HIPÓFISE
Hipófise, ou pituitária, é pequena (1cm de diâmetro e peso de 0,5 a 1g), na sela túrcica, cavidade óssea na base do cérebro e que se liga ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário; fisiologicamente, divisível em 2: anterior, adeno-hipófise e posterior, neuro-hipófise;/ entre estas, pequena zona avascular, parte intermediária, pouco desenvolvida; embriologicamente, 2 porções oriundas de fontes distintas: anterior, da bolsa de Rathke, invaginação embrionária do epitélio faríngeo e posterior, do crescimento de tecido neural do hipotálamo; origem da anterior do epitélio faríngeo explica natureza epiteloide e origem da posterior do tecido neural, grande número de células glial;/ 6 hormônios peptídeo secretados pela anterior e 2 pela posterior; hormônios da anterior controla metabolismo: 1) hormônio do crescimento promove crescimento de todo organismo, afetando formação de proteínas, multiplicação e diferenciação celular; 2) adrenocorticotropina (corticotropina) controla secreção de hormônios adrenocorticais que afetam metabolismo da glicose, proteínas e gorduras; 3) hormônio estimulante da tireoide (tireotropina) controla secreção tiroxina e da tri-iodotironina pela tireoide, que controlam velocidade das reações intracelulares;/ 4) prolactina desenvolve glândula mamária e leite; 5) 2 hormônios gonadotrópicos distintos, foliculoestimulante e luteinizante, controlam crescimento dos ovários e testículos, e suas atividades hormonais e reprodutivas;/ 2 da posterior: 1) antidiurético (vasopressina) controla excreção de água na urina, controlando quantidade de água nos líquidos do organismo; 2) ocitocina ejeta leite pela glândulas mamárias para mamilo, na sucção, e auxilia no parto e final da gestação;
A Hipófise Anterior Contém Vários Tipos Diferentes de Célula Que Sintetizam e Secretam Hormônios. 1 tipo celular para cada hormônio formado na anterior; com corantes ligados a anticorpos, 5 tipos: 1) somatotropos: hormônio do crescimento (hGH); 2) corticotropos: adrenocorticotrópico (ACTH); 3) tireotropos: tireoestimulante (TSH); 4) gonadotropos: gonadotrópicos, que compreendem luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH); 5) lactotropos: prolactina (PRL);/ 30 a 40% das células da hipófise são somatotrópicos, que secretam hormônio do crescimento e 20%, corticotrópicos, ACTH; cada dos outros tipos são 3 a 5%; secretam os para controle da função tireoidiana, sexuais e secreção de leite;/ somatotrópicas coram-se com corantes ácidos, acidófilas; tumores hipofisários que secretam muito hormônio do crescimento são acidofílicos;
Células e hormônios da anterior e funções;/ células: somatotropos; hormônios: do crescimento (GH; somatotropina); química: 191 aminoácidos; ações fisiológicas: crescimento do cropo; secreção de IGF-1; lipólise; inibe ações da insulina no metabolismo dos carboidratos e lipídeos;/ células: corticotropos; hormônios: adrenocorticotrópico (ACTH; corticotropina); química: 39; ações fisiológicas: produção de glicocorticoides e androgênios pelo córtex da adrenal; mantém tamanho das zonas fasciculada e reticular do córtex;/ células: tireotropos; hormônios: tireoestimulante (TSH; tireotropina; química: glicoproteína com 2 subunidades, a (89) e b (112); ações fisiológicas: produção de hormônios tireoidianos pelas células foliculares da tireoide; mantém tamanho das células foliculares;/ células: gonadotropos; hormônios: foliculoestimulante (FSH) e luteinizante (LH); química: glicoproteína com 2 subunidades, a (89) e b (112); glicoproteína com 2, a (89) e b (115); ações fisiológicas: desenvolvimento dos folículos ovarianos; regula espermatogênese; dá origem à ovulação e formação do corpo lúteo; produção de estrogênio e progesterona; produção de testosterona;/ células: lactotropos-mamotropos; hormônios: prolactina (PRL); química: 198; ações fisiológicas: produção e secreção de letite;/ obs.: IGF, fator de crescimento semelhante a insulina;
Os Hormônios da Hipófise Posterior São Sintetizados por Corpos Celulares no Hipotálamo. Corpos das células que secretam hormônios da posterior não estão na hipófise, mas em neurônios grandes (magnocelulares), nos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo; hormônios transportados no axoplasma das fibras, do hipotálamo para a posterior;
O HIPOTÁLAMO CONTROLA A SECREÇÃO HIPOFISÁRIA
Quase toda secreção hipofisária controlada por sinais hormonais e nervosos, do hipotálamo; hipófise removida e transplantada em outra região, taxas de secreção dos hormônios (exceto prolactina) caem;/ secreção da posterior é controlada por sinais neurais do hipotálamo e terminam na posterior; secreção da anterior controlada por hormônios liberadores e (ou fatores) hipotalâmicos inibidores, secretados pelo hipotálamo e levados para anterior por vasos portais hipotalâmico-hipofisários; na anterior, hormônios liberadores e inibidores agem nas células controlando secreção;/ hipotálamo recebe sinais de diversas fontes do sistema nervoso; quando exposta a dor, parte da sinalização vai para hipotálamo; quando há pensamento depressivo ou excitante, parte do sinal vai para hipotálamo; estímulos olfativos de cheios agradáveis e desagradáveis transmitem sinais diretamente e por meio do núcleo amigdaloide para hipotálamo; concentrações de nutrientes, eletrólitos, água e hormônios no sangue excitam ou inibem regiões do hipotálamo; centro coletor de informações de bem estar interno do organismo, e grande parte é utilizada para controlar secreções dos hormônios hipofisários;
VASOS SANGUÍNEOS PORTAIS HIPOTALÂMICOHIPOFISÁRIOS DA HIPÓFISE ANTERIOR
Anterior é vascularizada com capilares sinusoides, entre células; quase todo sangue que entra nos sinusoides passa, primeiro, por outro leito, na porção inferior do hipotálamo; sangue flui pelos vasos portais para sinusoides da região anterior; porção inferiordo hipotálamo, eminência mediana, liga-se, inferiormente, ao pedúnculo hipofisário; aa. penetram eminência mediana e, então, a pequenos vasos portais, que seguem para baixo, ao longo do pedúnculo, para desembocar nos sinusoides na anterior;
Os Hormônios Hipotalâmicos Liberadores e Inibidores São Secretados na Eminência Mediana. Neurônios no hipotálamo sintetizam e secretam hormônios liberadores e inibidores que controlam secreção da anterior; estes originam-se em áreas do hipotálamo e enviam fibras para eminência mediana e tuber cinereum, extensão do tecido hipotalâmico no pedúnculo;/ terminações destas são diferentes da maioria do SNC, porque não apenas transmite sinais de neurônio para outro, mas secreta hormônios liberadores e inibidores nos líquidos teciduais; são captados pelo sistema portal e levados para sinusoides da anterior;
Os Hormônios Liberadores e Inibidores do Hipotálamo Controlam a Secreção da Hipófise Anterior. Para maioria dos hormônios da anterior, liberadores são importantes, exceto para prolactina, em que inibidor tem maior controle; principais hormônios liberadores e inibidores são: 1) liberador de tireotropina (TRH), que libera estimulante da tireoide; 2) liberador de corticotropina (CRH), que libera adrenocortrópico; 3) liberador do hormônio do crescimento (GHRH), que libera e o inibidor dele (GHIH; somatostatina) que inibe liberação dele; 4) liberador de gonadotrofina (GnRH), que libera 2 gonadotrópicos, luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH); 5) inibidor de prolactina (PIH), que inibe secreção dela;/ hormônios hipotalâmicos adicionais: que estimula secreção de prolactina, e outros que inibam liberação da anterior;
Hormônios liberadores e inibidores que controlam secreção da anterior;/ hormônio: liberador de tireotropina (TRH); estrutura: 3 aminoácidos; ação primária na anterior: secreção do TSH pelos tireotropos;/ hormônio: liberador de gonadotropina (GnRH); estrutura: 10; ação primária na anterior: secreção de FSH e LH pelos gonadotropos;/ hormônio: liberador de corticotropina (CRH); estrutura: 41; açãoprimária na anterior: secreção de ACTH pelos corticotropos;/ hormônio: liberador do hormônio do crescimento (GHRH); estrutura: 44; ação primária na anterior: secreção do hormônio do crescimento pelos somatotropos;/ hormônio: inibidor do hormônio do crescimento (somatostatina); estrutura: 14; ação primária na anterior: inibe secreção do hormônio do crescimento pelos somatotropos;/ hormônio: inibidor da prolactina (PIH); estrutura: dopamina (catecolamina); ação primária na anterior: inibe secreção e síntese de prolactina pelos lactotropos;/ obs.: ACTH, hormônio adrenocorticotrópico;
Áreas Específicas no Hipotálamo Controlam a Secreção de Hormônios Liberadores e Inibidores Hipotalâmicos Específicos. Todos ou maioria dos hormônios hipotalâmicos são secretados pelas terminações da eminência, antes de transportados para anterior; corpos neuronais que originam terminações na eminência estão em áreas do hipotálamo ou em relacionadas da região prosencefálica basal;
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Todos hormônios da anterior, exceto o do crescimento, exercem efeitos por estímulo de glândulas-alvo, incluindo tireoide, córtex da adrenal, ovários, testículos e glândulas mamárias; hormônio do crescimento não age em por glândula-alvo específica, mas exerce seus efeitos sobre todos, ou quase, tecidos;
O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO PROMOVE O CRESCIMENTO DE DIVERSOS TECIDOS DO CORPO
Hormônio do crescimento ou somatrotópico, ou somatotropina, é proteína; provoca crescimento de quase todos tecidos que crescem; aumentam tamanho de células e mitoses, multiplicando e diferenciando tipos celulares, como células do crescimento ósseo e musculares iniciais; aumento do crescimento do que recebeu hormônio nos primeiros dias de vida, como quando 2 atingiram idade adulta; no início do desenvolvimento, todos órgãos do tratado aumentaram, proporcionalmente, em tamanho; depois da idade adulta, maioria dos osso interrompeu crescimento, enquanto tecidos mole continuaram; depois que epífises dos ossos longos se unem, não há crescimento adicional, mesmo que maioria dos tecidos continuem crescendo;
O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO TEM DIVERSOS EFEITOS METABÓLICOS
Além do crescimento: 1) aumenta síntese de proteínas, na maioria das células; 2) aumenta mobilização dos ácidos graxos do adiposo, aumento deste no sangue e sua utilização como energia; e 3) reduz utilização de glicose; aumenta quantidade de proteína no corpo, utiliza gorduras e conserva carboidratos;
O Hormônio do Crescimento Promove a Deposição de Proteínas nos Tecidos
Amplia deposição de proteínas por série de efeitos diferentes;
Aumento do Transporte de Aminoácidos através das Membranas Celulares. Maioria dos aminoácidos para células; eleva concentração de aminoácidos nas células; aumenta síntese de proteínas; controle do transporte de aminoácidos similar ao da insulina no transporte da glicose;
Aumento da Tradução do RNA para Provocar a Síntese de Proteínas pelos Ribossomos. Mesmo quando aminoácidos não elevados nas células, hormônio do crescimento faz isso, no citoplasma;
Aumento da Transcrição Nuclear do DNA para Formar RNA. Em intervalos prolongados (24 a 48h), hormônio do crescimento faz isso; para maior síntese proteica e crescimento se energia, aminoácidos, vitaminas e outros disponíveis; função mais importante dele;
Redução do Catabolismo das Proteínas e dos Aminoácidos. Reduz quebra de proteínas celulares, pois hormônio do crescimento mobiliza ácidos graxos livres do adiposo para fornecer energia; “poupador de proteínas”;
Resumo. Do crescimento aumenta captação de aminoácidos e síntese proteica pelas células e reduz destruição de proteínas;
O Hormônio do Crescimento Amplia a Utilização das Gorduras como Fonte de Energia
Hormônio do crescimento libera ácidos graxos do adiposo, aumentando-o nos líquidos orgânicos; nos tecidos, ele aumenta conversão de ácidos graxos em acetilcoenzima A (acetil-CoA) e sua utilização como energia; sob influência do do crescimento, gordura é energia, preferencialmente a carboidratos e proteínas; capacidade do do crescimento utilizar gordura, junto com seu anabolismo proteico, aumenta massa magra; para mobilização de gordura pelo do crescimento, necessita-se da horas, já aumento de síntese de proteínas inicia-se em minutos, sob influência do do crescimento;
Efeito “Cetogênico” do Hormônio do Crescimento em Excesso. Sob influência de excessivo hormônio do crescimento, mobilização de gordura do adiposo fica acentuada e grande quantidade de ácido acetoacetético é formada no fígado e liberada nos líquidos orgânicos, originando cetose; mobilização excessiva de gordura do adiposo deposita gordura no fígado;
O Hormônio do Crescimento Reduz a Utilização dos Carboidratos
Hormônio do crescimento influenciam metabolismo de carboidratos, incluindo 1) diminuição da captação de glicose pelos tecidos, como musculoesquelético e adiposo; 2) aumento da produção de glicose pelo fígado; e 3) aumento da secreção de insulina;/ alterações resultam da “resistência à insulina, induzida pelo do crescimento, que atenua ações da insulina para estimular captação e utilização de glicose pelos musculoesqueléticos e adiposo e inibir gliconeogênese pelo fígado; isso aumenta glicose no sangue e compensatório da insulina; efeitos do do crescimento são diabetogênicos, e excesso produz alterações metabólicas semelhantes às da diabetes II ( não dependente de insulina), resistentes aos efeitos da insulina;/ aumentos do do crescimento nas concentrações séricas dos ácidos graxos contribuem para deficiência das ações da insulina na utilização da glicose pelos tecidos; níveis crescentes de ácidos graxos, acima do normal, reduzem sensibilidade do fígado e do musculoesquelético aos da insulina no metabolismo de carboidratos;
Necessidade de Insulina e de Carboidratos para a Ação Promotora do Crescimento do Hormônio do Crescimento
Do crescimento não causa crescimento em desprovidos de pâncreas; não provoca crescimento se carboidratos excluídos da dieta; atividade apropriada da insulina e disponibilidade de carboidratos são necessárias para eficácia do do crescimento; exigência de carboidratos e insulina é fornecer energia ao metabolismo do crescimento, mas há outros efeitos; insulina aumenta transporte de aminoácidos; insulina aumenta transporte de aminoácidos e glicose para células;
O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO ESTIMULA O CRESCIMENTO DAS CARTILAGENS E DOS OSSOS
Eleva crescimento esquelético; resulta dos efeitos do do crescimento nos ossos, incluindo: aumento da deposição de proteínas pelas células osteogênicas e condrocíticas que causam crescimento; 2) aumento da reprodução dessas células; e 3) conversão de condrócitos em osteogênicas, depositando osso novo;/ 2 mecanismos para crescimento ósseo; primeiro, em resposta ao do crescimento, ossos longos crescem em comprimento, nas cartilagens epifisárias, onde epífises nas extremidades dos ossos estão separadas das partes longas; isso, primeiro, deposita nova cartilagem, seguida da conversão em osso, aumentando parte longa e empurrando epífises para longe; cartilagem epifisária é consumida e ao final da adolescência, quase não a resta para crescimento adicional; fusão das epífises nas extremidades, não se aumenta mais comprimento do osso;/ segundo, osteoblastos, no periósteo e em cavidades ósseas, depositam osso novo nas superfícies do osso antigo; osteoclastos, no osso, removem osso antigo; taxa de deposição maior que reabsorção, espessura aumenta; do crescimento estimula osteoblastos; ossos aumentam espessura em toda vida, sob influência do do crescimento; verdadeiro em ossos membranosos; mandíbula podem ser estimuladas a crescerem após adolescência, protendendo queixo e dentes inferiores; ossos do crânio aumentam espessura e protendem ossos sobre olhos;
O HORMÔNIO DO CRESCIMENTO EXERCE GRANDE PARTE DE SEUS EFEITOS por meio DE SUBSTÂNCIAS INTERMEDIÁRIAS CHAMADAS “SOMATOMEDINAS”
Do crescimento aplicado nos condrócitos fora do organismo, não proliferam nem aumentam; do crescimento injetado no animal intacto, prolifera e cresce células;/do crescimento leva fígado (em menor extensão, outros tecidos) a formar proteínas pequenas, somatomedinas, que aumentam crescimento ósseo; efeitos da somatomedinas no crescimento são similares aos da insulina; somatomedinas são chamadas fatores de crescimento à semelhantes à insulina;/ 4 somatomedinas foram isoladas; a mais importante é a C (fator de crescimento semelhante à insulina I ou IGF-1); sua concentração no plasma acompanha secreção do do crescimento;/ pigmeus tinha incapacidade congênita de sintetizar somatomedina C; embora concentração plasmática do do crescimento normal ou elevada, eles têm quantidades diminuídas de somatomedina C; isso explicaria baixa estatura; outros nanismos (Lévi-Lorain) também têm esse problema;/ maioria, ou todos, efeitos do do crescimento resulta da somatomedina c e das outras, em vez dos efeitos direitos do do crescimento no ossos e outros tecidos periféricos; injeção de do crescimento nas cartilagens epifisárias de animais vivos, leva crescimento destas e a quantidade necessária é minúscula; do crescimento forma suficiente somatomedina C no tecido local, induzindo	crescimento localizado; e/ou do crescimento aumente crescimento de alguns tecidos e somatomedina é meio alternativo para aumentar crescimento, mas nem sempre necessária;
Curta Duração da Ação do Hormônio do Crescimento, mas Ação Prolongada da Somatomedina C. Do crescimento tem ligação fraca com proteínas plasmáticas; rapidamente liberado do sangue para tecidos; meia-vida no sangue inferior a 20min; somatomedina C tem ligação forte com proteínas transportadora no sangue, à semelhança da somatomedina C, é produzida em resposta ao do crescimento; somatomedina C é liberada lentamente para tecidos, com meia-vida de 20h; liberação lenta prolonga efeitos dos promotores do crescimento dos surtos de secreção do do crescimento;
Obs.: efeito potente de exercícios intensos e elevada secreção do do crescimento nas primeiras poucas horas de sono profundo;
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
Após adolescência, secreção do hormônio diminui com os anos, atingindo 25% do nível da adolescência, em idosos;/ padrão da secreção do do crescimento é pulsátil, aumentando e diminuindo; estado nutricional ou estresse estimulam secreção: 1) jejum, especialmente com deficiência de proteínas; 2) hipoglicemia ou baixa concentração de ácidos graxos no sangue; 3) exercício; 4) excitação; 5) trauma; e 6) grelina, hormônio secretado pelo estômago antes das refeições; do crescimento aumenta nas 2 primeiras horas de sono profundo;/ concentração normal de do crescimento no plasma do adulto é 1,6 a 3ng/mL; na criança ou adolescente, 6ng/mL; valores aumentam no jejum prolongado a até 50ng/mL, após reservas orgânicas de proteínas e carboidratos terem sido depletadas;/ sob condições agudas, hipoglicemia é estimulante mais potente da secreção do do crescimento do que redução aguda da ingestão de proteínas; em condições crônicas, secreção de do crescimento tem maior correlação com depleção de proteínas celulares do que insuficiência de glicose; níveis elevados de do crescimento no jejum estão relacionados à intensidade de depleção de proteínas;/ efeito da deficiência de proteínas na concentração plasmática de do crescimento e efeito da adição de proteínas à dieta; níveis elevados de do crescimento em crianças portadoras de deficiência de proteínas, na desnutrição proteica, Kwashiorkor; mesmas crianças, após tratamento com carboidrato, não reduziram concentração plasmática de do crescimento tratamento proteico reduziu hormônio;/ em desnutrição proteica, ingestão de caloria não corrige excesso de do crescimento; deficiência proteica corrigida para concentração do hormônio retornar ao normal;
Fatores que estimulam ou inibem secreção de do crescimento; estimulam: diminuição da glicose e ácidos graxos livres no sangue; aumento de aminoácidos (arginina) no sangue; privação ou jejum, deficiência de proteínas; traumatismo, estresse, excitação; exercícios; testosterona, estrogênio; sono profundo (estágios II e IV); hormônio liberador do hormônio do crescimento; grelina;/ Inibem: glicose sérica aumentada; aumento dos ácidos graxos livres no sangue; envelhecimento; obesidade; hormônio inibidor do do crescimento (somatostatina); hormônio do crescimento (exógeno); somatomedinas (fatores de crescimento semelhantes à insulina);
Obs.: efeito da deficiência proteica na concentração plasmática de do crescimento no Kwashiorkor; fracasso do tratamento com carboidratos, mas eficácia com proteínas na redução da concentração do do crescimento;
O Papel do Hipotálamo, do Hormônio Liberador do Hormônio do Crescimento e da Somatostatina no Controle da Secreção do Hormônio do Crescimento
Secreção é controlada por 2 fatores secretados no hipotálamo e transportados para anterior pelos vasos portais; hormônio liberador do do crescimento (GHRH) e inibidor (somatostatina); ambos polipeptídeos;/ região do hipotálamo onde origina secreção do GHRH é núcleo ventromedial, sensível à concentração de glicose no sangue, levando à saciedade, nos estados hiperglicêmicos, e fome, nos hipo; secreção de somatostatina é controlada por outras áreas próximas do hipotálamo; alguns dos sinais que modificam impulsos alimentares comportamentais alteram secreção do do crescimento;/ sinais hipotalâmicos que representam emoções, estresses e traumas afetam controle hipotalâmico da secreção do do crescimento; catecolaminas, dopamina e serotonina, cada uma liberada por sistema neuronal diferente no hipotálamo, aumentam secreção do do crescimento;/ maior parte do controle da secreção do do crescimento é mediada pelo GHRH, em vez da somatostatina; GHRH estimula secreção do do crescimento ao ligar-se a receptores específicos de membrana nas células do do crescimento, na hipófise; receptores ativam sistema da adenilil ciclase na membrana, aumentando nível intracelular de AMPc; isso tem efeitos de curto e longo prazo; de curto é aumento do transporte de Ca para célula; e minutos, há fusão das vesículas secretoras do do crescimento com membrana e liberação do hormônio no sangue; de longo é aumento da transcrição de genes que estimulam síntese de do crescimento;/ do crescimento administrado diretamente no sangue, por horas, secreção do hormônio diminui; secreção de do crescimento controlado por feedback negativo, como todos hormônios; não se sabe se feedback é mediado pela inibição do GHRH ou aumento da somatostatina, que inibe secreção de do crescimento;/ devido secreção extrema de do crescimento no jejum e seu efeito a longo prazo para síntese de proteínas e crescimento tecidual, propõe-se: maior controlador da secreção de do crescimento é estado de nutrição tecidual em longo prazo, especialmente proteica; deficiência nutricional ou necessidade de proteínas nos tecidos (depois de exercícios, quando estado nutricional dos mm. foi exigido) aumenta secreção de do crescimento, que promove síntese de proteínas e conserva as existentes;
Anormalidades da Secreção do Hormônio do Crescimento
Pan-hipopituitarismo. Secreção reduzida de todos hormônios da anterior; congênita (desde nascimento) ou repentina ou lentamente, em qualquer momento, resultando de tumor que destrói hipófise;
Pan-hipopituitarismo no Adulto. No início da vida adulta; resulta de uma das 3; 2 tumores, craniofaringiomas ou tumores cromófobos, que comprimem hipófise até células da anterior serem completamente, ou quase, destruídas; 3ª é trombose dos vasos hipofisários; ocasionalmente, no pós-parto, quando mãe tem choque circulatório depois do nascimento;/ efeitos: 1) hipotireoidismo; 2) diminuição da produção de glicocorticoides pelas adrenais; e 3) secreção suprimida dos hormônios gonadotrópicos, funções sexuais perdidas; quadro clínico: letargia (ausência de hormônios tireoidianos), ganho de peso (ausência de mobilização de gordura pelos do crescimento, adrenocorticotrópico, adrenocorticais e tireoidianos) e perda de funções sexuais; exceto anormalidade das funções sexuais, tratável com administração de hormônios adrenocorticais etireoidianos;
Nanismo. Maioria resulta de deficiência da secreção da anterior (pan-hipopituitarismo) na infância; todas partes do corpo se desenvolvem em proporção, mas desenvolvimento reduzido; criança com 10 anos pode ter desenvolvimento corporal de 4 e 5 anos, e esta aos 20 anos pode ter desenvolvimento corporal de criança de 7 a 10 anos;/ portadora de nanismo por pan-hipopituitarismo não entra na puberdade e nunca secreta suficientemente hormônios gonadotrópicos para desenvolver funções sexuais; em 1/3 dos casos, apenas do crescimento deficiente; estas tem maturidade sexual e ocasionalmente se reproduzem; no pigmeu africano e anão de Lévi-Lorain, secreção de do crescimento normal ou elevada, mas incapacidade hereditária de produzir somatomedina C, etapa chave para crescimento pelo do crescimento;
Tratamento com Hormônio do Crescimento Humano. Do crescimento de diferentes espécies são diferentes, só crescendo apenas uma ou espécies próximas; do crescimento de animais inferiores (exceto de primatas) não é eficaz nos humanos;/ no passado, do crescimento preparado por hipófises humanas, era difícil obter quantidades suficientes deste para tratamento, exceto para experimental; agora, sintetizado pela bactéria ‘Escherichia coli’, pelo DNA recombinante; hormônio disponível para fins terapêuticos; anões com apenas deficiência de do crescimento curados, se tratados precocemente; do crescimento benéfico em outros distúrbios metabólicos, devido funções metabólicas;
Gigantismo. Células acidofílicas produtoras de do crescimento excessivamente ativas, e às vezes, tumores acidofílicos na glândula; produz-se grandes quantidades de do crescimento; todos tecidos crescem rapidamente, inclusive ossos; se antes da adolescência, antes da fusão das epífises dos ossos longos, tamanho aumenta, tornando-se gigante, com até 2,43m de altura;/ gigante geralmente tem hiperglicemia, e células beta das ilhotas de Langerhans no pâncreas degeneram, porque se tornam hiperativas devido hiperglicemia; 10% dos gigantes tem diabetes melito franco;/ na maioria dos gigantes, sem tratamento, desenvolvem pan-hipopituitarismo porque gigantismo é geralmente causado por tumor na hipófise que cresce até que glândula seja destruída; essa deficiência dos hormônios hipofisários leva a morte no começo da idade adulta; depois que gigantismo é diagnosticado, outros efeitos podem ser bloqueados pela remoção do tumor por microcirurgia ou radioterapia da hipófise;
Acromegalia. Se tumor acidofílico depois da adolescência (fusão das epífises dos ossos longos), não cresce mais, mas ossos espessos e tecidos moles continuam crescendo, acromegalia; aumento dos ossos da mão, dos pés e ossos membranosos, incluindo crânio, nariz, bossas na testa, sulcos supraorbitários, maxila inferior e porções das vértebras, pois crescimento não cessa na adolescência; protrai-se mandíbula inferior a até 10mm, testa se inclina para frente devido desenvolvimento excessivo dos sulcos supraorbitários, nariz dobra tamanho, pés aumentam e sapatos chegam ao 45 ou mais, dedos tem espessamento extremo e mãos atingem quase 2x o tamanho normal; mudanças nas vértebras levam a curvatura (cifose); órgãos de tecidos moles, como língua, fígado e rins aumentados;
O Possível Papel da Diminuição da Secreção do Hormônio do Crescimento como Causa de Mudanças Associadas ao Envelhecimento
Nas que perderam secreção de do crescimento, de envelhecimento é acelerado; pessoa de 50 anos há anos sem do crescimento tem aspecto de 65 anos; aspecto envelhecido resulta da diminuição da deposição de proteínas na maioria dos tecidos e do aumento da deposição de gordura no lugar; efeitos físicos e fisiológicos consistem no aumento do enrugamento da pele, diminuição do funcionamento de órgãos e redução da massa e força muscular;/ com envelhecimento, concentração plasmática de do crescimento muda;
Idade (anos): 5 a 20; ng/mL: 6;/ Idade (anos): 20 a 40; ng/mL: 3;/ Idade (anos): 40 a 70; ng/mL: 1,6;
Envelhecimento resulta da diminuição de do crescimento; tratamento com do crescimento em idosos tem 3 benefícios antienvelhecimento: 1) aumento da deposição de proteína, como nos músculos; 2) redução dos depósitos de gordura; e 3) aumento de energia; tratamento de idosos com do crescimento recombinante pode ter efeitos indesejáveis, como resistência à insulina, diabetes, edema, síndrome do túnel do carpo e atralgias (dores nas articulações); não se recomenda a idosos saudáveis com função endócrina normal;
HIPÓFISE POSTERIOR E SUA RELAÇÃO COM O HIPOTÁLAMO
Neuro-hipófise é composta por células semelhantes às gliais, pituícitos, que não secretam hormônios; são suporte para fibras nervosas terminais e terminações nervosas de tratos nervosos que se originam nos núcleos supraópticos e paraventricular do hipotálamo; esses tratos chegam à neuro-hipófise pelo pedúnculo hipofisário; terminações são botões bulbosos com grânulos secretores; ficam na superfície dos capilares, onde secretam 2 hormônios posteriores: 1) antidiurético (ADH) ou vasopressina; e 2) ocitocina;/ se pedúnculo cortado acima da hipófise, mas hipotálamo intacto, hormônios da posterior continuam a ser secretados, depois da diminuição transitória de dias; eles serão secretados pelas extremidades seccionadas das fibras no hipotálamo, e não pelas terminações da posterior; pois hormônios são sintetizados nos corpos celulares dos núcleos supraóptico e paraventricular e transportados associados às proteínas transportados, neurofisinas, para terminações da posterior; necessita-se de dias para atingir glândula;/ ADH é formado nos núcleos supraópticos e ocitocina nos paraventriculares; cada núcleo sintetiza 1/6 do 2º hormônio com do primário;/ impulsos transmitidos para baixo, ao longo das fibras dos núcleos supraóptico ou paraventricular, hormônio é liberado dos grânulos secretores nas terminações por meio do mecanismo de exocitose e captado pelos capilares adjacentes; neurofisina e hormônio são secretados juntos, mas, como ligação frouxa, hormônio se separa; neurofisina não tem função após deixar terminais;
Estruturas Químicas do Hormônio Antidiurético e da Ocitocina
Ocitocina e ADH são polipeptídeos, com 9 aminoácidos cada;/ quase idênticos, exceto por, na vasopressina, fenilalanina e arginina substituem isoleucina e leucina da ocitocina; similaridade molecular explica similaridades funcionais parciais;
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
Injeção de quantidades pequenas de ADH (2ng) diminui exceção de água pelos ruins (antidiurese); na ausência de ADH, túbulos e ductos coletores ficam impermeáveis à água, impedindo reabsorção e permite perda de água na urina, diluindo-a; na presença de ADH, permeabilidade dos ductos e túbulos coletores aumenta e permite água ser absorvida, a medida que líquido tubular passa pelos ductos, conservando água no corpo e produzindo urina concentrada;/ sem ADH, membranas luminais das células epiteliais tubulares dos ductos coletores são impermeáveis à água; no lado interno da membrana, vesículas que apresentam poros permeáveis à água, aquaporinas; quando ADH age na célula, associa-se aos receptores de membrana que ativam adenilil ciclase, formando AMPc no citoplasma das células tubulares; fosforilando elementos nas vesículas, fazendo-as inserirem nas membranas apicais, fornecendo áreas de alta permeabilidade à água; isso ocorre em 5 a 10min; na ausência de ADH, processo revertido em 5 a 10min; processo fornece poros que possibilitam difusão livre da água do líquido tubular pelas células epiteliais tubulares do interstício renal; água é absorvida a partir dos túbulos e ducto coletores por osmose;
REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
O Aumento da Osmolaridade do Líquido Extracelular Estimula a Secreção de ADH. Solução concentrada injetada na a. que irriga hipotálamo, neurônios ADH nos núcleos supraóptico e paraventricular transmitem impulsos para posterior para liberar grande quantidade de ADH no sangue, aumentando secreção de ADH em até 20x do normal; injeção de solução diluída nesta interrompe impulsos e suspende secreçãode ADH; concentração de ADH nos líquidos orgânicos muda, de pequena para grande, ou vice versa, em poucos min;/ dentro ou próximo do hipotálamo, receptores neurais (osmorreceptores); líquido extracelular concentrado, é retirado por osmose dos osmorreceptores, reduzindo tamanho e iniciando sinalização nervosa no hipotálamo, para secreção de ADH; líquido extracelular diluído, água movida por osmose na direção oposta, para célula, reduzindo sinal para secreção de ADH; osmorreceptores no hipotálamo (nos núcleos supraópticos), ou no organum vasculosum, estrutura vascular na parede anteroventral do 3º ventrículo;/ líquidos corporais concentrados estimulam núcleos supraópticos, e líquidos diluídos os inibem; feedback controla pressão osmótica dos líquidos do organismo;
O Baixo Volume Sanguíneo e a Baixa Pressão Sanguínea Estimulam a Secreção do ADH — Os Efeitos Vasoconstritores do ADH. Concentrações minúsculas de ADH aumenta conservação de água pelos rins, concentrações elevadas fazem vasoconstrição de arteríolas, aumentando pressão; por isso, vasopressina;/ estímulo para secreção de ADH é baixa volemia; de forma forte, quando queda no volume de sangue de 15 a 25%; secreção pode aumentar 50x do normal; motivo: átrios contêm receptores de distensão, excitados pelo enchimento excessivo; enviam sinais para cérebro para inibir secreção de ADH; não excitados, por enchimento insuficiente, aumenta-se secreção de ADH; diminuição da distensibilidade dos barorreceptores das regiões das carótidas, aorta e pulmonar estimulam secreção de ADH;
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DA OCITOCINA
A Ocitocina Provoca Contração do Útero Grávido. Especialmente no final da gestação; parcialmente responsável pelo nascimento; no hipofisectomizado, duração do parto é pronlongada, indicando efeito da ocitocina; quantidade de ocitocina no plasma aumenta no parto, especialmente no último estágio; estímulo do colo uterino em gestante desencadeia liberação de sinais neurais ao hipotálamo, aumentando ocitocina;
A Ocitocina Auxilia na Ejeção do Leite pelos Seios. Papel na lactação; ocitocina faz leite ser expulso pelos alvéolos para ductos da mama, para bebê obtê-lo por sucção;/ sucção no mamilo transmite sinais por nervos sensoriais para neurônios ocitocinérgicos nos núcleos paraventricular e supraópticos no hipotálamo, liberando ocitocina pela posterior; ocitocina é transportada pelo sangue para mamas, onde contrai-se células mioepiteliais que estão externamente e formam malha em volta dos alvéolos das glândulas mamárias; em menos de 1min depois do início da sucção, leite flui; chama-se ejeção ou descida do leite;
CAPÍTULO 77 – Hormônios Metabólicos da Tireoide
Tireoide está abaixo da laringe, nas regiões laterais e anterior da traqueia, é uma das maiores endócrinas; secreta 2 hormônios principais, tiroxina e tri-iodotrionina, T4 e T3; ambos aumentam metabolismo; ausência de secreção tireoidiana faz metabolismo basal cair para 40 a 50%, e excesso aumenta-o de 60 a 100%; secreção tireoidiana é controlada pelo hormônio tireoestimulante (TSH), secretado pela hipófise anterior;/ tireoide secreta calcitonina, hormônio importante para metabolismo do Ca;/ formação e secreção dos hormônios tireoidianos, funções metabólicas e regulação de sua secreção;
SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS METABÓLICOS TIREOIDIANOS
93% dos hormônios ativos, secretados pela tireoide, são tiroxina, e 7%, tri-iodotironina; quase toda tiroxina é convertida em tri-iodotrionina nos tecidos, sendo ambas importantes; funções dos 2 são qualitativamente iguais, mas diferem na velocidade e na intensidade de ação; tri-iodotrionina é 4x mais potente que tiroxina, mas está no sangue em menor quantidade e persiste por tempo curto;
ANATOMIA E FISIOLOGIA DA TIREOIDE
Tireoide é composta por muitos folículos fechados (100 a 300 microm de diâmetro), cheios de substância secretora, coloide, revestidos por células epiteliais cuboides, que secretam para folículos; coloide é, em sua maior parte, glicoproteína tireoglobulina, que contém hormônios tireoidianos; secreção chega aos folículos, é reabsorvida, pelo epitélio folicular, para sangue, para realizar função; fluxo sanguíneo tireoidiano é 5x maior que seu peso a cada min, fluxo maior que qualquer outra área, exceto córtex da adrenal;/ tireoide contém células C, que secretam calcitonina que regula concentração plasmática de Ca;
O IODO É NECESSÁRIO PARA A FORMAÇÃO DE TIROXINA
Para quantidades normais de tiroxina, ingere-se 50mg de I na forma de I- a cada ano, 1mg/semana;
Destino dos Iodetos Ingeridos. São absorvidos pelo trato gastrointestinal para sangue aproximadamente como Cl-; maior parte do I- é excretada pelos rins, mas 1/5 é removido do sangue pelas células da tireoide para síntese dos hormônios;
BOMBA DE IODETO — O SIMPORTE DE SÓDIOIODETO (CAPTAÇÃO DE IODETO)
1º estágio de formação dos hormônios tireoidianos é transporte de I- do sangue para células e folículos glandulares da tireoide; membrana basal das células tireoidianas bombeiam, ativamente, I- para interior por simporte Na/I- que cotransporta I- junto com 2 Na pela membrana basolateral (plasma), para célula; energia para transportar I- contra gradiente vem da bomba Na/K, que bombeia Na para fora, instituindo baixo Na intracelular e gradiente de difusão facilitada para dentro da célula;/ captação de I-; na glândula, concentração de I- gerada pela bomba é 30x maior que no sangue; atividade da tireoide no máximo, concentração eleva 250x; captação de I- pela tireoide é influenciada pelo TSH; este estimula atividade da bomba de iodeto nas células tireoidianas; hipofisectomia reduz;/ I- é transportado para fora das células da tireoide pela membrana apical para folículo, por cotransportadora de Cl-/I-, pendrina; células epiteliais da tireoide secretam tireoglobulina para folículo que contém tirosina a que I se liga;
TIREOGLOBULINA E A BIOQUÍMICA DA FORMAÇÃO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA
Formação e Secreção de Tireoglobulina pelas Células da Tireoide. Células da tireoide são secretoras de proteínas; retículo endoplasmático e Golgi sintetizam e secretam para folículos glicoproteína tireoglobulina;/ cada tireoglobulina tem 70 tirosinas, substratos que se combinam ao I para formar hormônios tireoidianos; eles se formam no interior da tireoglobulina; tiroxina e tri-iodotironina são formados pela tirosina e formam parte da tireoglobulina na síntese dos hormônios tireoidianos, até mesmo enquanto estão no coloide;
Oxidação do Íon Iodeto. 1º estágio à formação dos hormônios tireoidianos é conversão do I- para I, ou I nascente (I0) ou I3-, que se combina com tirosina; oxidação da tirosina é feita pela peroxidase, acompanhada de H2O2 que oxida I-; peroxidase está na membrana apical ou ligada a ela, produzindo I, no ponto da célula em que tireoglobulina surge, vinda do Golgi pela membrana, sendo armazenada no coloide; peroxidase bloqueada ou hereditariamente ausente, formação de hormônios é 0;
Iodização da Tirosina e Formação dos Hormônios Tireoidianos — “Organificação” da Tireoglobulina. Ligação do I com tireoglobulina é organificaçãoda tireoglobulina; I, até mesmo I2, liga-se, embora lentamente, a tirosina; nas células da tireoide, I está associado à peroxidase tireoidiana, que reduz duração para seg ou min; no tempo que tireoglobulina leva para ser liberada pelo Golgi, ou secretada pela membrana apical para folículo, I se liga a 1/6 de suas tirosinas;/ estágios sucessivos de iodização da tirosina e formação final da tiroxina e tri-iodotironina; tirosina é iodada para monoiodotirosina e, depois, di-iodotirosina; em min, h ou dias resíduos de iodotirosina se acoplam;/ principal produto da reação de acoplamento é tiroxina (T4), formada quando 2 di-iodotirosina se unem; tiroxina permanece como parte de tireoglobulina; ou acoplamento de monoiodotirosina com 1 de di-iodotirosina, formando tri-iodotrionina (T3), 1/5 do total de hormônios; pequenas quantidades de T3 reverso (RT3), são formadas pelo acoplamento di-iodotirosina com monoiodotirosina, mas não tem significância funcional;
Armazenamento da Tireoglobulina.Tireoide tem capacidade incomum de armazenar grande quantidade de hormônios; após final da síntese, cada tireoglobulina contém 30 tiroxinas e algumas tri-iodotrioninas; hormônios tireoidianos são armazenados nos folículos em quantidade suficiente para suprir 2 a 3 meses; síntese de hormônios tireoidianos é interrompida, efeitos fisiológicos observados meses depois;
LIBERAÇÃO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA PELA GLÂNDULA TIREOIDE
Maior parte da tireoglobulina não é liberada para circulação; cliva-se tiroxina e tri-iodotrionina da tireoglobulina; ambas liberadas; superfície apical das células da tireoide emite pseudópodes, que cercam porções do coloide, formando vesículas pinocíticas que penetram pelo ápice da célula; lisossomos no citoplasma se fundem com vesículas para formar vesículas digestivas que contêm enzimas misturadas com coloide; proteases digerem tireoglobulina e liberam tiroxina e tri-iodotironina, que se difundem pela base da célula tireoidiana para capilares;/ parte da tireoglobulina do coloide entra na célula tireoidiana por endocitose, depois de se ligar à megalina, proteína na membrana luminal; complexo megalina-tireoglobulina é transportado através da célula por transcitose até membrana basolateral, onde parte da megalina permanece unida à tireoglobulina e é liberada no sangue;/ ¾ da tirosina iodada na tireoglobulina nunca se torna hormônio, permanecendo mono ou di-iodotirosina; na digestão da tireoglobulina, para se liberar tiroxina e tri-iodotrionina, essas tirosinas iodadas são liberadas da tireoglobulina, mas não secretadas para sangue; I é cliavado pela deiodinase, que disponibiliza todo iodo para reciclagem na glândula e formação de novos hormônios tireoidianos; sem deiodinase, deficiência de iodo pela falha na reciclagem;
Taxa Diária da Secreção de Tiroxina e Tri-iodotironina. 93% dos hormônios secretados pela tireoide são tiroxina e 7%, tri-iodotrionina; após dias, metade da tiroxina é desiodada, formando tri-iodotrionina; hormônio transportado e utilizado pelos tecidos é, na maior parte, tri-iodotrionina, perfazendo 35microg diários deste;
TRANSPORTE DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA PARA OS TECIDOS
A Tiroxina e a Tri-iodotironina Estão Ligadas a Proteínas Plasmáticas. Liberadas no sangue, 99% da tiroxina e tri-iodotrionina se combinam a proteínas plasmáticas do fígado; como globulina de ligação de tiroxina e menos com pré-albumina de ligação de tiroxina e albumina;
A Tiroxina e a Tri-iodotironina São Liberadas Lentamente para as Células Teciduais. Devido alta afinidade das proteínas plasmáticas e hormônios tireoidianos, estas, em particular tiroxina, são liberadas lentamente para tecidos; metade da tiroxina sanguínea é liberada a cada 6dias, e metade de tri-iodotrionina, devido menor afinidade, 1 dia;/ ao penetrar células, tiroxina e tri-iodotrionina se ligam a proteínas intracelulares; ligação da tiroxina é mais forte; são armazenadas nas células-alvo, e usadas lentamentente, em dias ou semanas;
A Ação dos Hormônios Tireoidianos Tem Início Lento e Longa Duração. Após injeção de muita tiroxina, não se detecta efeitos no metabolismo por 2 ou 3 dias, demonstrando longo período de latência, antes do início da atividade; atividade se inicia e aumenta progressivamente, até máximo em 10 a 12 dias; depois, declina com meia-vida de 15 dias; parte da atividade persiste por 6 semanas a 2 meses;/ ações da tri-iodotrionina são 4x mais rápidas, com período de latência de 6 a 12 horas e atividade máxima em 2 a 3 dias;/ maior parte da latência e prolongado período destes devem-se a ligações com proteínas, no plasma e nas células, seguidas de lenta liberação; parte da latência resulta do modo que estes realizam suas funções nas células;
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
OS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM A TRANSCRIÇÃO DE UM GRANDE NÚMERO DE GENES
Em praticamente todas células sintetiza-se muitas enzimas, proteínas estruturais, transporte de proteínas e outras substâncias; resultado é aumento generalizado da atividade funcional de todo organismo;
Obs.: T4 e T3 entram na membrana por transporte mediado por carregador, dependente de ATP; muito do T4 é deiodado para T3, que interage com receptor de hormônio tireoidiano ligado com heterodímero ao receptor retinoide X, do elemento genético de resposta ao hormônio tireoidiano; isso reduz ou aumenta transcrição de genes que formam proteínas, produzindo resposta celular ao hormônio tireoidiano;/ síntese de proteínas que agem no: crescimento, desenvolvimento do SNC, cardiovascular (aumentando DC, fluxo tecidual, FC, força de contração e respiração) e metabolismo (aumentando mitocôndrias, bomba Na/K, consumo de O2, absorção de glicose, gliconeogênese, glicogenólise, lipólise, síntese de proteínas e TMB – taxa metabólica basal);
A Maior Parte da Tiroxina Secretada pela Tireoide é Convertida em Tri-iodotironina. Antes de agir nos genes, aumentando sua transcrição, 1 I é removido de quase todas tiroxinas, formando tri-iodotironina; receptores intracelulares têm afinidade alta com tri-iodotrionina; mais de 90% que se ligam aos receptores são tri-iodotrionina;
Os Hormônios Tireoidianos Ativam Receptores Nucleares. Receptores tireoidianos estão ligados a fitas de DNA ou próximo; receptor tireoidiano forma heterodímero com receptor retinoide X (RXR) nos elementos específicos de resposta tireoidiana no DNA; após se ligarem, receptores são ativados e iniciam transcrição; forma-se muitos tipos de RNAm que, após min ou h, são traduzidos nos ribossomos citoplasmáticos, formando centenas de proteínas; concentrações de proteínas não aumentam por porcentagens semelhantes – algumas ligeiramente, outras sextuplicadas; maioria das ações do hormônio tireoidiano resulte das funções enzimáticas ou outras funções das novas proteínas;/ tireoidianos têm efeitos não genômicos, independentes da transcrição; alguns efeitos dos da tireoide em min, rápido demais para mudanças na síntese de proteínas, e não afetados por inibidores de transcrição e tradução; em diversos tecidos, como coração e hipófise, e adiposo; locais de ação do tireoidiano não genômico são membrana, citoplasma e organelas, como mitocôndrias; ações não genômicas do tireoidiano incluem regulação de canais iônicos e fosforilação oxidativa e envolvem ativação de 2ºs mensageiros intracelulares, como AMPc ou cascatas de sinalização das proteinocinases;
OS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM A ATIVIDADE METABÓLICA CELULAR
De quase todos tecidos; metabolismo basal aumenta 60 a 100% do normal, quando secretado muito; velocidade de utilização dos alimentos para energia é acelerada; embora velocidade da síntese proteica aumente, velocidade do seu catabolismo também; velocidade do crescimento em jovens aumenta; processos mentais são estimulados, e também atividade da maioria das glândulas endócrinas;
Os Hormônios Tireoidianos Aumentam o Número e a Atividade das Mitocôndrias. Animal recebe tiroxina e tri-iodotrionina, mitocôndrias aumentam em tamanho e número; superfície da membrana das mitocôndrias aumenta quase proporcional ao metabolismo; uma das principais funções da tiroxina é aumentar número e atividade das mitocôndrias, o que aumenta ATP para energia para funções celulares; aumento do número e atividade das mitocôndrias poder resultar da maior atividade celular, assim como sua causa;
Os Hormônios Tireoidianos Aumentam o Transporte Ativo de Íons através das Membranas Celulares. Uma enzima cuja atividade aumenta resposta ao tireoidiano é Na-K-ATPase; que potencializa transporte de Na e K pelas membranas de alguns tecidos; utiliza energia e aumenta calor produzido, um dos mecanismos pelo qual tireoidiano aumenta metabolismo; tireoidiano torna membranas da maioria das células mais permeáveis ao Na, aumentando ativação da bomba e calor;
EFEITO DO HORMÔNIO TIREOIDIANO NO CRESCIMENTO
Provoca efeitos gerais e específicos no crescimento; tireoidiano essencial para transformação metamórfica de girinos em sapos;/ tireoidiano no crescimento de crianças; nas com hipotireoidismo, crescimento retardado; nas com hiper,crescimento esquelético excessivo, tornando criança alta precocemente; ossos maturam com mais velocidade, e epífises se fecham precocemente; duração do crescimento e altura final do adulto podem ser reduzidas;/ tireoidiano cresce e desenvolve cérebro no feto e nos 1ºs anos pós-natal; se feto não secretar suficiente tireoidiano, crescimento e maturação do cérebro, antes e após nascimento, são retardados, e cérebro menor; sem tratamento, em dias ou semanas após nascimento, criança que não tem tireoide mentalmente deficiente para resto da vida;
EFEITOS DO HORMÔNIO TIREOIDIANO NAS FUNÇÕES CORPORAIS ESPECÍFICAS
Estimulação do Metabolismo de Carboidratos. Tireoidiano estimula quase todo metabolismo de carboidratos, incluindo captação rápida de glicose pelas células, aumento da glicólise, glicogenólise, absorção pelo gastrointestinal e secreção da insulina, com seus efeitos secundários resultantes no metabolismo de carboidratos; resultam do aumento das enzimas metabólicas celulares, causado pelo tireoidiano;
Estimulação do Metabolismo das Gorduras. Praticamente, todo metabolismo de lipídeos é estimulado pelo tireoidiano; lipídeos são rapidamente mobilizados pelo adiposo, reduzindo acúmulo de gordura mais acentuadamente que qualquer outro elemento tecidual; mobilização de lipídeos do adiposo aumenta graxos no plasma e acelera sua oxidação pelas células;
Efeito nas Gorduras Plasmáticas e Hepáticas. Aumento do tireoidiano reduz colesterol, fosfolipídeos e triglicerídeos no plasma; aumenta graxos; redução tireoidiana aumenta colesterol, fosfolipídeos e triglicerídeos plasmáticos e, quase sempre, deposita lipídeos no fígado; aumento do colesterol plasmático, no hipotireoidismo prolongado, está associado a aterosclerose;/ um dos mecanismos que tireoidiano reduz colesterol plasmático é aumentando secreção de colesterol na bile e sua perda nas fezes; pela indução do tireoidiano, mais receptores de LDL nas células hepáticas, removendo lipoproteínas do plasma e secretando colesterol nessas lipoproteínas pelas células hepáticas;
Necessidade Aumentada de Vitaminas. Tireoidiano aumenta quantidade de enzimas e como vitaminas são partes essenciais de algumas ou coenzimas, tireoidiano aumenta necessidade de vitaminas; ocorre deficiência de vitamina se tireoidiano em excesso, exceto se mais vitaminas seja disponibilizada;
Aumento da Taxa de Metabolismo Basal. Tireoidiano aumenta metabolismo em quase todas células, seu excesso aumenta metabolismo basal de 60 a 100%; produção cessa, metabolismo basal cai à metade; quantidade extrema de hormônios para metabolismo basal muito alto;
Redução do Peso Corporal. Quantidade elevada de tireoidiano quase sempre reduz peso, e reduzida, quase sempre, aumenta-o; isso nem sempre ocorre, porque tireoidiano aumenta apetite que compensa variação do metabolismo;
Aumento do Fluxo Sanguíneo e do Débito Cardíaco. Aumento do metabolismo nos tecidos utiliza mais rapidamente O2 e liberação de mais metabólitos; isso vasodilata maioria dos tecidos, elevando fluxo; fluxo na pele aumenta, especialmente, devido necessidade maior de eliminação do calor; consequentemente a intensidade do fluxo, débito cardíaco se eleva, chegando a 60% ou mais, no excesso de tireoidiano, e caindo para 50%, no hipotireoidismo grave;
Aumento da Frequência Cardíaca. Frequência aumenta sob influência do tireoidiano do que o esperado pelo aumento do débito; tireoidiano tem efeito na excitabilidade do coração, elevando frequência; frequência é sinal físico que médico utiliza para determinar excesso ou redução do tireoidiano;
Aumento da Força Cardíaca. Elevação enzimática, por ligeiro aumento do tireoidiano, aumenta força; análogo ao aumento da contratilidade na febre e exercício; tireoidiano elevado, força do m. deprime, devido catabolismo proteico, por longos períodos; alguns tireotóxicos morrem por descompensação cardíaca secundária à intensidade do miocárdio e aumento do trabalho cardíaco imposto pelo melhor débito;
Pressão Arterial Normal. Pressão média permanece normal após administração de tireoidiano; devido maior fluxo através dos tecidos, entre batimentos, pressão de pulso aumenta; sistólica eleva de 10 a 15mmHg no hipertireoidismo, e diastólica reduz na mesma intensidade;
Aumento da Respiração. Maior metabolismo aumenta utilização de O2 e formação de CO2; isso ativa mecanismos que elevam frequência e profundidade da respiração;
Aumento da Motilidade Gastrointestinal. Além do apetite maior e ingestão, tireoidiano aumenta secreções digestivas e motilidade gastrointestinal; hiper resulta em diarreia e falta de tireoidiano, constipação;
Efeitos Excitatórios no Sistema Nervoso Central. Tireoidiano aumenta velocidade da atividade cerebral, pensamento pode estar dissociados; falta reduz velocidade da atividade cerebral; com hipertireoidismo tem nervosismo, tendência psiconeuróticas, ansiedade, preocupação e paranoia;
Efeito na Função dos Músculos. Leve aumento do tireoidiano faz mm. reagirem com vigor, mas, quando excessivo, mm. enfraquecidos pelo catabolismo proteico; falta de tireoidiano torna mm. vagarosos, relaxando-se lentamente, após contração;
Tremor Muscular. Leve; diferente do brusco do Parkinson ou calafrios, porque frequência é maior, de 10 a 15x/seg; observador pela colocação de papel sobre dedos estendidos e notando-se vibração do papel; causado pela atividade aumentada das sinapses na medula, onde se controla tônus; tremor é forma de avaliar efeito do tireoidiano no SNC;
Efeito o Sono. Devido efeito exaustivo do tireoidiano na musculatura e SNC, com hipetireoidismo tem cansaço constante; devido efeitos excitatórios dos tireoidianos nas sinapses, sono é dificultado; sonolência é característica do hipo, durando 12 a 14h/dia;
Efeito em Outras Glândulas Endócrinas. Elevação do tireoidiano aumenta secreção de outras endócrinas, mas aumenta necessidades dos tecidos pelos hormônios; aumento de tiroxina eleva metabolismo na glicose em quase todo organismo, então eleva necessidade de insulina; tireoidiano aumenta atividades metabólicas da formação óssea e, assim, necessidade de paratormônio; tireoidiano aumenta inativação de glicocorticoides adrenais pelo fígado; esse aumento da velocidade de inativação eleva, por feedback, adrenocorticotrópico pela anterior e, assim, aumento de glicocorticoides pelas adrenais;
Efeito do Hormônio Tireoidiano na Função Sexual. Para função sexual normal, secreção normal de tireoidiano; em homens, falta causa perda de libido; excesso, impotência;/ em mulheres, falta causa menorragia e polimenorragia – sangramento menstrual excessivo e frequente, respectivamente; estranhamente, em outras, ausência causa ciclos irregulares e até amenorreia (sem sangramento);/ mulheres com hipotireoidismo, como homens, tem redução do libido; oligomenorreia, redução no sangramento em com hipertireoidismo, resultando em amenorreia, para confundir;/ não há função específica do tireoidiano nas gônadas; ação resulta da combinação de efeitos metabólicos nas gônadas e de efeitos excitatórios e inibitórios por feedback por hormônios da anterior que controlam funções sexuais;
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO TIREOIDIANO
Para normal metabolismo, quantidade exata de tireoidiano secretada a cada momento; para atingir ideal, feedbacks operam pelo hipotálamo e anterior, para controlar secreção tireoidiana;
O TSH (DA GLÂNDULA HIPÓFISE ANTERIOR) AUMENTA A SECREÇÃO TIREOIDIANA
TSH, tireotropina, é hormônio da anterior, glicoproteína que aumenta secreção de tiroxina e tri-iodotironina; efeitos na tireoide: 1) aumento da proteólise da tireoglobulina armazenada nos folículos, aumentando liberação de tireoidianos para sangue e diminuição da substância folicular; 2) aumento da atividade da bomba de I- que aumenta captação e I- pelas células glandulares, elevando proporção entre concentrações intra e extracelular de I- na substância glandular para até 8x; 3) aumento da iodização da tirosina para formar tireoidianos; 4) aumento do tamanho e atividade secretora das células tireoidiana; 5) aumento do número de células tireoidianas,transformação de células cuboides em colunares e pregueamento do epitélio tireoidiano nos folículos;/ TSH aumenta todas atividades secretoras das células tireoidianas;/ efeito precoce, após administração de TSH, é proteólise da tireoglobulina, que libera tiroxina e tri-iodotrionina depois de 30min; demais efeitos levam horas, dias e semanas para se desenvolverem;
O Monofosfato Cíclico de Adenosina Medeia o Efeito Estimulador do TSH. Maior parte dos efeitos do TSH nas células tireoidianas resulta da ativação do 2º mensageiro (AMPc);/ ligação do TSH nos receptores da membrana basal das células tireoidianas ativa adenilil ciclase na membrana, que aumenta AMPc no interior; AMPc atua como 2º mensageiro, ativando proteinocinase, que provoca fosforilações em toda célula; aumento imediato da secreção de tireoidianos e crescimento do tecido glandular;
O Monofosfato Cíclico de Adenosina Medeia o Efeito Estimulador do TSH. Secreção de TSH pela anterior é controlada pelo hipotalâmico hormônio liberador de tireotropina (TRH), secretado por terminações na eminência mediana do hipotálamo; a partir da eminência mediana, TRH transportado para anterior pelo sangue portal;/ TRH é tripeptídeo amida – piroglutamil-histidil-prolina amida, afeta células da anterior , elevando secreção de TSH; sistema portal bloqueado, secreção de TSH pela anterior reduz, mas não completamente;/ mecanismo molecular pelo qual TRH provoca produção de TSH pelas da anterior: ligação a receptores na membrana; ativa sistema de 2º mensageiro da fosfolipase, produzindo grande quantidade de fosfolipase C, seguido por cascata de outros 2ºs mensageiros, como Ca e diacilglicerol, que liberam TSH;
Efeitos do Frio e Outros Estímulos Neurogênicos na Secreção de TRH e TSH. Estímulo para aumento da secreção de TRH pelo hipotálamo e, assim, TSH pela anterior é exposição ao frio; resulta na excitação dos centros hipotalâmicos de controle de temperatura; exposição de ratos ao frio durante semanas aumenta liberação de tireoidianos para mais de 100% e aumenta metabolismo basal em até 50%; pessoas que mudam para regiões árticas desenvolvem metabolismos basais 15 a 20% acima;/ reações emocionais afetam liberação de TRH e TSH e afetam secreção de tireoidianos; agitação e ansiedade – estimulam simpático – reduzem agudamente da secreção de TSH, porque esses estados aumentam metabolismo e temperatura e tem efeito inverso no centro de controle de temperatura;/ nenhum desses efeitos emocionais nem do frio observados após seccionamento do pedúnculo hipofisário, demonstrando que ambos efeitos mediados pelo hipotálamo;
EFEITO DE FEEDBACK DO HORMÔNIO TIREOIDIANO PARA REDUZIR A SECREÇÃO DE TSH PELA HIPÓFISE ANTERIOR
Elevação de tireoidiano nos líquidos corporais reduz TSH pela anterior; tireoidiano eleva-se para 1,75x, TSH cai para praticamente zero; quase todo efeito depressor por feedback ocorre até quando anterior é separada do hipotálamo; inibição ocorre por efeito direto do tireoidiano na anterior; independentemente de onde está feedback, efeito é manter concentração quase constante de tireoidianos nos líquidos corporais;
Substâncias Antitireoidianas Suprimem a Secreção Tireoidiana
Tiocianato, propiltiouracil e altas concentrações de I- inorgânicos; bloqueiam secreção tireoidiana por diferentes mecanismos;
Os Íons Tiocianato Reduzem a Captação de Iodeto. Mesma bomba ativa que transporta I- para células da tireoide, bombeia tiocianato, perclorato e nitrato; administração de tiocianato (ou outros íons), em concentração alta, inibe competitivamente transporte de I-, inibição da captação de I;/ menor disponibilidade de I- nas células glandulares não impede formação da tireoglobulina; impede tireoglobulina de ser iodade e formar hormônios; deficiência de tireoidianos leva a maior secreção e TSH pela anterior supercrescendo tireoide, incapaz de formar quantidade adequada de hormônios; tiocianatos e outros íons bloqueiam secreção tireoidiana e levam à tireoide aumentada, bócio;
O Propiltiouracil Reduz a Formação de Hormônio Tireoidiano. Propiltiouracil (juntamente com metimazou e carbimazol) impede formação do tireoidiano a partir do I- e tirosina; bloqueia peroxidase que iodiza tirosina, e bloqueia conjugação de 2 tirosinas iodadas para formar tiroxina ou tri-iodotironina;/ propiltiouracil, como tiocianato, não impede tireoglobulina; ausência de tiroxina e tri-iodotironina, na tireoglobina, leva a aumento, por feedback, de TSH pela anterior, crescendo glândula, bócio;
Altas Concentrações de Iodetos Reduzem a Atividade Tireoidiana e o Tamanho da Tireoide. Alta de I- no sangue (100x maior), maior parte das atividades da tireoide é reduzida, dura semanas; diminui-se captação de I- e iodização da tirosina para formar hormônios, também reduz; alta de I- paralisa endocitose normal de coloide, a partir dos folículos, pelas células glandulares; esse é 1º estágio da liberação de tireoidianos a partir do coloide, interrompe-se quase imediatamente secreção de tireoidiano;/ alta de I- reduz todas fases da atividade tireoidiana, reduz tamanho da tireoide e irrigação, contrário dos efeitos dos demais antitireoidianos; I- é administrado por 2 a 3 semanas antes da remoção da tireoide, para reduzir porte da cirurigia, especialmente, sangramento;
Doenças da Tireoide
Hipertireoidismo
Efeitos específicos relacionados ao desenvolvimento, diagnóstico e tratamento do hipertireoidismo;
Causas do Hipertireoidismo (Bócio Tóxico, Tireotoxicose, Doença de Graves). Na maioria dos com hipertireoidismo, tireoide aumenta 2 a 3x, com hiperplasia e pregueamento do revestimento celular folicular para interior dos folículos; número de células aumenta; célula aumenta secreção; algumas glândulas hiperplásicas secretam tireoidiano em quantidades 5 a 15x maior;/ Graves, hipertireoidismo mais comum, é autoimune, em que anticorpos, imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSIs), formam-se contra receptor de TSH na tireoide; anticorpos se ligam ao receptor de TSH e ativam continuamente sistemas do AMPc, desenvolvendo hipertireoidismo; anticorpos TSI estimulam prolongadamente secreção da tireoide, durando 12h, em contraste do curto tempo do TSH, mais de 1h; alta secreção do tireoidiano, pelo TSI, suprime TSH pela anterior; TSH ficam abaixo (muitas vezes, 0), em vez de aumentadas, em quase todos com Graves;/ anticorpos causadores do hipertireoidismo decorrem da autoimunidade contra tecido tireoidiano; em algum momento, liberou-se excesso de antígenos pelas células tireoidianas, formando anticorpos contra tireoide;
Adenoma Tireoidiano. Hipertireoidismo de adenoma (tumor) localizado, desenvolve-se no tecido da tireoide e secreta muito tireoidiano; diferente da forma mais comum de hipertireoidismo, pois não associada a autoimune; adenoma secreta muito tireoidiano, função secretora do restante da tireoide é quase totalmente inibida, porque tireoidiano do adenoma suprime produção de TSH;
Sintomas do Hipertireoidismo
1) alta excitabilidade; 2) intolerância ao calor; 3) redução da sudorese; 4) perda de peso; 5) diarreia; 6) fraqueza muscular; 7) nervosismo e outros transtornos psíquicos; 8) fadiga de insônia; e 9) tremor nas mãos;
Exoftalmia. Protrusão dos globos; grau importante de exoftalmia em 1/3 com hipertireoidismo, às vezes tão grave, que protrusão estira n. óptico danificando visão; mais frequentemente, olhos lesados porque pálpebras não se fecham completamente quando se pisca ou dorme; superfícies epiteliais ressecadas, irritadas e frequentemente infectadas, ulcerando córnea;/ causa da protrusão é edema dos tecidos retro-orbitais e alterações degenerativas dos mm. extraoculares; na maioria, encontram-se imunoglobulinas sanguíneas que reagem com mm. oculares; concentrações dessa imunoglobulinas é maior em pacientes com altas de TSIs; exoftalmia, bem como hipertireoidismo é autoimune; exoftalmia regride muito com tratamento;
Testes Diagnósticos para o Hipertireoidismo. Medição da tiroxina “livre” (e, às vezes, tri-iodotironina) no plasma, usando radioimunoensaio;/ exames: 1) metabolismo basal, geralmente, aumentadode 30 a 60, no grave; 2) TSH no plasma é medido por radioimunensaio; na habitual tireotoxicose, secreção de TSH pela anterior tão suprimida pela grande quantidade de tiroxina e tri-iodotrionina, que TSH é praticamente nulo; 3) TSI é medido por radioimunoensaio; concentração é alta na tireotoxicose, e baixa no adenoma;
Tratamento do Hipertireoidismo. Remoção da maior parte da tireoide; prefere-se prepara-lo para remoção da glândula, antes da operação, por administração de propiltiouracil por semanas, até metabolismo basal retornar; administra-se alta de I-, por 1 a 2 sem, antes da operação, reduzindo tamanho e irrigação da glândula; com pré-operatórios, mortalidade cirúrgica é inferior a 1 em 1.000, enquanto antes era 1 em 25;
Tratamento da Tireoide Hiperplásica com Iodo Radioativo. 80 a 90% de dose injetada de I- é absorvida pela tireoide hiperplásica tóxica, um dia após; se radioativa, destrói maior parte das células secretoras da tireoide; 5mcuries de I radioativo são administrados, cuja condição é reavaliada semanas depois; se ainda hipertireoidismo, doses adicionais até estado normal da tireoide;
Hipotireoidismo
Efeitos, em geral, opostos aos do hiper, mas alguns mecanismos são específicos desta; hipo, como hiper, é iniciado por autoimunidade contra tireoide (Hashimoto), mas destrói, em vez de estimulá-la; tireoide apresenta tireoidite autoimune, inflamação, que causa deterioração progressiva e fibrose, diminuindo ou ausência da secreção do tireoidiano; outros tipos ocorrem associados ao aumento da glândula, bócio;
Bócio Coloide Endêmico Causado por Deficiência Dietética de Iodeto. Aumento da tireoide; 50mg de I/ ano para formar quantidade adequada de tireoidiano; em certas regiões, como Alpes, Andes e Grandes Lagos, há insuficiente I no solo, alimentos não possuem sequer essa quantidade; muitas que viviam nessas áreas desenvolviam tireoides aumentadas, bócios endêmicos;/ mecanismo do bócio endêmico: falta de I impede produção de tiroxina e tri-iodotironina, não havendo hormônios para inibir TSH da anterior, que secreta excessivamente este; TSH estimula células tireoidianas a secretar grande quantidade de coloide de tireoglobulina nos folículos, e glândula torna-se maior; devido falta de I, produção de tiroxina e tri-iodotironina não ocorre na tireoglobulina e não suprimem TSH pela anterior; folículos enormes, e tireoide aumentam de 10 a 20x;
Bócio Coloide Atóxico Idiopático. Aumento da tireoide, semelhante ao do endêmico, pode ocorrer em quem não tem deficiência de I; glândulas aumentadas podem secretar quantidade normal de tireoidianos; entretanto, mais frequentemente, secreção reduzida, como no endêmico;/ causa do aumento da tireoide nos com idiopático não é conhecida, mas maioria tem sinais de tireoidite leve; tireoidite provoca hipo que aumenta TSH e cresce porções não inflamadas; isso explica por que essas glândulas são nodulares, com crescimento de algumas porções, enquanto outras são destituídas pela tireoidite;/ em algumas com bócio coloide, tireoide tem anormalidades no sistema enzimático para formar tireoidianos; anormalidades: 1) deficiência na captação de I-, em que I- não é bombeado adequadamente para células tireoidianas; 2) deficiência da perixidades, em que I- não são oxidados em I; 3) deficiência da conjugação de tirosinas iodadas na tireoglobulina e tireoidianos finais não são formados; 4) deficiência da deiodinase, que impede recuperação do I das tirosinas iodadas que não são conjugadas para formar tireoidianos (2/3 do I), levando a deficiência de I;/ alguns alimentos contêm substância biogênica antitireoidiana, semelhante ao propiltiouracil, aumentando tireoide pelo TSH; encontradas no nabo e repolho;
Características Fisiológicas do Hipotireoidismo. No hipotireoidismo por tireoidite, bócio endêmico ou idiopático, destruição da tireoide por radiação ou remoção, efeitos fisiológicos são os mesmos; como fadiga e sonolência, 12 a 14h de sono/dia, lentidão muscular, redução da FC, DC e volume sanguíneo, ocasionalmente aumento de peso, constipação, lentidão mental, insuficiência de muitas funções tróficas do organismo, evidenciada por redução do crescimento do cabelo e descamação da pele, rouquidão e aparência edematosa em todo corpo (mixedema);
Mixedema. Ausência quase total da função do tireoidiano; flacidez sob olhos e inchaço da face; quantidade elevada de ácido hialurônico e sulfato de condrotina, ligados a proteínas, forma excesso de gel tecidual no interstício, aumentando líquido intersticial; como líquido em excesso é gel, é imóvel, edema é deprimível;
Aterosclerose no Hipotireoidismo. Falta do tireoidiano aumenta sanguínea de colesterol, devido alteração do metabolismo de lipídeos e colesterol e redução de sua excreção na bile; elevação do colesterol associada ao aumento da aterosclerose; muitos com hipo, os com mixedema, desenvolvem aterosclerose, que resulta em doença vascular periférica, surdez e doença arterial coronariana, reduzindo expectativa de vida;
Testes Diagnósticos no Hipotireoidismo. Exames do hiper tem resultados opostos no hipo; sanguínea de tiroxina livre é baixa; metabolismo basa no mixedema de -30 a -50 e secreção de TSH pela anterior, quando se administra TRH, fica aumentada (exceto no hipotireoidismo causado por redução da resposta da hipófise ao TRH);
Tratamento do Hipotireoidismo. Tiroxina no metabolismo basal, ação dura mais de 1 mês; é fácil manter estável atividade do tireoidiano por ingestão de tiroxina; tratamento no com hipo resulta em normalidade completa, que mixedematosos vivem até os 90, após tratados por mais de 50 anos;
Cretinismo
Hipotireoidismo em fetos, bebês ou crianças; deficiência do crescimento corporal e retardo mental; resulta da ausência congênita da tireoide (congênito), incapacidade de produzir tireoidiano devido a efeito genético ou ausência de I na dieta (endêmico);/ neonato sem tireoide tem aparência e funções normais, por ter recebido alguma (embora insuficiente) de tireoidiano materno, na vida uterina; semanas após nascimento, movimentos do neonato lentos, desenvolvimento físico e mental retardados; tratamento do neonato com cretinismo com I ou tiroxina, normaliza crescimento físico; cretinismo tratado após semanas do nascimento, desenvolvimento mental permanece retardado permanentemente; retardo do crescimento, ramificação e mielinização das células neuronais do SNC nesse momento crítico;/ crescimento esquelético mais inibido que do de tecido mole; resultado dessa desproporcionalidade, tecidos moles crescem muito, dando aparência obesa, estrutura brevilínea e baixa estatura; língua grande, em relação ao crescimento esquelético, obstrui deglutição e respiração induzindo respiração gutural, por vezes, sufoca;
CAPÍTULO 80 - Paratormônio, Calcitonina, Metabolismo de Cálcio e Fosfato, Vitamina D, Ossos e Dentes
Metabolismo de Ca e PO4-, formação dos ossos e dentes, regulação da vitD, do paratormônio (PTH) e da calcitonina estão interligadas; extracelular do Ca2+ é determinada pela interação entre absorção intestinal, excreção renal e captação/liberação óssea deste; cada processo é regulado por hormônios; homeostasia do PO4- e Ca estão associadas;
VISÃO GERAL DA REGULAÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO NO LÍQUIDO EXTRACELULAR E NO PLASMA
Ca no líquido extracelular é regulado precisamente; raramente, elevação ou baixa a mais ou menos de 9,4mg/dL, que equivale a 2,4mmol de Ca/L; controle essencial, pois Ca tem papel em processos fisiológicos, como contração dos mm. (3 tipos), coagulação e impulsos nervosos; células excitáveis, como neurônios, são sensíveis às alterações de Ca2+; aumentos deste (hipercalcemia) depressionam SN, e diminuição (hipo) excitam mais;/ 0,1% deste está no líquido extracelular, 1% nas células e organelas, e restante nos ossos; ossos são reservatórios, liberando Ca se queda no líquido extracelular e armazenando Ca, se excesso;/ 85% do PO4- estão nos ossos, 14 a 15% nas células e menos de 1% no líquido extracelular; embora PO4- no líquido extracelular não seja bem regulada como a do Ca, PO4- tem funções, sendo controladopor muitos fatores reguladores do Ca;
CÁLCIO NO PLASMA E NO LÍQUIDO INTERSTICIAL
Ca no plasma está em 3 formas: 1) 41% (1mmol/L) combinado a proteínas plasmáticas, não difusível através da membrana dos capilares; 2) 9% (0,2mmol/L) difusíveis através da membrana dos capilares, mas combinado a substância aniônicas e líquidos intersticiais (citrato e PO4-), sendo não ionizado; e 3) 50% difusíveis através da membrana dos capilares e ionizados;/ líquidos plasmáticos e intersticiais tem concentração de Ca2+ de 1,2mmol/L (ou 2,4mEq/L por ser divalente), metade da concentração plasmática total deste; Ca2 é forma relevante para maior parte das funções do Ca, incluindo sobre coração, SN e osso;
CÁLCIO NO PLASMA E NO LÍQUIDO INTERSTICIAL
PO4- inorgânico no plasma está, em grande parte, sob 2 formas: HPO4 e H2PO4-; HPO4 é 1,05mmol/L e H2PO4-, 0,26mmol/L; quantidade de PO4- aumenta, eleva-se quantidade dos 2 tipos de PO4-; pH extracelular fica ácido, aumento de H2PO4- e declínio de HPO4; oposto quando alcalino;/ quantidade de PO4- expressa em mg de P/dL (100mL) de sangue; quantidade de P inorgânico, representado por ambos PO4-, é 4mg/dL, variando entre 3 a 4 nos adultos e 4 a 5 nas crianças;
EFEITOS FISIOLÓGICOS NÃO ÓSSEOS DAS ALTERAÇÕES DAS CONCENTRAÇÕES DE CÁLCIO E DE FOSFATO NOS LÍQUIDOS CORPORAIS
Variação do PO4- no líquido extracelular, para abaixo em 2 a 3x, não tem efeitos imediatos e importantes; leves aumentos de Ca2+ no líquido extracelular causa efeitos fisiológicos extremos e imediatos; hipocalcemia ou hipofosfatemia crônicas reduzem mineralização óssea;
A Hipocalcemia Causa Excitação do Sistema Nervoso e Tetania. Ca2+ no líquido extracelular abaixo do normal, SN mais excitável ao aumentar permeabilidade da membrana ao Na+, desencadeando naturalmente potenciais de ação; Ca2+ plasmático 50% abaixo do normal, fibras nervosas periféricas ficam tão excitáveis, induzindo descargas espontâneas, desencadeando impulsos nervosos; transmitidos aos mm. esqueléticos periféricos, contraindo tetanicamente; hipocalcemia causa tetania e crises epilépticas por aumentar excitabilidade do cérebro;/ tetania na mão, antes desse quadro em outras partes do corpo é espasmo carpopédico;/ tetania quando Ca sanguíneo diminui de 9,4mg/dL para 6, 35% abaixo do normal; concentração letal é 4;/ em animais, hipocalcemia extrema tem efeitos raramente evidentes em humanos, como dilatação do coração, alterações das atividades enzimáticas celulares, aumento da permeabilidade da membrana em algumas células (além dos neurônios) e distúrbio na coagulação;
A Hipercalcemia Deprime o Sistema Nervoso e a Atividade Muscular. Ca nos líquidos corporais acima, SN deprimido, e reflexos do SNC lentificadas; aumento do Ca2+ reduz intervalo QT e apetite, constipação, devido contratilidade deprimida das paredes musculares do gastrointestinal;/ efeitos depressores aparecem quando Ca sanguíneo acima de 12mg/dL, intensificados quando passa de 15; quando ultrapassa 17 no sangue, precipita-se cristais de CaPO4 no corpo; associada à intoxicação paratireoidea;
ABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO
Absorção Intestinal e Excreção Fecal de Cálcio e Fosfato. Valores usuais da ingestão são 1000mg/dia de Ca de P, separadamente, correspondendo a 1L de leite; cátions divalentes, como Ca2+, são mal absorvidos pelo intestino; vitD promove absorçãod de Ca pelos intestinos, e 35% (350mg/dia) do Ca ingerido é excretado nas fezes; 250mg//dia de Ca chega ao intestinos pelos sucos gastrointestinais e células descamadas da mucosa; 90% (900mg/dia) na ingestão diária de Ca é excretada nas fezes;/ absorção intestinal de PO4 é fácil; exceto pela porção do PO4 excretada nas fezes, combinada ao Ca não absorvido, quase todo PO4 da dieta é absorvido para sangue do intestino e secretado na urina;
Obs.: rins excretam abundantemente Ca, por redução da reabsorção tubular;
Excreção Renal de Cálcio e Fosfato. 10% (100mg/dia) do Ca ingerido são excretados na urina; 41% do Ca plasmático estão ligados às proteínas plasmáticas e não é filtrado pelo glomérulo; restante é combinado aos ânions com PO4- (9%) ou ionizado (50%), sendo filtrado pelos glomérulos para túbulos;/ normalmente, túbulos reabsorvem 99% do Ca filtrado e 100mg/dia são excretados; 90% do Ca no filtrado glomerular são reabsorvidos nos túbulos proximais, Henle e túbulos distais iniciais;/ nos túbulos distais finais e ductos coletores iniciais, reabsorção dos 10% remanescentes é seletiva, dependendo da Ca2+ no sangue;/ se baixa, reabsorção acentua-se, e quase nenhuma Ca é perdido; aumento insignificante do Ca2+ sanguíneo eleva acentuadamente a excreção deste; PTH é fator mais importante de controle de reabsorção de Ca nas porções distais do néfron e de controle da excreção deste;/ excreção renal de PO4 é controlada por transbordamento; PO4 no plasma abaixo de valor crítico de 1mmol/L, todo PO4 no filtrado é reabsorvido, não perdendo na urina; acima desta, perda de PO4 é proporcional ao aumento adicional; rins regulam PO4 no líquido extracelular, por alteração da excreção deste, de acordo com a concentração plasmática e filtração;/ PTH aumenta intensamente a excreção de PO4 pelos rins, controlando concentração plasmática também do Ca;
OSSO E SUA RELAÇÃO COM O CÁLCIO E O FOSFATO EXTRACELULARES
Osso é composto por matriz orgânica resistente, fortalecida por sais de Ca; osso compacto médio tem 30% de matriz e 70 de sais; o recém formado tem maior matriz em relação aos sais;
Matriz Orgânica Óssea. 90 a 95% de fibras colágenas, e restante, meio gelatinoso homogêneo, substância fundamental; colágenas se estende ao longo das linhas de força de tensão e conferem ao osso resistência à tração;/ substância fundamental constitui-se de líquido extracelular acrescido de proteoglicanos, como SO4 de condrolina e ácido hialurônico; ela controla deposição de sais de Ca;
Sais Ósseos. Sais cristalinos depositados na matriz são compostos por Ca e PO4; fórmula do sal cristalino predominante, hidroxiapatita: Ca10(PO4)6(OH)2/ relação de Ca/P varia sob nutrição de 1,3 a 2;/ Mg2+, Na+, K+ e CO3- presentes entre sais; esses íons conjugados aos cristais de hidroxiapatita e não organizados em cristais; capacidade de muitos tipos de íons se conjugarem aos cristais, estende-se a muitos como, Sr, U, Pl e outros transurânicos, Pb, Au e outros metais pesados; deposição de substâncias radiotivas no osso causa irradiação prolongada dos tecidos ósseos, e, se quantidade suficiente depositada, sarcoma osteogênico (câncer ósseo);
Resistências Tênsil e Compressiva do Osso. Hidroxiapatita adjacentes a cada segmento da fibra, unido a ela; isso evita cisalhamento do osso; impede deslocamento dos cristais e colágenas, essencial para força do osso; segmentos de colágenas adjacentes se sobrepõem, sobrepondo hidroxiapatita como tijolos empilhados;/ colágenas do osso, semelhante às dos tendões, têm força tênsil, e sais de Ca, compressiva; essas propriedades, combinadas, mais dependência entre colágenas e cristais, produzem osso com forças tênsil e compressiva;
PRECIPITAÇÃO E ABSORÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO NO OSSO — EQUILÍBRIO COM OS LÍQUIDOS EXTRACELULARES
A Hidroxiapatita Não Precipita no Líquido Extracelular Apesar da Supersaturação dos Íons Cálcio e Fosfato. Ca2+ e PO4- no líquido extracelular são maiores que as necessárias para precipitação da hidroxiapatita; inibidores em quase todos tecidos e no plasma, como pirofosfato, inibem-na; hidroxiapatita não se precipitam nos tecidos, exceto no osso, apesar da supersaturação iônica;
Mecanismo da Calcificação Óssea. Estágio inicial da produção óssea é secreção de colágeno (monômeros) e substância fundamental (principalmente proteoglicanos) por osteoblastos; monômeros se polimerizam, formando fibras; tecidos resultante, osteoide, parecido com cartilagem, distinto devido precipitação de sais de Ca; osteiode formado, osteoblastos encarcerados no osteoide e fica quiescente, tornando-se osteócitos;/ dias após osteoide, sais de Ca precipitam-se nas superfícies das colágenas; precipitados primeiramente espaçados ao longa de cada colágena,constituindo ninhos, que se multiplicam e desenvolvem em dias a semanas, até produto final, cristais de hidroxiapatita; sais iniciais de Ca depositados não são hidroxiapatita, mas amorfos (não cristalinos), mistura de sais, como CaHPO4x2H2O, Ca3(PO4)2x3H2O; por substituição e adição de átomos, ou reabsorção e nova precipitação, estes são convertidos em hidroxiapatita, em semanas ou meses; porcentagem permanece amorfa; sais amorfos são absorvidos com rapidez, quando necessidade de Ca no líquido extracelular;/ regulação da deposição de sais de Ca no osteoide depende do pirofosfato, que inibe cristalização da hidroxiapatita e calcificação do osso; pirofosfato regulados por 3 moléculas; fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP), que quebra pirofosfato e controla seus níveis para calcificação ocorrer; TNAP é secretada pelos osteoblastos no osteiode, para neutralizar pirofosfato; neutralizado pirofosfato, afinidade das colágenas com sais de Ca determina cristalização da hidroxiapatita; importância da TNAP na mineralização óssea mostrada em camundongos com deficiência de TNAP, aumenta pirofosfato, nascem com osso moles, não bem cristalizados;/ osteoblasto secreta 2 outras que regulam calcificação: 1) nucleotídeo pirofosfatase fosfodiesterase 1 (NPP1), que produz pirofosfato fora das células; e 2) proteína de anquilose (ANK), que contribui para reserva extracelular de pirofosfato mediante transporte do interior para superfície; deficiências de NPP1 ou ANK diminuem pirofosfato extracelular e excessiva calcificação do osso, como esporões ósseos, ou calcificação de outros tecidos, como tendões e ligg. da coluna, que ocorre p. 2889 
(...)
VITAMINA D
Aumenta absorção de Ca no intestino; tem efeitos na deposição e absorção ósseas; em si, não é real indutora desses efeitos; vitD sofre reduções no fígado e rins, convertendo-se em ativa, 1,25-di-hidroxicolecalciferol, 1,25(OH2)D3;
Obs.: ativação da vitD3 para formar 1,25-di-hidroxicolecalciferol; vitD controla concentração plasmática de Ca;
O Colecalciferol (Vitamina D3) É Formado na Pele. Muitos compostos derivados de esterois pertencem à família da vitD, e todos tem mais ou menos mesmas funções; vitD3 (colecalciferol) é o mais importante desses, formada na pele, devido irradiação do 7-desidrocolesterol na pele pelos raios UV; exposição ao sol evita deficiência de vitD; suplementares da vitD ingeridos são indênticos ao colecalciferol formado na pele, exceto pela substituição de 1 ou mais átomos que não influenciam na função;
O Colecalciferol É Convertido em 25-Hidroxicolecalciferol no Fígado. 1º passo na ativação do colecalciferol é convertê-lo em 25-hidroxicolecalciferol, no fígado; processo restrito, pois 25-hidroxicolecalciferol inibe, por feedback, conversão; controle por feedback é importante por 2 razões: 1) regula 25-hidroxicolecalciferol no plasma; ingestão de vitD3 pode aumentar que 25-hidroxicolecalciferol permanece normal; impede ação excessiva da vitD, quando vitD3 alterada; 2) conversão controlada da vitD3 em 25-hidroxicolecalciferol conserva vitD no fígado para futuro; convertida vitD3, 25-hidroxicolecalciferol persiste por semanas; na forma de virD, fica no fígado por meses;
Obs.: aumentos na ingestão de vitD, até 2,5x têm pequeno efeito na quantidade final de vitD ativada; deficiência de vitD ativada apenas com muito baixa ingestão de vitD;
Formação do 1,25-Di-hidroxicolecalciferol nos Rins e seu Controle pelo Paratormônio. Conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-Di-hidroxicolecalciferol nos túbulos proximais; forma mais ativa da vitD; produtos antecedentes têm menos de 1/1000 do efeito desta; vitD perde quase toda eficácia na ausência dos rins;/ conversão do 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol requer PTH; sem este, quase não se forma 1,25-Di-hidroxicolecalciferol; PTH determina efeitos funcionais da vitD;
A Concentração de Íon Cálcio Controla a Formação de 1,25- Di-hidroxicolecalciferol. 1,25-di-hidroxicolecalciferol no plasma é inversamente influenciado pelo Ca no plasma; 2 motivos: 1) Ca2+ impede conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol; 2) mais importante; secreção de PTH suprimida quando Ca2+ plasmático acima de 9 a 10mg/100mL; Ca abaixo desse nível, PTH converte 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins; em elevadas do Ca, ao suprimir PTH, 25-hidroxicolecalciferol é convertido em 24,25-dihidroxicolecalciferol, que tem efeito quase nulo de vitD;/ quando Ca plasmático alto, formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol deprimida; menor formação de 25-di-hidroxicolecalciferol diminui absorção de Ca pelos intestinos, ossos e túbulos, diminuindo Ca2+ para normal;
Obs.: leve declínio de Ca, aumenta formação de vitD ativada, que leva a intensa absorção intestinal de Ca;
AÇÕES DA VITAMINA D
Forma ativa 1,25-di-hidroxicolecalciferol tem efeitos nos intestinos, rins e ossos, como aumento da absorção de Ca e PO4 para líquido extracelular e regulação destas por feedback;/ receptores de vitD estão na maioria das células do corpo e, principalmente, no núcleo das células-alvo; similar aos de esteroides e hormônios da tireoide, o de vitD forma complexo com outro receptor intracelular, receptor de retinoide X, que se liga ao DNA e ativa transcrição na maioria dos casos; em alguns, vitD suprime transcrição; apesar do receptor de vitD ligar diversas formas de colecalciferol, afinidade com 1,25-di-hidroxicolecalciferol é 1000x maior que do 25-hidroxicolecalciferol;
Efeito “Hormonal” da Vitamina D para Promover a Absorção Intestinal de Cálcio. 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como hormônio, promovendo absorção intestinal de Ca; aumenta, em 2 dias, calbindina, proteína ligante do Ca, nas células epiteliais intestinais; esta atua na borda em escova para transportar Ca para citoplasma; Ca desloca-se através da membrana basolateral por difusão facilitada; absorção de Ca é proporcional à quantidade dessa proteína; ela permanece nas células por semanas, após remoção do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, tendo efeito prolongado de absorção de Ca;/ outros efeitos do 1,25-di-hidroxicolecalciferol participam da absorção de Ca incluem formação de: 1) adenosina trifosfatase estimulada pelo Ca na borda em escova das células epiteliais; e 2) fosfatase alcalina nas células epiteliais;
A Vitamina D Promove a Absorção de Fosfato pelos Intestinos. Embora PO4 absorvido com facilidade, fluxo deste através do epitélio gastrointestinal é intensificado pela vitD; resultado direto do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, ou secundário à ação deste na absorção e Ca, pois Ca media transporte de PO4;
A Vitamina D Diminui a Excreção Renal de Cálcio e Fosfato. Aumenta absorção de Ca e PO4 pelas células epiteliais dos túbulos e diminui excreção destas; efeito é fraco, sem importância na regulação da concentração destas no líquido extracelular;
Efeito da Vitamina D no Osso e sua Relação com a Atividade do Paratormônio. VitD tem papéis na absorção e deposição ósseas; administração desta provoca absorção do osso; sem vitD, efeito do PTH na indução da absorção óssea é reduzido ou impedido; mecanismo dessa ação da vitD é resultado do efeito do 1,25-di-hidroxicolecalciferol de aumentar transporte de Ca através das membranas;/ vitD em quantidades menores promove calcificação óssea; um dos mecanismos na calcificação é aumento da absorção de Ca e PO4 pelos intestinos; mesmo sem aumento, vitD intensifica mineralização; mecanismo resulta do 1,25-di-hidroxicolecalciferol em transportar Ca2+ através das membranas; esse deslocamento é na direção oposta através das membranas de osteoblastos e osteócitos;
PARATORMÔNIO
Mecanismo para controle extracelular de Ca e PO4, reduzindo reabsorção intestinal, excreção renal e intercâmbio desses íons entre líquido extracelular e osso; atividade excessiva da paratireoide libera sais de Ca dos ossos, causando hipercalcemia; hipofunção das paratireoides gera hipocalcemia, resultando em tetania;
Anatomia Fisiológica das Glândulas Paratireoides. 4 paratireoides atrás da tireoide – 1 atrás decada polo superior e inferior da tireoide; cada paratireoide tem 6mm de comprimento, 3 de largura e 2 de espessura, com aspecto de gordura, marrom-escura; nas cirurgias da tireoide, localização das paratireoides não é fácil, por parecerem lóbulo da tireoide;/ retirada de metade das paratireoides não provocam anormalidades fisiológicas; remoção de 3 a 4 causa hipoparatireoidismo transitório; pequena quantidade de paratireoide remanescente hipertrofia para cumprir função de todas;/ paratireoide do adulto contém células principais e número pequeno a moderado de oxifílicas, ausentes em jovens; principais secretam grande parte do PTH, se não todo; oxifílicas são principais modificadas ou depletadas que não secretam mais;
Obs.: 4 paratireoides atrás da tireoide; quase todo PTH é sintetizado e secretado pelas principais; oxifílicas são principais modificadas ou depletadas que deixaram de secretar PTH;
Química do Paratormônio. PTH é sintetizado 1º nos ribossomas na forma de pré-pró-hormônio, 1 cadeia polipeptídica; que passa pela 1ª clivagem, transformando-se em pró-hormônio e no hormônio pelo RE e Golgi, e armazenado em grânulos secretores no citoplasma; compostos menores adjacentes à porção N-terminal da molécula e com atividade de PTH; rins removem todo hormônios em min, mas não removem muitos dos fragmentos em horas, grande parte da atividade é causada pelos fragmentos;
EFEITO DO PARATORMÔNIO NAS CONCENTRAÇÕES DE CÁLCIO E FOSFATO NO LÍQUIDO EXTRACELULAR
Efeitos da infusão súbita e contínua do PTH no Ca e PO4 sanguíneos em animal por horas; no início da infusão, Ca2+ eleva-se e atinge platô em 4h; PO4 tem queda mais rápida comparado a elevação do Ca e alcança nível reduzido em 1 ou 2h; aumento do Ca é ocasionado por 2 efeitos do PTH: 1) aumenta absorção de Ca e PO4 pelo osso; e 2) diminui excreção de Ca pelos rins; redução do PO4 pelo efeito do PTH em elevar excreção renal deste – efeito supera aumento da absorção óssea do PO4;
O Paratormônio Mobiliza o Cálcio e o Fosfato do Osso
PTH tem 2 efeitos para mobilizar Ca e PO4 no osso; fase rápida se inicia em min e aumenta por horas; esta resulta da ativação de células ósseas já existentes (osteócitos), para liberar Ca e PO4; 2ª é lenta, exigindo dias ou semanas; provém da proliferação de osteoclastos, seguida pela reabsorção do osso, não meramente da absorção óssea dos sais de PO4 Ca;
Fase Rápida da Mobilização de Cálcio e Fosfato do Osso — Osteólise. Ao se injetar muito PTH, Ca2+ no sangue se eleva em min, antes do desenvolvimento de novas células ósseas; PTH remove sais ósseos de 2 áreas: 1) matriz na proximidade dos osteócitos; e 2) nas adjacências dos osteoblastos ao longo da superfície óssea;/ osteoblastos ou osteócitos não atuam na mobilização de sais ósseos, pois são de natureza osteoblástica, e associam-se à deposição e calcificação; porém, osteoblastos e osteócitos formam sistema de células interligadas e disseminadas pelo osso e por todas superfícies ósseas, exceto nas áreas superficiais adjacentes aos osteoclastos; longos e delgados processos se estendem de osteócito para osteócito por toda estrutura óssea, e tais processos se unem aos osteócitos e osteoblastos da superfície; esse sistema é sistema da membrana osteocítica, que produz membrana de isolamento entre osso e líquido extracelular;/ entre membrana osteocítica e osso, pequena quantidade de liquido ósseo; membrana osteocítica bombeia Ca2+ do líquido ósseo para o extracelular, gerando concentração de 1/3 do Ca2+ nesse ósseo, comparado com o extracelular; quando bomba osteocítica excessivamente ativada, Ca no liquido ósseo declina mais, e sais de PO4 e Ca são liberados do osso, osteólise, que ocorre sem absorção da matriz fibrosa e gelatinosa; quando bomba é inativada, Ca no líquido ósseo sobe, depositando sais de PO4 de Ca;/ membranas dos osteoblastos e osteócitos têm receptores para PTH, que ativa bomba de Ca, removendo sais de PO4 de Ca dos cristais ósseos amorfos juntos às células; PTH estimula bomba pelo aumento da permeabilidade do Ca da fração do líquido ósseo da membrana osteocítica, que difunde Ca2+ até membranas do líquido ósseo; bomba de Ca, no outro lado da membrana, transfere Ca2+ para líquido extracelular;
Fase Lenta da Reabsorção Óssea e Liberação do Fosfato de Cálcio — Ativação dos Osteoclastos. PTH ativa osteoclastos; estas não têm receptores para PTH; osteoblastos e osteócitos ativados emitem sinais secundários ao ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear k (RANKL), que ativa receptores de pré-osteoclastas e as transforma em maduros, que engolfam osso em semanas ou meses;/ ativação osteoclástica tem 2 estágios: 1) ativação imediata dos já formados; 2) formação de novos; dias de excesso de PTH desenvolvem sistema osteoclástico, mas crescimento continua durante meses sob PTH;/ após meses de excessivo PTH, reabsorção osteoclástica enfraquece osso e estimulação secundária dos osteoblastos, para corrigir enfraquecimento; efeito tardio intensifica atividades osteoblástica e osteoclástica; mesmo no tardio, tem-se mais absorção, comparada à deposição, num excesso contínuo de PTH;/ osso tem muito Ca comparado ao total dos líquidos extracelulares (1.000x mais); até quando PTH eleva Ca nos líquidos, é impossível discernir efeito imediato nos ossos; administração ou secreção prolongada de PTH – durante meses ou anos – absorve e desenvolve cavidades preenchidas com osteoclastos multinucleados;
O Paratormônio Diminui a Excreção de Cálcio e Aumenta a Excreção de Fosfato pelos Rins
Administração de PTH causa perda de PO4 na urina, por reduzir reabsorção tubular proximal;/ PTH aumenta reabsorção tubular de Ca e diminui a de PO4; eleva reabsorção de Mg2+ e H+, e reduz a de Na+, K+ e aminoácidos, como com PO4; absorção elevada de Ca, mais, nos túbulos distais finais, coletores, ductos coletores iniciais e, menos, nas ascendente de Henle;/ não fosse efeito do PTH nos rins para aumentar absorção de Ca, perda contínua deste na urina provocaria sua depleção no líquido extracelular e ossos;
O Paratormônio Aumenta a Absorção Intestinal de Cálcio e Fosfato
PTH intensifica absorção de Ca e PO4 nos intestinos, pelo aumento da vitD da formação renal do 1,25-di-hidroxicolecalciferol;
O Monofosfato de Adenosina Cíclico Medeia os Efeitos do Paratormônio. Muito do efeito do PTH em órgãos-alvo é por 2º mensageiro de AMPc; em min, após administração do PTH, AMPc aumenta nos osteócitos, osteoclastos e em outras células-alvo; AMPc responsável pela secreção osteoclástica de enzimas e ácidos que reabsorvem e formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins; outros efeitos direitos do PTH atuam independentemente de 2º mensageiro;
CONTROLE DA SECREÇÃO PARATIREOIDE PELA CONCENTRAÇÃO DO CÁLCIO IÔNICO
Insignificante redução de Ca2+ no líquido extracelular faz paratireoides aumentarem secreção em min; caso persistência do declínio, glândulas hipertrofiam, atingindo tamanho 5x maior ou mais; paratireoides aumentadas no raquitismo, em que Ca está pouco deprimido; glândulas aumentadas na gestação, embora diminuição do Ca2+, no líquido extracelular materno, dificilmente mensurável, e na lactação, pois Ca forma leite;/ condições de aumento do Ca2+ diminuem atividade e volume das paratireoides; como: 1) excessivo Ca na dieta; 2) elevada vitD na dieta; 3) absorção óssea por fatores que não PTH (desuso dos ossos);/ alterações de Ca2+ no líquido extracelular detectadas por receptor sensível ao Ca nas membranas das paratireoide; receptor acoplado a proteína G, que, estimulado por Ca2+, ativa fosfolipase C e aumenta inositosol 1,4,5-trifosfato intracelular e formação de diacilglicerol; liberação de Ca dos estoques diminuem PTH; diminuição de Ca2+ no líquido extracelular inibe essas vias e estimula PTH; isso contrasta com muitos tecidos endócrinos, onde secreção é estimulada quando essas vias são ativadas;/ efeito agudo quando Ca modifica em horas; reduções pequenas no Ca dobram ou triplicam PTH plasmático; efeito crônico pela alteração prolongada (semanas) do Ca2+, dando tempo para hipertrofia da glândula; quedade fração de mg/dL na plasmática de Ca duplica PTH; essa é base do feedback para controle do Ca2+ plasmático em longo prazo;
Obs.: alterações em longo prazo do Ca, em alguns pontos percentuais, provoca modificação de até 100% no PTH;
RESUMO DOS EFEITOS DO HORMÔNIO DA PARATIREOIDE
Efeitos do aumento do PTH em resposta à diminuição de Ca2+, no líquido extracelular: 1) PTH estimula ressorção óssea, liberando Ca para líquido extracelular; 2) PTH aumenta reabsorção de Ca e diminui a de PO4 pelos túbulos, diminuindo excreção de Ca e aumentando a de PO4; e 3) PTH converte 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-dihidroxicolecalciferol que aumenta absorção de Ca pelos intestinos; isso, em conjunto, regula Ca extracelular;
Obs.: CaSR, receptor sensível ao Ca;
CALCITONINA
Peptídeo secretado pela tireoide, diminui Ca plasmático e tem efeitos opostos ao PTH; papel quantitativo da calcitonina é menor que o do PTH na regulação do Ca2+;/ síntese e secreção da calcitonina nas células parafoliculares ou C, no líquido intersticial entre folículos da tireoide; são 0,1% da tireoide;
O Aumento da Concentração Plasmática do Cálcio Estimula a Secreção de Calcitonina. Principal estímulo para calcitonina é elevação do Ca2+ no líquido extracelular; em contraste, PTH, pela queda;/ aumento do Ca plasmático de 10%, eleva de 2x ou mais da calcitonina; gerando 2º feedback para controle do Ca2+ plasmático; mecanismo fraco e oposto ao PTH;
A Calcitonina Diminui a Concentração Plasmática do Cálcio. Em animais jovens, calcitonina diminui Ca2+ sanguíneo, em min após injeção de calcitonina por 2 modos: 1) imediatamente, reduz absorção dos osteoclastos e efeito osteolítico da membrana osteocítica, desviando equilíbrio a favor da deposição de Ca nos sais cálcicos ósseos intercambiáveis; efeito significativo em animais jovens, em decorrência do rápido intercâmbio de Ca absorvido e depositado; 2) prolongado efeito da calcitonina é diminuição da formação de novos osteoclastos; ressorção osteoclástica leva a atividade osteoblástica, declínio de osteoclastos é seguido pelo queda de osteoblastos; resultado é redução nas atividades osteoclástica e osteoblástica, por longo período, e, efeito pouco prolongado no Ca2+ plasmático; efeito do Ca no plasma é transitório, durando horas ou dias;/ calcitonina tem efeitos secundários no uso do Ca dos túbulos e intestinos; opostos ao PTH, mas pouco importante;
A Calcitonina tem um Fraco Efeito na Concentração Plasmática do Cálcio nos Humanos Adultos. 2 motivos para fraco efeito da calcitonina no Ca do plasma: 1) redução inicial do Ca2+ pela calcitonina, estimula PTH, em horas, superando efeito da calcitonina; tireoide removida e calcitonina deixa de ser secretada, Ca2+ sanguíneo não altera em longo prazo, demonstrando predominância do PTH; 2) absorção e deposição diária de Ca no adulto é pequena após retardo da velocidade de absorção pela calcitonina, refletindo efeito leve no Ca2+ do plasma; efeito da calcitonina em crianças é maior, pois remodelagem óssea é rápida, com absorção de deposição do Ca de 5g ou mais/dia – 5 a 10x quantidade deste no líquido extracelular; em osteopatias, como Paget, atividade osteoclástica acelerada, calcitonina potente na redução da absorção do Ca;
RESUMO DO CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO IÔNICO
Ca absorvido ou perdido nos líquidos corporais é 0,3g/h; em diarreia, g de Ca secretados nos líquidos intestinais, deslocados pelo intestinal e perdidos nas fezes/dia;/ ingestão de muito Ca, com atividade excessiva da vitD, absorve-se 0,3g em 1h; compara-se com quantidade de Ca no líquido extracelular de 1g; acréscimo ou subtração de 0,3g nesta do Ca do líquido extracelular leva a hipercalcemia ou hipo, respectivamente; há 1ª linha de defesa para evitar isso, antes do feedback do PTH e da calcitonina atuarem;
A Função de Tamponamento do Cálcio Intercambiável nos Ossos — A Primeira Linha de Defesa. Sais de Ca intercambiáveis nos ossos são CaPO4 amorfo, e maior parte de CaHPO4 ou similar frouxamente ligado ao osso e em equilíbrio reversível com Ca2+ e PO4- no líquido extracelular;/ disponível desses sais para troca é 0,5% a 1% do total de sais de Ca do osso, de 5 a 10g de Ca; pela facilidade de deposição desses sais intercambiáveis e fácil resolubilidade, aumento de Ca2+ e PO4- do líquido extracelular, deposita-se imediatamente sal intercambiável; declínio, imediata absorção; reação é rápida, visto que cristais amorfos do osso são pequenos e área superficial exposta aos líquidos do osso é 4.046,9m2;/ 5% do sangue fluir pelos ossos por min – 1% do líquido extracelular/min; quase metade de excesso de Ca que apareça no líquido extracelular é removido pelo tamponamento dos osso, em 70min;/ além do tamponamento, mitocôndrias de tecidos, como fígado e intestino, contém muito Ca intercambiável (10g no corpo), sistema adicional de tamponamento para manter Ca2+ no líquido extracelular;
Controle Hormonal da Concentração do Cálcio Iônico — A Segunda Linha de Defesa. Simultaneamente ao tamponamento do Ca no líquido extracelular pela troca deste nos ossos, sistema hormonal do PTH e calcitonina iniciam atuação; em 3 a 5min após aumento agudo do Ca2+, diminui-se PTH;/ junto a diminuição do PTH, calcitonina aumenta; em animal e criança jovens (em menor escala no adulto), calcitonina deposita rapidamente Ca nos ossos e em algumas células de outros tecidos; em animais jovens, excesso de calcitonina faz alta de Ca2+ retorne ao normal rapidamente, comparado ao tamponamento de Ca intercambiável;/ na deficiência ou excesso prolongados de Ca, apenas PTH importante na manutenção da plasmática de Ca2+; na deficiência contínua de Ca na dieta, PTH estimula absorção óssea deste, para manter plasmática de Ca2+ por 1 anos ou mais; até ossos esgotarem de Ca; ossos são reservatório de Ca controlado pelo PTH; na depleção ou saturação de Ca no osso, controle do Ca2+ extracelular em longo prazo conta quase exclusivamente com PTH e vitD para controlar absorção intestinal e excreção renal de Ca;
Fisiopatologia do Paratormônio, da Vitamina D e das Doenças dos Ossos
Hipoparatireoidismo
Paratireoides não secretam suficiente PTH, reabsorção osteocítica do Ca intercambiável diminui, e osteoclastos quase inativos; liberação de Ca dos ossos é deprimida e diminui Ca nos líquidos corporais; como Ca e PO4 não liberados do osso, estrutura resistente;/ paratireoides removidas, Ca no sangue cai de 9,4 para 6 a 7mg/dL, em 2 e 3 dias, e sanguínea de PO4 dobra; à baixa de Ca, desenvolve-se tetania; mm. laríngeos são sensíveis ao espasmo tetânico, obstruindo respiração, causando óbito na tetania, a menos se tratamento;
Tratamento do Hipoparatireoidismo com PTH e Vitamina D. Ocasionalmente, PTH para tratar hipo; devido custo e duração do efeito de horas, e por corpo desenvolver anticorpos contra, torna-o menos eficaz, hipo não costuma ser tratado com PTH;/ na maioria com hipo, fornecimento de muita vitD, de até 100.000 unidades/dia, junto de 1 a 2g de Ca, mantém Ca2+ normal; às vezes, necessite-se de 1,25-di-hidroxicolecalciferol, em vez da forma não ativada, devido ação potente e rápida; administração de 1,25-di-hidroxicolecalciferol tem efeitos indesejados;
Hiperparatireoidismo Primário
Anormalidade da paratireoide que secreta muito PTH; em geral, causa é tumor na paratireoide; mais frequente em mulheres, devido ao estímulo das paratireoides por gestação e lactação;/ produz atividade osteoclástica extrema, elevando Ca2+ no líquido extracelular e costuma deprimir PO4- pelo aumento da excreção renal;
Doença Óssea no Hiperparatireoidismo. Embora depósito de novo tecido com rapidez para compensar ressorção osteoclástica elevada, nas com hiper brando, absorção osteoclástica supera deposição osteoblástica no grave, e osso pode ser destruído quase completamente; razão para procurar médico é fratura óssea; radiografias revelam descalcificação e áreas císticas puncionáveis, repletas de osteoclastos na forma dos tumores osteoclásticos de células gigantes; ocorre fraturas dos ossos enfraquecidos, quando traumatismos leves, especialmente nos locaisdos cistos; osteopatia cística do hiper é osteíte fibrosa cística;/ atividade osteoblástica aumenta em vão para produzir novo tecido para compensar o absorvido pela osteoclástica; osteoblastos ativam secretam fosfatase alcalina; diagnóstico do hiper é alta desta no plasma;
Efeitos da Hipercalcemia no Hiperparatireoidismo. Ocasionalmente, hiper faz Ca plasmático se elevar para 12 a 15mg/dL e, raramente, mais; efeitos disso são depressão dos SNC e periférico, fraqueza muscular, constipação, dor abdominal, úlcera péptica, falta de apetite e depressão do relaxamento do coração na diástole;
Intoxicação Paratireóidea e Calcificação Metastática. Raramente, quando muito PTH secretado, Ca nos líquidos extracelulares se eleva rapidamente; PO4 nos líquidos corporais sobe acentuadamente, ao invés de cair, devido à incapacidade dos rins de excretar com rapidez PO4 absorvido do osso; Ca e PO4 nos líquidos corporais ficam supersaturados e cristais de PO4 de Ca (CaHPO4) depositam nos alvéolos, túbulos, tireoide, mucosa gástrica produtora de ácido e nas paredes das aa. do corpo; deposição metatástica do PO4 de Ca desenvolve em dias;/ Ca no sangue sobe de 17mg/dL antes de intoxicação parotíreoidea; aumento com o do PO4 leva a óbito em dias;
Formação de Cálculos Renais no Hiperparatireoidismo. Hiper brando tem poucas osteopatias, devido elevação do Ca, mas tendência de cálculos renais; razão disso se deve ao excesso de Ca e PO4, absorvidos pelos intestinos ou mobilizados dos ossos, será excretado pelos rins aumentando estas na urina; cristais de PO4 de Ca precipitam nos rins originando cálculos; cálculos de oxalato de Ca, pois níveis normais de oxalato precipitam com alta de Ca;/ solubilidade da maior parte dos cálculos renais é pequena em meios alcalinos, formação de cálculos é maior na urina alcalina, comparada à ácida; dietas acidóticas e fármacos ácidos utilizados para tratar;
Hiperparatireoidismo Secundário
Alta de PTH para compensar hipocalcemia, e não anormalidade nas paratireoides; primário é associado à hipercalcemia;/ causado por deficiência de vitD ou doença renal crônica; rins incapazes de produzir suficiente vitD ativa, 1,25-dihidroxicolecalciferol, levando à osteomalácia (mineralização inadequada) e alto PTH absorvem ossos;
Raquitismo Causado por Deficiência de Vitamina D
Principalmente em crianças, resulta da deficiência de Ca ou PO4 no líquido extracelular, causada pela falta de vitD; se criança exposta ao sol, 7-desidrocolesterol da pele é ativado pelos UV e forma vitD3, que evita raquitismo por estímulo da absorção intestinal de Ca e PO4;/ crianças que ficam dentro de casa no inverno não têm adequada vitD sem suplementação na dieta; raquitismo na primavera, pois vitD, formada no verão, é armazenada no fígado e fica disponível para início inverno; mobilização óssea de Ca e PO4 evita sinais clínicos do raquitismo nos 1ºs meses de deficiência de vitD;
As Concentrações Plasmáticas de Cálcio e Fosfato Diminuem no Raquitismo. Ca tem depressão ligeira, mas a do PO4 é intensa; paratireoides evitam queda do Ca por absorção óssea, quando nível deste cai; não há regulador satisfatório para impedir declínio do PO4 e atividade elevada das paratireoides aumenta excreção na urina;
As Concentrações Plasmáticas de Cálcio e Fosfato Diminuem no Raquitismo. No raquitismo prolongado, aumento compensatório do PTH provoca muita absorção osteoclástica; torna osso fraco e impõe estresse físico a ele, resultando em atividade osteoblástica; osteoblastos depositam muito osteiode, que não é calcificado devido à insuficiência de Ca2+ e PO4-; osteoide fraco ocupa lugar do osso antigo reabsorvido;
Tetania no Raquitismo. No início do raquitismo, quase nunca há tetania, devido estímulo contínuo da reabsorção osteoclástica pelas paratireoides; manutenção de Ca quase normal no líquido extracelular; quando osso na exaustão de Ca, este tem queda; quando Ca sanguíneo cai abaixo de 7mg/dL, sinais de tetania; pode-se ter óbito por espasmo respiratório tetânico, a menos que mineral administrado por intravenosa, aliviando tetania;
Tratamento do Raquitismo. Suplementação de Ca e PO4 na dieta com fornecimento de muita vitD; sem ela, pouco Ca e PO4 é absorvido pelo intestino;
Osteomalacia — “Raquitismo do Adulto”. Raramente, adultos tem deficiência dietética de vitD ou Ca, pois não precisam de muito Ca para crescimento; ocasionalmente, deficiências de vitD e Ca, devido esteatorreia (falha na absorção da gordura), que se deve à lipossolubilidade da vitD e formação de sabões insolúveis do Ca com gordura, eliminado vitD e Ca nas fezes; adulto tem absorção deficiente de Ca e PO4, com raquitismo, embora não anteceda tetania, mas, causa deficiência óssea;
Osteomalacia e Raquitismo Causados por Doença Renal. Raquitismo renal é osteomalácia de dano prolongado nos rins; causa é falha dos rins em formar 1,25-
di-hidroxicolecalciferol, vitD ativa; na remoção ou destruição dos rins e tradados com hemodiálise, raquitismo renal é grave;/ outra doença renal que leva ao raquitismo é osteomalácia pela hipofosfatemia congênita, pela reabsorção reduzida de PO4 pelos túbulos; tratado com compostos à base de PO4, e não com Ca e vitD; chamada raquitismo resistente à vitD;
Osteoporose — Matriz Óssea Reduzida
Osteoporose é a mais comum das osteopatias em adultos, especialmente nos com idade avançada, distinguindo-se da osteomalácia e raquitismo por resultar da diminuição da matriz orgânica, atividade osteoblástica abaixo, deposição de osteoide deprimida; ocasionalmente causa da diminuição é excesso da osteoclástica, como hiperparatireoidismo;/ causas comuns: 1) falta de estresse físico sobre ossos inativos; 2) desnutrição que impede formação de matriz proteíca; 3) deficiência de vitC para secreção de substâncias intercelulares por todas células, inclusive para formação de osteiode pelos osteoblastos; 4) falta de estrogênio na pós-menopausa, pois este reduz número e atividade dos osteoclastos; 5) idade avançada com redução do hormônio do crescimento e de outros fatores de crescimento, e por muitas das funções anabólicas proteicas se deteriorarem, impossibilitando depósito de matriz; e 6) síndrome de Cushing, pois quantidades maciças de glicocorticoides, secretadas nesta, reduzem deposição proteica no organismo e aumentam catabolismo proteico, além de deprimirem atividade osteoblástica; distúrbios de deficiência do metabolismo de proteínas causam osteoporose;
CAPÍTULO 78 - Hormônios Adrenocorticais
2 adrenais, com 4g cada, nos polos superiores rins; cada possui 2 partes, medula e córtex; medula são os 20% centrais, relacionada com simpático; secreta epinefrina e norepinefrina no estímulo simpático; esses hormônios causam mesmos efeitos que estimulação direta dos nn. simpáticos em todo corpo;/ córtex secreta corticosteroides; sintetizados a partir do colesterol e têm fórmulas semelhantes; diferenças moleculares lhes conferem funções diferentes;
Obs.: há diferentes zonas do córtex
CORTICOSTEROIDES: MINERALOCORTICOIDES, GLICOCORTICOIDES E androgênios
2 principais adrenocorticais são mineralocorticoides e glicocorticoides, secretados pelo córtex; além desses, hormônios sexuais, androgênicos, com efeitos orgânicos iguais à testosterona; tem pouca importância, embora, em anormalidades do córtex, secretados em enormes quantidades, masculinzando;/ mineralocorticoides afetam eletrólitos (minerais) dos líquidos extracelulares, sobretudo Na e K; glicocorticoides aumentam glicose sanguínea; estes têm efeitos adicionais no metabolismo proteico e lipídico, tão importantes para função corporal quanto seus efeitos no de carboidratos;/ mais de 30 esteroides no córtex, mas 2 tem importância para função endócrina: aldosterona, principal mineralocorticoide, e cortisol, glicocorticode;
SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS
O CÓRTEX ADRENAL TEM TRÊS CAMADAS DISTINTAS
1) zona glomerulosa, fina camada de células, abaixo da cápsula, é 15% do córtex; células únicas na adrenal, secretam aldosterona por conter aldosterona sintase; secreção dessas células controlada pelas concentraçõesno líquido extracelular de angiotensina II e K, que estimulam aldosterona; 2) fasciculada, camada do meio e mais ampla, é 75% do córtex e secreta cortisol e corticosterona, androgênios e estrogênios adrenais; secreção destas controlada pelo eixo-hipotalâmico-hipofisário pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); 3) reticular, camada mais profunda, secreta nadrogênios desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, e poucos estrogênio e glicocorticoides; ACTH regula secreção, embora hormônio estimulante de androgênio cortical, pela hipófise também;/ aldosterona e cortisol reguladas independentemente; angiotensina II, que aumenta aldosterona e hipertrofiam glomerulosa, não tem efeito noutras; ACTH, que aumenta cortisol e androgênios adrenais e hipertrofiam fasciculada e reticular, tem efeito pequeno ou nulo na glomerulosa;
Os Hormônios Adrenocorticais São Esteroides Derivados do Colesterol. Todos hormônios esteroides, incluindo os do córtex, são sintetizados do colesterol; células do córtex sintetizem, de novo, pouco colesterol a partir do acetato, 80% do colesterol para síntese dos esteroides é do LDL do plasma; LDLs, com alto colesterol, difundem-se do plasma para líquido intersticial e ligam-se a receptores em depressões revestidas na membrana das células adrenocorticais; depressões revestidas são internalizadas por endocitose, formando vesículas que se fundem a lisossomos e liberam colesterol para sintetizar hormônios esteroides;/ transporte do colesterol para adrenais é regulado por feedback que altera quantidade disponível para síntese de esteroides; ACTH, que estimula síntese de esteroides, aumenta receptores de LDL nas adrenocorticais, e atividade das enzimas que liberam colesterol do LDL;/ colesterol entra na célula, é transportado para mitocôndrias, onde é clivado pela colesterol desmolase, formando pregnenolona, etapa limitante na formação de esteroides; nas 3 zonas, estágio inicial da síntese de esteroide é estimulado pelos fatores que controlam aldosterona e cortisol; ACTH, que estimula cortisol, e angiotensina II, aldosterona, aumentam conversão de colesterol para pregnenolona;
Vias de Síntese dos Esteroides Adrenais. Estágios da formação dos esteroides: aldosterona, cortisol e androgênios; todos estágios nas mitocôndrias e RE; cada estágio catalisado por enzima específica; alteração em 1 enzima, causa formação de tipos e proporções diferentes de hormônios; elevados hormônios masculinizantes ou outros esteroides, que não estão no sangue, produzidos após alteração em 1 enzima da via;/ cortisol tem O cetônico no C3 e é hidrolisado nos C11 e 21; aldosterona tem 1 O ligado ao C18;/ além da aldosterona e cortisol, outros esteroides com atividades mineralocorticoides ou glicocorticoides, ou ambas, são pouco secretados pelo córtex;
Mineralocorticoides
1) aldosterona (potente, 90% da atividade mineralocorticoide); 2) desoxicorticosterona (1/30 da potência da aldosterona, secretada em quantidade pequena) 3) corticosterona (fraca atividade mineralocorticoide); 4) 9a-fluorocortisol (sintético, mais potente que aldosterona); 5) cortisol (atividade mineralocorticoide muito fraca, secretado em grande quantidade); 6) cortisona (sintética, fraca atividade mineralocorticoide);
Glicocorticoides
1) cortisol (potente, 95% da atividade glicocorticoide); 2) corticosterona (4% da atividade glicocorticoide, menos potente que cortisol); 3) cortisona (sintética, quase potente como cortisol); 4) prednisona (sintética, 4x mais potente que cortisol); 5) metilprednisona (sintética, 5x mais potente que cortisol); 6) dexametasona (sintética, 30x mais potente que cortisol);/ alguns hormônios esteroides sintéticos tem atividade glico e mineralocorticoide; cortisol possui atividade mineralocorticoide, pois síndromes de excesso de cortisol, há efeitos mineralocorticoides, junto com glicocorticoides mais potentes;/ intensa atividade glicocorticoide da dexametasona, que não tem atividade mineralo, faz ser fármaco para estímulo da atividade glicocorticoide;
Os Hormônios Adrenocorticais Ligam-se a Proteínas Plasmáticas. 90 a 95% do cortisol plasmático liga-se a proteínas, especialmente a globulina ligadora de cortisol ou transcortina e, menos, à albumina; alto grau de ligação às proteínas reduz velocidade de eliminação do cortisol; cortisol tem meia-vida, de 60 a 90 min; 60% da aldosterona combina-se às proteínas e 40% livre; aldosterona tem meia-vida de 20min;/ ligação de esteroides às proteínas são reservatório para diminuir rápidas flutuações nas concentrações de hormônios livres, como com cortisol em breve estresse e secreção episódica de ACTH; garantindo distribuição uniforme de adrenais aos tecidos;
Os Hormônios Adrenocorticais São Metabolizados no Fígado. Esteroides são dregradados pelo fígado e conjugados, formando ácido glicurônico e, menos, sulfatos; estas são inativas, sem atividade mineralo ou glicocorticoide; 25% dos conjugados são excretadas na bile e, então, nas fezes; conjugados formados pelo fígado entram na circulação, mas não são ligados a proteínas, sendo solúveis no plasma e filtrados pelos rins e excretados na urina; doenças hepáticas reduzem inativação dos adrenocorticais, e doenças renais reduzem excreção dos conjugados inativos;/ aldosterona no sangue é 6ng/100ml, e secretora é de 150mg/dia; aldosterona sanguínea depende de fatores, incluindo ingestão de Na e K;/ cortisol no sangue é 12mg/100mL, e intensidade secretora é 15 a 20mg/dia; cortisol sanguíneo e sua secreção flutuam ao longo do dia, aumentando na manhã e declinando a noite;
FUNÇÕES DOS MINERALOCORTICOIDES — ALDOSTERONA
A Deficiência de Mineralocorticoides Provoca Intensa Depleção Renal de Cloreto de Sódio e Hipercalemia. Perda da secreção adrenocortical mata em 3 dias a 2 semanas, a menos se reposição de sal ou mineralocorticoides;/ sem mineralocorticoides, K+, no líquido extracelular, eleva-se, Na e Cl- eliminados, e volumes do líquido extracelular reduz; reduz-se DC, que evolui para semelhante a choque, e morte; impede-se com aldosterona ou outro mineralocorticoide; mineralocorticoides são parte aguda, salvadora de vida, dos adrenocorticais; glicocorticoides são igualmente necessários, por permitirem resistir aos efeitos destrutivos dos estresses físicos e mentais intermitentes da vida;
A Aldosterona É o Principal Mineralocorticoide Secretado pelas Adrenais. 90% da atividade mineralocorticoide das adrenocorticais, mas cortisol, principal glicocorticoide, contribui para atividade mineralocorticoide; atividade mineralocorticoide da aldosterona é 3.000x a do cortisol, mas cortisol plasmático é 2.000x o da aldosterona;/ cortisol liga-se a receptores mineralocorticoides; células do epitélio renal expressam 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2 (11beta-HSD2), que evitam cortisol de ativar receptores mineralocorticoides; 11beta-HSD2 converte cortisol em cortisona, que não se liga avidamente aos receptores mineralo; 11beta-HSD2 tem efeitos no estado redox (redução e oxidação) intracelular que evitam ativação dos receptores mineralo pelo cortisol; na deficiência genética de 11beta-HSD2, cortisol tem efeitos mineralo; esta é síndrome do excesso aparente de mineralo (AME), há mesmas alterações patofisiológicas do com excesso de aldosterona, exceto pela baixa aldosterona plasmática no com AME; ingestão de muito alcaçuz (ácido glicirretínico), causa AME, pois bloqueia 11beta-HSD2;
EFEITOS RENAIS E CIRCULATÓRIOS DA ALDOSTERONA
A Aldosterona Aumenta a Reabsorção Tubular Renal de Sódio e a Secreção de Potássio. Pelas células epiteliais tubulares, especialmente nas células principais e, menos, nos túbulos distais e ductos coletores; aldosterona conserva Na no líquido extracelular, e excreta K;/ alta aldosterona no plasma, reduz, transitoriamente, perda de Na para níveis baixos, como poucos mEq/dia; perda de K aumenta; efeito do excesso de aldosterona é aumento do Na e redução do K no líquido extracelular;/ sem aldosterona, há perda transitória de 10 a 20g de Na/dia, 1/10 a 1/5 do Na do organismo; K é conservado no líquido extracelular;
O Excessode Aldosterona Aumenta o Volume do Líquido Extracelular e a Pressão Arterial, mas Apresenta Apenas Pequeno Efeito na Concentração Plasmática de Sódio. Embora aldosterona reduza excreção de Na+, este, no liquido extracelular, eleva-se por alguns mEq; Na é reabsorvido, absorve-se osmoticamente simultaneamente quase equivalente de água; pequenos aumentos de Na no líquido extracelular estimulam sede e aumento de ingestão hídrica, se disponibilidade da água, além de favorecer secreção de ADH, que estimula reabsorção de água pelos túbulos distais e coletores; volume do líquido extracelular aumenta tanto quanto Na, sem grande alteração na concentração deste;/ aldosterona é dos mais potentes retentores de Na; liberação excessiva deste provoca apenas retenção transitória de Na; aumento do volume do líquido extracelular por aldosterona, que dure mais de 1 a 2 dias, aumenta pressão; elevação da pressão aumenta excreção de Na e H2O, natriurese e diurese de pressão; aumento do volume do líquido extracelular de 5 a 15%, pressão se eleva em 15 a 25mmHg, normalizando débito renal de Na e H2O, apesar do excesso de aldosterona;/ normalização da excreção de Na e H2O é resultado de natriurese e diurese de pressão, escape de aldosterona; neste, incorporação de Na e H2O pelo organismo é nula, e é mantido equilíbrio entre ingestão e eliminação de Na e H2O, apesar do excesso contínuo de aldosterona; hipertensão se mantém enquanto alta a aldosterona;/ quando aldosterona é interrompida, perde-se muito Na na urina, diminuindo NaCl no líquido extracelular e volume do líquido extracelular; levando a desidratação celular e baixo volume sanguíneo, levando ao choque circulatório; sem tratamento, morte em dias após interrupção da aldosterona;
Obs.: efeito da aldosterona na pressão, volume de líquido extracelular e excreção de Na; embora aldosterona eleva concentrações de 20x, “escape” da retenção de Na à medida que pressão aumenta e excreção de Na retorna ao normal;
O Excesso de Aldosterona Provoca Hipocalemia e Fraqueza Muscular; a Deficiência de Aldosterona Provoca Hipercalemia e Toxicidade Cardíaca. Excesso de aldosterona não causa apenas de K+ do líquido extracelular na urina, mas transporte de K do líquido extracelular para maioria das células; excessiva aldosterona, como em tumores adrenais, reduz-se K que altera-se de 4,5mEq/L para 2mEq/L, hipocalemia; K+ abaixo da metade, fraqueza muscular causada pela alteração da excitabilidade elétrica das membranas das fibras nervosas e musculares, impedindo transmissão de potenciais de ação;/ quando há deficiência de aldosterona, K+ no líquido extracelular se eleva; elevação de 60 a 100%, toxicidade cardíaca, diminuindo força de contração e desenvolvendo arritmias, e maiores K levam à insuficiência cardíaca;
O Excesso de Aldosterona Aumenta a Secreção Tubular de Íon Hidrogênio e Provoca Alcalose. Aldosterona não apenas secreta K para túbulos reabsorvendo Na pelas células principais, como secreta H+ em troca de K nas células intercaladas dos túbulos corticais, diminuindo H+ no líquido extracelular, causando acidose metabólica;
A ALDOSTERONA ESTIMULA O TRANSPORTE DE SÓDIO E POTÁSSIO NAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS E SALIVARES E NAS CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS
Aldosterona tem mesmos efeitos nas sudoríparas e salivares como nos túbulos; ambas formam secreção primária com muito NaCl; este, ao passar pelos ductos, é reabsorvido, enquanto K+ e HCO3- são secretados; aldosterona aumenta reabsorção de NaCl e secreção de K pelos ductos; efeito nas sudoríparas conserva sal corporal em ambientes quentes e nas salivares conserva sal quando se perde muita saliva;/ aldosterona absorve Na no intestino, especialmente no cólon, impedindo perda nas fezes; sem aldosterona, absorção de Na insuficiente, incapacitando absorvência do Cl- e outros ânions e água; NaCl e H2O não absorvidos geram diarreia, perdendo mais sal;
MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
Mecanismos moleculares da aldosterona nas células tubulares, aumentando transporte de Na; sequência celular que aumenta reabsorção de Na: 1) devido a lipossolubilidade nas membranas, aldosterona difunde-se para células epiteliais tubulares; 2) no citoplasma destas, aldosterona se combina com receptores mineralocorticoides (MR) proteicos citoplasmáticos, que são proteínas de configuração terciária que se combina à aldosterona ou outros semelhantes; apenas dos receptores MR terem alta afinidade com cortisol, enzima 11b-HSD2 converte maior parte do cortisol em cortisona, que não se liga prontamente aos MR; 3) complexo aldosterona-receptor ou produto deste difunde-se para núcleo, onde pode se alterado, induzindo uma ou mais porções do DNA a formar RNAm, relacionados ao transporte de Na e K; 4) RNAm difunde-se ao citoplasma, onde, agindo com ribossomos, forma proteínas, que são mistura de 1) uma ou mais enzimas; e 2) proteínas de transporte de membrana, que, agindo em conjunto, transportam Na, K e H; uma das enzimas é ATPase de Na-K, parte principal da bomba de troca de Na e K nas membranas basolaterais das células tubulares; outras, talvez igualmente importantes, são proteínas dos canais epiteliais de Na na membrana luminal das mesmas células tubulares que permitem rápida difusão de Na+ do lúmen para ela; Na+ é bombeado para fora pelas bombas de Na-K, nas membranas basolaterais;/ aldosterona não tem efeito imediato importante no transporte de Na, que ocorre após eventos que formam substâncias intracelulares para transportes; 30min para produzir RNA e 45min para transporte de Na começar a aumentar; efeito máximo após horas;
Obs.: ativação do (MR) pela aldosterona antagonizada com espironolactona; amilorida bloqueia proteínas do canal de Na epitelial (EnaC);
POSSÍVEIS AÇÕES NÃO GENÔMICAS DA ALDOSTERONA E OUTROS HORMÔNIOS ESTEROIDES
Muitos esteroides, incluindo aldosterona, não têm apenas efeitos genômicos lentos com latência de 45 a 60min, necessitando de transcrição e síntese de novas proteínas, mas não genômicos rápidos em seg ou min;/ ações não genômicas mediadas pela ligação de esteroides a receptores de membrana conjugados a 2º mensageiro, como nas transdução de sinal dos hormônios peptídicos; aldosterona aumenta AMPc nas células musculares lisas vasculares e nas células epiteliais dos túbulos em menos de 2min, curto para transcrição e síntese de proteínas; em outros tipos, aldosterona estimula 2º mensageiro do fosfatidilinositol, mas precisa-se dos receptores dos efeitos rápidos da aldosterona;
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
Interligada à regulação dos eletrólitos no líquido extracelular, volume do líquido extracelular e sanguíneo, pressão e função renal; aspectos relevantes do controle da secreção da aldosterona;/ regulação da aldosterona pelas células da glomerulosa é quase independente do cortisol e androgênios pelas fasciculada e reticular;/ 4 fatores que regulam aldosterona: 1) elevação de K+ no líquido extracelular aumenta muito aldosterona; 2) elevação de Na+ no líquido extracelular reduz muito pouco aldosterona; 4) ACTH da hipófise anterior é necessário para aldosterona, mas pequeno efeito no controlo da secreção;/ concentração de K+ e renina-angiotensina são os mais importantes na regulação da aldosterona; pequena elevação de K+ aumenta várias vezes secreção; ativação do renina-angiotensina, em resposta do menor fluxo renal ou perda de Na, aumenta ela em muitas vezes; aldosterona age nos rins 1) para auxiliá-los na excreção do excesso de K+; e 2) aumenta volume sanguíneo e pressão, normalizando renina-angiotensina; feedback essenciais para vida;/ efeitos da aldosterona plasmática causados pelo bloqueio da angiotensina II por inibidor de ECA, após semanas de dieta com pouco Na que aumenta aldosterona plasmática; bloqueio da angiotensina II reduz, acentuadamente aldosterona plasmática, sem alterar significantemente cortisol; angiotensina II estimula aldosterona, quando ingestão de Na e volume do líquido extracelular reduzidos;/ efeitos dos Na+ e ACTH no controle da aldosterona são secundários; redução de 10 a 20% de Na+ no líquido extracelularaumenta aldosterona em 50%; ACTH, pequena quantidade, pela hipófise anterior, é suficiente para adrenais secretarem quantidade necessária de aldosterona, mas sem ACTH, reduz-se significantemente secreção; ACTH tem papel permissivo na regulação;
Obs.: depletados de Na com inibidor de ECA para bloquear angiotensina II e da infusão de ang II exógena para restaurar níveis plasmáticos após inibições ECA; bloqueio de ang II reduziu a plasmática de aldosterona, mas pequeno efeito no cortisol; ang II estimula aldosterona na depleção de sódio;
FUNÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
Embora mineralocorticoides salvem vida em adrenalectomizado fisiologia longe do normal; sistemas metabólicos de utilização de proteínas, carboidratos e lipídeos alterados; não resiste a diferentes tipos de estresse físico ou mental, e doenças leves, como infecções respiratórias leva a morte; glicocorticoides mantém vida prolongada quanto mineralocorticoides;/ 95% da atividade glicocorticoide das secreções adrenocorticais resulta do cortisol, ou hidrocortisona; pequena, mas significativa quantidade de atividade glicocorticoide pela corticosterona;
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Estímulo da Gliconeogênese. Efeito metabólico do cortisol e outros glicocorticoides; formação de carboidratos a partir de proteínas e outras pelo fígado, cuja atividade aumenta 6 a 10x; aumento da gliconeogênese resulta dos efeitos diretos do cortisol no fígado, e da antagonização dos efeitos da insulina;/ 1) cortisol aumenta enzimas para conversão de aminoácidos em glicose; isso resulta de glicocorticoides na ativação da transcrição, semelhante à aldosterona nas células tubulares, com formação de RNAm que gera enzimas para gliconeogênese; 2) cortisol mobiliza aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos, principalmente dos mm.; mais aminoácidos no plasma para gliconeogênese; 3) cortisol antagoniza efeitos da insulina para inibir gliconeogênese no fígado; insulina estimula síntese de glicogênio no fígado e inibe enzimas na produção de glicose; efeito global do cortisol é aumento na produção de glicose;/ elevação do glicogênio nas células hepáticas, que acompanha o da gliconeogênese, potencializa efeitos de outros hormônios glicolíticos, tais como epinefrina e glucagon para mobilizar glicose em aumentos de necessidade, como entre refeições;
Redução da Utilização Celular de Glicose. Pelo cortisol; na maioria das células; cortisol diminui translocação dos transportadores GLUT4 para membrana, em especial nas do m. esquelético, conduzindo a resistência à insulina; glicocorticoides deprimem expressão e fosforilação de cascatas de sinalização que influenciam utilização de glicose, direta ou indiretamente, ao afetar metabolismo de proteínas e lipídeos; glicocorticoides reduzem expressão do substrato do receptor de insulina 1 e fosfatidilinositol 3 cinase, envolvidos na mediação das ações da insulina, e oxidação do NADH para formar NAD+, para permitir glicólise, contribuindo para redução da utilização de glicose pelas células;
Elevação da Concentração Sanguínea de Glicose e “Diabetes Adrenal”. Aumento da glicogenólise e/ou redução da velocidade de utilização da glicose pelas células elevam glicose sanguínea; isso estimula insulina; elevada insulina plasmática não tão efetiva na manutenção da glicose plasmática como em condições normais; elevados glicocorticoides reduzem sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do m. esquelético e adiposo, à estimulação da insulina na captação e utilização da glicose; efeitos diretos do cortisol na expressão dos transportadores de glicose e enzimas da regulação da glicose, elevados ácidos graxos, pelos glicocorticoides na mobilização de lipídeos, prejudicam ações da insulina nos tecidos; excesso de glicocorticoides produzem distúrbios no metabolismo de carboidratos semelhantes aos pelo excesso de hormônio do crescimento;/ aumento da glicose sanguínea tão grande (50% ou mais), diabetes adrenal; administração de insulina reduz moderadamente glicose sanguínea – menos que no pancreático – pois tecidos resistentes à insulina;
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DE PROTEÍNAS
Redução das Proteínas Celulares. Um dos principais efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos do organismo é reduzir depósitos de proteínas em praticamente todas células, exceto no fígado; redução causada pela diminuição da síntese e aumento do catabolismo das proteínas celulares; ambos resultam da redução de transporte de aminoácidos para tecidos extra-hepáticos; porém, não é principal causa, porque cortisol reduz formação de RNA e síntese proteica em muitos tecidos extra-hepáticos, especialmente nos mm. e tecidos linfoides;/ em excesso de cortisol, mm. fracos que não consegue se levantar, e funções imunológicas dos tecidos linfoides reduzidas;
O Cortisol Aumenta as Concentrações Plasmáticas e Hepáticas de Proteínas. Glicocorticoides reduzem proteínas nas demais partes do corpo; proteínas hepáticas são aumentadas; proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado) elevam; esses aumentos são exceções à depleção de proteínas nas demais partes do corpo; diferença resulta do cortisol em estimular transporte de aminoácidos para células hepáticas (mas não para maioria das outras) e produção de enzimas para síntese proteica;
Aumento dos Aminoácidos Sanguíneos, Redução do Transporte de Aminoácidos para as Células Extra-hepáticas e Elevação do Transporte para Células Hepáticas. Cortisol reduz transporte de aminoácidos para células musculares e para outras extra-hepáticas;/ transporte reduzido de aminoácidos para extra-hepáticas diminui suas concentrações intracelulares e síntese proteica; catabolismo nas células libera aminoácidos que se difundem para fora, aumentando aminoácidos plasmáticos; cortisol mobiliza aminoácidos nos tecidos não hepáticos e reduz reservas teciduais de proteínas;/ mais aminoácido plasmático e seu transporte aumentado para células hepáticas pelo cortisol são responsáveis pela utilização melhorada de aminoácidos pelo fígado, causando: 1) maior desaminação de aminoácidos pelo fígado; 2) aumento da síntese proteica; 3) formação maior de proteínas plasmáticas; e 4) aumento da conversão de aminoácidos em glicose – da gliconeogênese; muitos efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos são mobilizar aminoácidos dos tecidos periféricos e aumenta enzimas para efeitos hepáticos;
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DA GORDURA
Mobilização de Ácidos Graxos. Promove mobilização de aminoácidos dos mm., cortisol mobiliza graxos do adiposo; elevando graxos no plasma, aumentando sua utilização para energia; cortisol tem efeito direto no aumento da oxidação de graxos pelas células;/ parte do efeito resulta do transporte menor de glicose para células adiposas; alfa-glicerofosfato derivado da glicose é necessário para deposição e manutenção de triglicerídeos nestas; sem este, células adiposas liberam graxos;/ elevada mobilização de gorduras pelo cortisol, e maior oxidação de graxos nas células, contribui para sistemas metabólicos celulares deixarem de utilizar glicose para energia e utilizem graxos no jejum ou estresse; mecanismo do cortisol precisa de horas para plenamente funcional – resultado não rápido nem potente, como o por diminuição da insulina; uso de graxos para energia conserva, em longo prazo, glicose e glicogênio;
O Excesso de Cortisol Causa Obesidade. Apesar do cortisol provocar moderada mobilização de graxos no adiposo, nos com excesso de cortisol se desenvolve obesidade, com deposição de gordura no tórax e cabeça, sinais são “giba de búfalo” e “face em lua cheia”; obesidade resulta do estímulo à ingestão, e gordura gerada em alguns tecidos mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada;
O CORTISOL É IMPORTANTE NA RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E À INFLAMAÇÃO
Estresse físico ou neurogênico aumenta ACTH pela anterior, seguindo, minutos depois, por aumento de cortisol; formação e secreção de corticoesteroides aumentam 6x de 4 a 20min, após fratura dos ossos;/ estresses que aumentam cortisol: 1) trauma; 2) infecção; 3) calor ou frio; 4) injeção de norepinefriae outros simpaticomiméticos; 5) cirurgia; 6) injeção de necrosantes sob pele; 7) restrição dos movimentos; 8) doenças debilitantes;/ cortisol aumenta em estresse, isso é benefício, porque glicocorticoides mobilizam aminoácidos e gorduras das reservas celulares, disponibilizando-os para energia e síntese de novos compostos, incluindo glicose, necessários aos tecidos; tecidos lesados, depletados de proteínas, usam recentes aminoácidos disponíveis para formar novas proteínas, essenciais para vida celular; aminoácidos utilizados para sintetizar outras substâncias intracelulares, como purinas, piridiminas e PO4- de creatina, necessárias à vida celular e produção de novas células;/ cortisol não mobiliza proteínas funcionais básicas das células, como as musculares contráteis e as de neurônios, até que demais liberadas; efeito preferencial do cortisol na mobilização de proteínas lábeis disponibiliza aminoácidos para células que precisam sintetizar substâncias necessárias para vida;
Efeitos Anti-inflamatórios dos Altos Níveis de Cortisol
Tecidos lesados por trauma, infecção ou outros, inflamam; na artrite reumatoide, inflamação é mais lesiva que trauma ou doença; administração de muito cortisol bloqueia inflamação ou reverte efeitos;/ inflamação tem 5 estágios: 1) liberação por células lesadas de substâncias que ativam inflamação, histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas, prostaglandinas e leucotrienos; 2) aumento do fluxo na área inflamada, causado pelos produtos liberados, eritema; 3) extravasamento de plasma quase puro dos capilares para áreas lesadas, devido aumento da permeabilidade capilar, seguido pela coagulação do líquido tecidual, provocando edema não deprimível; 4) inflamação da área por leucócitos; e 5) após dias ou semanas, crescimento tecido fibroso que contribui para regeneração;/ quando muito cortisol, ele tem 2 efeitos anti-inflamatórios: 1) bloqueio dos estágios iniciais da inflamação, antes da inflamação considerável; ou 2) se inflamação iniciou, rápida resolução da inflamação e aumento da velocidade de regeneração;
O Cortisol Impede o Desenvolvimento da Inflamação por Estabilizar os Lisossomos e por Outros Efeitos. Cortisol tem efeitos na prevenção da inflamação: 1) estabiliza membranas dos lisossomos; um dos mais importantes efeitos anti-inflamatórios, pois torna difícil ruptura das membranas dos lisossomos intracelulares; maior parte das enzimas proteolíticas liberadas são armazenadas nos lisossomos é liberada em quantidade reduzida; 2) reduz permeabilidade dos capilares, como efeito secundário da redução da liberação de enzimas proteolíticas; isso impede perda de plasma para tecidos; 3) reduz migração de leucócitos para área inflamada e fagocitose das células lesadas; isso resulta do cortisol diminuir formação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentam vasodilatação, permeabilidade e mobilidade dos leucócitos; 4) suprime imunológico, reduzindo linfócitos, especificamente o T; menos T e anticorpos na área inflamada reduz reações teciduais que promoveriam inflamatório; 5) atenua febre, por reduzir interleucina 1 dos leucócitos, que estimula controle hipotalâmico da temperatura; diminuição da temperatura reduz vasodilatação;/ cortisol tem efeito global na redução da inflamação; cortisol estabiliza membranas lisossomais e celulares e reduz prostaglandinas e leucotrienos, a partir do ácido araquidônico, nas membranas das células lesadas;
O Cortisol Provoca a Resolução da Inflamação. Depois da inflamação, cortisol a reduz em horas ou dias; bloqueia imediatamente maior parte dos fatores que a favorecem, e aumenta regeneração; isso resulta de fatores que permitem organismo resistir a outros estresses físicos quando cortisol é secretado; isso resulta de: 1) mobilização de aminoácidos para reparar tecidos lesados; 2) estímulo à gliconeogênese que disponibiliza glicose para sistemas metabólicos essenciais; 3) disponibilidade de graxos para energia; 4) inativação ou remoção de produtos inflamatórios;/ cortisol combate certas doenças, como artrite reumatoide, febre reumática e glomerulonefrite aguda; todas por intensa inflamação local, e danos ao organismo causados pela inflamação e não por outros aspectos da doença; cortisol e outros glicocorticoides administrados nos com estas, inflamação começa a diminuir em 24h; embora cortisol não corrija condição patológica, prevenção da lesividade da inflamação pode salvar vida;
Outros Efeitos do Cortisol
O Cortisol Bloqueia a Resposta Inflamatória a Reações Alérgicas. Reação alérgica entre antígeno e anticorpo é afetada pelo cortisol e efeitos secundários da reação alérgica ainda ocorrem; como inflamação é responsável por efeitos graves e até letais, administração de cortisol e seu efeito na redução da inflamação e na liberação de produtos inflamatórios, salva vida; cortisol previne choque ou morte por anafilaxia que é fatal;
Efeito nas Células Sanguíneas e na Imunidade em Doenças Infecciosas. Cortisol reduz eosinófilos e linfócitos no sangue; isso começa em min e fica acentuado após horas; linfocitopenia e esosinopenia é diagnóstico na superprodução de cortisol pelas adrenais;/ administração de cortisol atrofia tecidos linfoides, reduzindo células T e anticorpos; imunidade contra invasores é reduzida; isso leva a infecções fulminantes e morte por doenças não letais, como tuberculose fulminante em pessoa cuja doença controlada antes; cortisol e outros glicocorticoides suprimem imunidade, sendo úteis na prevenção da rejeição imunológica de corações, rins e outros transplantados;/ cortisol aumenta hemácias; cortisol em excesso, policitemia, e interrupção da sua secreção, anemia;
Mecanismo de Ação Celular do Cortisol
Como outros esteroides, exerce inicialmente efeito por interagir com receptores intracelulares nas células-alvo; cortisol é lipossolúvel, difunde-se pela membrana; na célula, liga-se a seus receptor proteico no citoplasma, indo para núcleo, e complexo hormônio-receptor interage com sequências regulatórias do DNA, chamadas elementos de resposta a glicocorticoides, induzindo ou reprimindo transcrição; outras proteínas celulares, fatores de transcrição, são necessárias para complexo hormônio-receptor interaja com elementos de resposta aos glicocorticoides;/ glicocorticoides aumentam ou diminuem transcrição, alterando síntese de RNAm que gera proteínas que medeiam efeitos fisiológicos; maior parte dos efeitos metabólicos do cortisol não é imediata, mas precisa de 45 a 60min para proteínas serem sintetizadas e horas ou dias para se desenvolver plenamente; glicocorticoides, especialmente em altas concentrações, exerce efeitos rápidos não genômicos no transporte de íons através da membrana, contribuindo para terapia;
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL PELO HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓPICO DA GLÂNDULA HIPÓFISE
O ACTH Estimula a Secreção de Cortisol. Diferentemente da aldosterona pela glomerulosa, controlada diretamente pelo K e angiotensina II, nenhum estímulo tem efeito diretos de controle nas secretoras de cortisol; secreção controlada inteiramente pelo ACTH, pela anterior, também chamado corticotropina ou adrenocorticotropina, também estimula androgênios adrenais;
Bioquímica do ACTH. Grande polipeptídeo; polipeptídeo menor, produto digerido do ACTH, tem todos efeitos da molécula completa;
A Secreção de ACTH É Controlada pelo Fator Liberador de Corticotropina do Hipotálamo. Como outros hipofisários controlados por fatores liberadores do hipotálamo, um controla ACTH; é fator liberador de corticotropia (FLC); secretado pelo plexo capilar primário do sistema portal na eminência mediana do hipotálamo e transportado para anterior, onde induz ACTH; FLC é peptídeo; corpos dos neurônios que secretam FLC estão no núcleo paraventricular do hipotálamo, que recebe conexões nervosas do sistema límbico e do tronco cerebral inferior;/ anterior secreta pouco ACTH sem FLC; ao contrário, condições que causam alta de secretora de ACTH inicia por sinais de origem nas regiões prosencefálicas basais, incluindo hipotálamo, sendo transmitidos pelo FLC para anterior;O ACTH Ativa as Células Adrenocorticais para Produzir Esteroides pelo Aumento do AMPc. ACTH nas células adrenocorticais é ativação da adenilil ciclase na membrana; isso induz AMPc no citoplasma, atingindo efeito máximo em 3min; AMPc ativa enzimas intracelulares que formam adrenocorticais; outro exemplo do AMPc como 2º mensageiro/ mais importante dos estágios estimulados por ACTH no controle da secreção adrenocortical da proteína cinase A, que converte colesterol e pregnenolona; limitante da produção de todos adrenocorticais, explicando o porquê do ACTH ser necessário para qualquer adrenocotical ser formado; estímulo a longo prazo do córtex pelo ACTH aumenta secreção, hipertrofia e prolifera célula adrenocorticais, especialmente nas fasciculada e reticular, onde cortisol e androgênio são secretados;
O Estresse Fisiológico Aumenta a Secreção Adrenocortical e de ACTH. Estresse físico ou mental leva, em min, a elevação de ACTH e, consequentemente, de cortisol que aumenta em até 20x; rápidas e intensas respostas adrenocorticais após trauma;/ dor, por estresse físico ou lesões teciduais, são, de início, transmitidos centralmente pelo tronco cerebral e, finalmente, para eminência mediana do hipotálamo, onde FLC é secretado para porta; em min, liberação de muito cortisol no sangue;/ estresse mental eleva igualmente rápido ACTH; isso resulta do aumento da atividade no sistema límbico, especialmente na amígdala e hipocampo, que transmitem sinais para hipotálamo posteromedial;
Efeito Inibitório do Cortisol no Hipotálamo e na Hipófise Anterior para Reduzir a Secreção de ACTH. Cortisol tem feedback negativo direito no hipotálamo, reduzindo FLC, e, na anterior, reduzindo ACTH; ambos regulam cortisol plasmático; cortisol elevado, feedback reduz ACTH para normal;
Resumo do Sistema de Controle do Cortisol
Estimulação do hipotálamo por estresses; que ativam sistema, liberando rapidamente cortisol que inicia efeitos metabólicos, para avaliar natureza lesiva do estresse;/ feedback direto do cortisol no hipotálamo e na anterior, reduzindo cortisol no plasma, quando não se tem estresse; estímulos do estresse preponderam; sempre impõe feedback inibitório direto do cortisol, exacerbando periodicamente sua secreção em momentos no dia, ou secreção prolongada no estresse crônico;
Ritmo Circadiano da Secreção de Glicocorticoides. FLC, ACTH e cortisol altos no início da manhã, mas baixas no final da noite; nível plasmático de cortisol varia de máximo de 20mg/dL, 1h antes de despertar, até mínimo de 5mg/dL à meia-noite; isso resulta de alteração cíclica no sinais do hipotálamo que secretam cortisol; quando se altera hábitos de sono, ciclo se altera correspondentemente; medidas dos cortisol sanguíneo significativas quando expressas em relação ao momento que foram feitas;
Obs.: cortisol tem surto secretor diário de 1h antes de despertar;
Síntese e Secreção de ACTH em Associação ao Hormônio Melanócito-estimulante, Lipotropina e Endorfina
Quando ACTH secretado pela anterior, outros hormônios semelhantes são secretados; pois gene que forma RNA e sintetiza ACTH forma proteína maior, pré-pró-hormônio, pró-opiomelanocortina (POMC), precursor do ACTH e outros peptídeos, como hormônio melanócito-estimulante (MSH), beta-lipotropina, beta-endorfina e outros; maioria não secretada em quantidade suficiente pela hipófise para efeito no organismo, mas, quando ACTH elevado, com na doença de Addison, formação desses derivados de POMC aumenta;/ gene de POMC é ativamente transcrito em muitos tecidos, como células corticotróficas da hipófise anterior, neurônios POMC no núcleo arqueado do hipotálamo, células da derme e tecido linfoide; em todos, POMC é processado, formando peptídeos menores; tipos precisos derivados de POMC em tecido específico dependem do tipo de enzimas de processamento no tecido; células corticotróficas hipofisárias expressam pró-hormônio convertase 1 (PC1), mas não PC2, resultando em peptídeo N-terminal, peptídeo de junção, ACTH, beta-endorfina e beta-lipotropina; no hipotálamo, expressão do PC2 produz alfa, beta e gama-MSH, mas não ACTH; alfa-MSH, por neurônios do hipotálamo, regula apetite;/ nos melanócitos entre derme e epiderme, MSH forma melanina e o dispersa pela epiderme; injeção de MSH, durante 8 a 10 dias, escurece pele; efeito maior nas que, geneticamente, têm pele escura;/ em alguns animais, lobo intermediário na hipófise, pars intermedia, é muito desenvolvido, estando entre lobos anterior e posterior; este secreta muito MSH; secreção controlada independentemente pelo hipotálamo, em resposta à quantidade de luz à qual animal é exposto ou a outros fatores ambientais; animais árticos tem pelagem escura no verão e branca no inverno;/ ACTH, por conter sequência do MSH, tem 1/30 do efeito estimulado de melanócitos do MSH; com MSH puro no humano é pouco, e ACTH é grande, ACTH é mais importante que MSH na determinação da melanina da pele;
Obs.: processamento da pro-opiomelanocortina pelo pró-hormônio convertase 1 e PC2; expressão tecidual específica dessas 2 enzimas resulta em diferentes peptídeos; CLIP (peptídeo intermediário semelhante à corticotropina);
Androgênios Adrenais
Hormônios sexuais masculinos moderadamente ativos (o mais importante é desidroepiandrosterona) são secretados pelo córtex, especialmente no feto; progesterona e estrogênio e outros femininos, são em quantidades minúsculas;/ androgênios adrenais têm efeito fraco; parte do desenvolvimento precoce dos órgãos sexuais masculinos resulte da secreção, na infância, dos androgênios adrenais, e ao longo da vida; parte do crescimento dos pelos pubianos e axilares, em mulheres, resulta desses;/ em tecidos extra-adrenais, alguns androgênios são convertidos em testosterona, principal sexual masculino, responsável por grande parte de sua atividade androgênica;
Anormalidades da Secreção Adrenocortical
Hipoadrenalismo (Insuficiência Adrenal) — Doença de Addison
Incapacidade em produzir adrenocorticais, por atrofia primária ou lesão do córtex; em 80%, atrofia é por autoimune; hipofunção por destruição tuberculosa ou câncer;/ insuficiência adrenal secundária ao comprometimento da hipófise, que tem falha na produção de ACTH; ACTH baixa, cortisol e aldosterona diminuem e adrenais atrofiam por falta de estímulo; insuficiência renal secundária é mais comum do que Addison, insuficiência adrenal primária;
Deficiência de Mineralocorticoides. Ausência de aldosterona reduz absorção tubular de Na, permitindo Na+, Cl- e água serem eliminados em grande quantidade pela urina; resultado é redução do volume do líquido extracelular; hiponatremia, hipercalemia e acidose leve, devido incapacidade de secreção de K+ e H+, em troca da reabsorção de Na;/ líquido extracelular depletado, volume plasmático cai e concentração de hemácias aumenta, DC e pressão diminuem, e morre por choque; óbito no não tratado entre 4 dias e 2 semanas após interrupção dos mineralocorticoides;
Deficiência de Glicocorticoides. Perda de cortisol torna impossível os com Addison normalizarem glicose sanguínea entre refeições, pois não sintetizam-nas pela glicogênese; falta de cortisol reduz mobilização de proteínas e lipídeos dos tecidos, deprimindo outras funções metabólicas; lentidão na mobilização de energia é principal efeito da ausência do cortisol; mesmo em disponibilidade excessiva de glicose e outros nutrientes, mm. fracos, indicando que glicocorticoides são necessários para manter outras funções metabólicas, além do energético;/ ausência de adequada de cortisol torna as com Addison suscetíveis aos efeitos deletérios dos diferentes estresses, e infecção respiratória leve mata;
Pigmentação por Melanina. Por Addison, nas mucosas e pele; melanina não se deposita sempre uniformemente, sendo em manchas, preferencialmente nas áreas de pele fina, como mucosas dos lábios e mamilos;/ causa da deposição de melanina: cortisol reduzido, feedback negativo normal ao hipotálamo e anterior se deprime, aumentando-se ACTH MSH; muito ACTH provoca maior parte do efeito de pigmentação, porque estimula formação de melanina pelosmelanócitos, da mesma maneira que MSH;
Tratamento de Pacientes com Doença de Addison. No com destruição adrenal total, não tratado, morre em dias ou semanas, devido fraqueza e choque circulatório; vive-se anos se pouco mineralocorticoide e glicocorticoides administrado diariamente;
Crise Addisoniana. Muito glicocorticoide é secretado em resposta a estresse físico ou mental; nas com Addison, glicocorticoides não aumentam com estresse; nos traumas, doenças ou outros estresses, como cirurgias, pode-se ter necessidade aguda de elevadas glicorticoides, recebendo 10x ou mais que o normal para prevenir morte;/ necessidade de glicocorticoides adicionais e debilidade no estresse são crise addisoniana;
Hiperadrenalismo — Síndrome de Cushing
Hipersecreção pelo córtex causa cascata de efeitos hormonais, Cushing; anormalidades devem-se à quantidade anormal de cortisol, mas excesso de androgênios causa efeitos importantes; hipercortisolismo, causas: 1) adenomas na anterior que secretam muito ACTH, causando hiperplasia adrenal e excesso de cortisol; 2) hipotálamo anormal, resultando em alta de hormônio liberador de corticotropina que estimula ACTH; 3) “secreção ectópica” de ACTH por tumor em outra parte do corpo, como carcinoma abdominal; e 4) adenomas do córtex; quando síndrome de Cushing é secundária à secreção excessiva de ACTH pela anterior, é doença de Cushing;/ excesso de ACTH é causa mais comum de Cushing e consiste em alto ACTH plasmático; superprodução primária de cortisol pelas adrenais é responsável por 20 a 25% de Cushing, estando associada ao reduzido ACTH, devido inibição por feedback da secreção de ACTH pela anterior, pelo cortisol;/ grandes doses de dexametasona, glicocorticoide sintético, distingue síndrome de Cushing dependente de ACTH da independente; doses baixas de dexametasona não suprimem secreção de ACTH nos com superprodução devido a adenoma hipofisário secretor de ACTH ou disfunção hipotalâmica-hipofisária; ao aumentar dexametasona, ACTH suprimido na maioria com doença de Cushing; os com superprodução adrenal primária de cortisol (independente de ACTH) tem níveis baixos ou indetectáveis de ACTH;/ teste da dexametasona pode gerar diagnóstico incorreto, porque alguns tumores hipofisários secretores de ACTH respondem à dexametasona com supressão da secreção de ACTH; tumores malignos não hipofisários que produzem ACTH ectopicamente, como carcinomas do pulmão, não respondem ao feedback negativo de glicocorticoides; teste da dexametasona é 1º passo no diagnóstico diferencial de Cushing;/ Cushing também quando muitos glicocorticoides são administrados por longos períodos; nos com inflamação crônica, associada a doenças como artrite reumatoide, são tratados com glicocorticoides e desenvolvem sintomas de Cushing;/ característica de Cushing é mobilização de gordura da parte inferior do corpo e sua deposição nas regiões torácica e epigástrica, aparência de giba de búfalo; excesso de esteroides produz aparência edematosa da face, e potência androgênica de alguns hormônios causa acne e hirsutismo (excesso de pelos faciais); aparência da face de lua cheia; 80% tem hipertensão pelos leves efeitos mineralocorticoides do cortisol;
Efeitos no Metabolismo de Carboidratos e Proteínas
Abundância de cortisol no Cushing aumenta glicose sanguínea em até 200mg/dL após refeições – 2x o normal; isso resulta da elevação da gliconeogênese e redução da utilização de glicose pelos tecidos;/ efeito dos glicocorticoides no catabolismo proteico é intenso no Cushing, reduzindo proteínas teciduais em todas partes do corpo, exceto fígado; proteínas plasmáticas não são afetadas; perda de proteínas musculares causa fraqueza; bloqueio de síntese de proteínas nos linfoides suprime imunológico, matando por infecção; proteínas das fibras de colágeno no subcutâneo reduzem, tornando-os frágeis, resultando em estrias arroxeadas nos locais lesados; redução da deposição de proteínas nos ossos provoca osteoporose, com fraqueza óssea;
Tratamento da Síndrome de Cushing. Remoção do tumor adrenal, ou redução da ACTH; hipófises hipertrofiadas ou tumores hipofisários que secretam ACTH em excesso removidos por cirurgia ou destruídos por radiação; fármacos que bloqueiam esteroidogênese, como metirapona, cetoconazol e aminoglutetimida, ou que inibem ACTH, como antagonistas da serotonina e inibidores da GABA transaminase, quando cirurgia é impraticável; se ACTH não facilmente reduzida, adrenalectomia parcial (ou total), seguida pela administração de esteroides adrenais para compensar insuficiência;
Aldosteronismo Primário (Síndrome de Conn)
Tumor das células da glomerulosa que secreta muita aldosterona; ou córtex da adrenal hiperplásico secreta aldosterona em vez de cortisol; hipocalemia, alcalose metabólica leve, redução do volume do líquido extracelular e sangue aumento no Na plasmático (4 a 6mEq/L) e hipertensão; no aldosteronismo primário, ocasionais paralisia muscular, por hipocalemia, por efeito depressor do baixo K extracelular na transmissão de potenciais de ação pelas fibras nervosas;/ diagnóstico é redução da renina plasmática; supressão por feedback da renina pelo excesso de aldosterona ou líquido extracelular e pressão; tratamento é remoção do tumor ou quase toda adrenal, quando hiperplasia; fármaco é antagonista do receptor mineralocorticoide com espironolactona ou eplerenona;
Síndrome Adrenogenital
Tumor adrenocortical secreta excessivos androgênios, masculinizando corpo; se em mulher, características viris, como barba, voz, calvície, se traço genético, distribuição dos pelos corporais e pubianos, crescimento do clitóris, assemelhando-se a pênis, e deposição de proteínas na pele e especialmente nos mm., gerando características masculinas;/ no homem pré-puberal, tumor adrenal virilizante provoca mesmas características, além do rápido desenvolvimento dos órgãos sexuais; no adulto, características virilizantes são obscurecidas pela virilização normal, pela testosterona pelos testículos; difícil diagnosticar síndrome androgenital no adulto; nesta, excreção urinária de 17-cetosteroides (derivados dos androgênios) é 10 a 15x maior, sendo diagnóstico;
p. 2826