Tipos de Hipersensibilidades

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Hipersensibilidades	
*OBS.: Certas variantes do gene HLA aumentam drasticamente o risco de se desenvolver uma doença autoimune, enquanto outras variantes do HLA fornecem níveis impressionantes de proteção.
Para que o sistema imune adquirido reconheça os antígenos, eles devem ser de natureza proteica para os MHCs o reconheçam. O MHC é uma molécula apresentadora de antígenos.
Os linfócitos T estimulam os Linfócitos B a produzirem os plasmócitos.
São doenças do tecido imunológico e o tecido que se manifestam é apenas uma consequência, e a depender do tecido há uma serie de análises clínicas.
Resposta imunológica exagerada contra antígenos patogênicos, ambientais, comensais ou autoantígenos, essas doenças que explica o campo da medicina chamado reumatologia. 
Os antígenos difíceis ou impossíveis de se eliminar geram as hipersensibilidades crônicas e progressivas.
Inflamação promove proteção e reposição tecidual de maneira controlada, se não ela causa outras enfermidades, uma exacerbação da resposta inflamatória é conhecida como hipersensibilidade.
Hipersensibilidade Tipo I
Varias doenças que representam essa classificação são reações exorbitantes do sistema imunológico a um determinado fator, como asma, que ocorre no trato respiratório inferior, a rinite, dermatite atópica. A depender da porta de entrada do agente, a doença manifesta-se de maneira significativa.
Muitas vezes combatem a antígenos ambientais inócuos que possuem um componente proteico (antígenos que não fazem mal ao organismo, porém, a desordem do sistema imunológico faz que haja o combate a esse agente, como grão de pólen, fezes de ácaro).
Mecanismos imunopatológicos: Anticorpos IgE contra antígenos exógenos. O IgE é um anticorpo produzido por plasmócitos, LFOL licenciados pelo programa TH2, passando a produzir citocinas como IL4, IL5 e IL13. IL4+IL5=gera plasmócito produtor de IgA, apenas IL4 ativava a produção de IgE. IL13 estimula o peristaltismo, remodelamento celular, estimula células caliciformes a produzirem mucp.
 O IgE está associada a célula chamada mastócito.
Linf TH2, eosinófilos, basófilos e mastócitos atuam na reação imunológica, Linf TH2 que gera a exagero de citocinas, estimulando as demais células marcadoras da hipersensibilidade tipo I.
Mastócitos e basófilos possuem mecanismo de respostas efetoras quase iguais, porem, com diferentes origens. Mastócitos localizam nos tecidos e os basófilos na corrente sanguínea. 
Mecanismo de lesão tecidual (mecanismo de resposta):
1. Mastócitos:
Localizados nos tecidos, preferencialmente, próximos a epitélios, vasos e nervos. São células sentinelas
Seu mecanismo de resposta efetora, assim como o dos basófilos, é a degranulação de conteúdo pró-inflamatório. Mediadores inflamatórios têm por finalidade ativar endotélio-VASODILATAÇÃO, RETRAÇÃO e RECRUTAMENTO (essa ativação pode gerar o edema, como na glote-por isso, alguns pacientes param de respirar).
Histamina nos vasos sanguíneos provoca essa ativação de endotélio de maneira sistêmica em alguns casos, por isso gera o choque anafilático. VASOPLEGIA=vasodilatação sistêmica, que é seguida de HIPOTENSÃO, o que pode gerar a ANAFILAXIA.
Mediadores inflamatórios mais comuns nesse tipo de hipersensibilidade são histamina-responsável por causar vasodilatação e retração; heparina; sulfato de condroitina. Além disso, dentro das vesículas dos mastócitos existem enzimas como as tripstases, quimases, catepsina G.
As citocinas produzidas pelos mastócitos, mesmo que de maneira branda são IL-4, IL-5,IL-13 e IL-3.
· Ativação de Mastócitos e Basófilos: o reconhecimento ocorre pela ligação cruzada entre IgE ligadas previamente em receptores de superfície realiza essa ativação, é necessário que no mínimo 2 IgE de superfícies liguem-se ao mesmo antígenos para desencadear a resposta efetora; quanto mais ligações houver entre os IgE e o antígeno, maior será a degranulação. Os anticorpos IgE são como receptores permanente de antígenos nos mastócitos e basófilos(B0).
O corticoide atua sobre essas moléculas, estabilizando a membrana, inibindo a degranulação do mastócito por meio de uma substancia chamada lipocortina. Corticoides por ser imunossupressor capaz de destruir a medula óssea se presente em excesso no organismo.
O que faz aumentar ou diminuir a ligação dos receptores dos mastócitos com os IgE e depois com antígeno? Os indivíduos hipersensibilizados produzem muitos IgE, por isso, seus mastócitos são mais ricos em IgE de superfície, o que o torna mais suscetível a ligações ocorrerem.
Giovanna Cristina-XXIX
Tem que ocorrer a sensibilização de antígeno do sistema imune adaptativo para que haja alguma reação exagerada futuramente. Depois, com a reintrodução dos agentes invasores ocorre a reação provocando um quadro inflamatório típico.
Para que ocorra essa hipersensibilidade, então, a sensibilização é fundamental, correspondendo a 6 passos: células dendríticas capturam e processam em epitopos esses antígenos, migram até os linfonodos, encontrando os linfócitos T. deve encontrar o linfócito T especifico, ao encontrar esse especifico, a ligação do MHC com o TCR do linfócito, faz com que haja ativação do linfócito-explosaão clonal, diferenciação para o programa TH2 de citocinas, fazendo a criação de outras células como Plasmócitos produtores de IgE, que na corrente sanguínea tem vida curta. Logo, apenas no segundo contato é possível que haja a hipersensibilização, gerando um quadro exorbitante de alergia. A cada contato, acontece o estímulo de maneira progressiva, assim, aos poucos desenvolve a hiper-reatividade.
Antigenos/alérgenos ligando-se simultaneamente aos IgEs representam a ligação cruzada.
· Receptores de Histamina: a histamina é a principal amina biogênica em humanos, usualmente as reações são desencadeadas nos órgãos de contato com o antígeno: ingeridos, inalados e contato com a pele.
· As prostanglandinas provocam a ativação do endotélio, aumentando-intensificando o efeito das histaminas.
· Os mastócitos são ativados pelo processo de ligação cruzada, consiste na interação de um mesmo antígeno com 2 ou mais sítios de ligação do IgE na superfície das células. 
	
TIPOS DE RECEPTORES DE HISTAMINA:
A. H1: gera a broncoconstricção nos brônquios e bronquíolos
B. H2
C. H3
D. H4
Anti-histamínico bloqueia os receptores, sendo antagonistas a esses receptores.
Conjugado Hapteno – carreador: lesão ocasionada por exposição tópica de produtos químicos: 
Hapteno + carreador = imunógeno
(químico) (ptn pp) (neoantigeno)
A junção de uma substancia química com uma proteína carreadora faz a formação de um alergeno/antígeno que induz resposta alérgica se essa partícula entrar em contato com o IgE. Indivíduo está sensibilizado e entra em contato com o antígeno. 
Na fase imediata percebe-se a grande vasodilatação, enquanto na fase tardia é marcante a filtração de células.
Eosinófilos tentam destruir os alérgenos, bem como os macrófagos. E a medida dessa destruição as células voltariam ao normal.
	Choque anafilático ou histamínico: grande quantidade de histamina na corrente sanguínea. Presença sistêmica do antígeno (aspirado, picada, ingerido). Ocorre a ativação dos mastócitos de vários tecidos-(libera mediadores para todo o corpo); pode ocorrer a obstrução de vias aéreas devido edema de laringe-não consegue respirar, pode ocorrer edema generalizado, pode ocorrer queda da pressão arterial em decorrência da vasoplegia. Pode ocasionar angioedema - inflamação nas regiões dos olhos.
Exame cacife positivo, que mostra o edema nos membros inferiores, grau de anasarca enorme muito grave. A amputação será necessária apenas em casos de necrose. 
ASMA ATÓPICA (Hipersensibilidade tipo I):
Fisiopatologia da asma é diferente da DPOC. Não há metaplasia como nas DPOC
Pelo contato constante com alérgeno causador, essas crises asmáticas acontecem de maneira mais frequente.
Broncoconstricção acontece de maneira episódica, junto com a inflamação. O ar fica aprisionado, com a presença de sibilâncias. Haverá a produção de muco espesso associado com broncoespasmos.
	A rinite acontecequando os alérgenos permanecem na região da coana.
	Ocorre a opressão torácica
	As citocinas liberadas ao longo dessas crises promovem a modificação da conformação das paredes dos brônquios e bronquíolos.
ASMÁTICO
NORMAL
Toda vez que o mastócito degranulam, além da liberação visualizada, acontece o recrutamento de células também.
Haverá estímulos para produção de TGF-β e fibroblastos, que induzem a hiperplasia das células caliciformes, por isso, há o aumento da produção do muco. A histamina, que é liberada pelos grânulos mastocísticos, faz a broncoconstricção e vasodilatação. Ao acumular muco no bronquíolo, haverá mais dificuldade na respiração.
O licenciamento pelo Linfócito TH2 produz principalmente IL4, IL5 e IL13 (estimulo de produção de muco, aumento das células caliciformes). Nos extratos teciduais de um asmático crônico, acontecera uma hiperplasia da musculatura lisa. Além disso, o aumento de deposição da matriz extracelular faz um espessamento da lâmina basal. 
Aumenta da eosinofilopoiese da medula óssea e a eosinofilia (migração de eosinófilos para essa região brônquica) são induzida por IL5.
Acontece a hipertrofia/hiperplasia da camada muscular lisa pela IL4, A obstrução dos bronquíolos pode ser exorbitada pela maior secreção de músculo.
	Asma se reverte com uso de broncodilatador. A asma pode se tornar crônica.
· Asma neutrofílica: 
TH17: Casos mais graves de asma, onde estimulam as células IL-17, onde ocorre a infiltração até de neutrófilos.
Isso acontece com pacientes asmáticos quando desenvolvem eosinofilopoiese exacerbada, o que gera essas vasculites necrotizantes, por exemplo. Acontece quando o individuo produz muita IL-5, que induz alta eosinopoiese, onde acontece as vasculites necrotizantes em excesso.
Produção de granulomas eosinofílicos extravasculares que são os causadores de vasculites necrotizantes, que podem acontecer tanto na pele quanto em outros locais, por exemplo pulmões.
· Asma atópica:
Som característico devido ao broncoespasmos, sobretudo durante a expiração-som anasalado. Esse som acontece durante o episódio asmático.
Tratamento com corticoide inalatório, que são responsáveis por bloquearem a produção de citocinas, o que evita o desencadeamento de todas as reações. Além disso, esses fármacos induzem a produção de substâncias capazes de estabilizar as membranas plasmáticas, assim, não permite a degranulação dos mastócitos. Dessa maneira, não iria desencadear reações exorbitantes. No entanto, o uso de corticoides tem muitos efeitos colaterais.
Agonistas β-adrenérgicos faz o relaxamento dos músculos brônquicos. Assim não ocorre a broncoconstricção. Existem os anti-leucotrienos, também, que são responsáveis por inibir a vasodilatação e a broncoconstricção, como o cromolim. Existem remédios contra os anticorpos, porém são de alto custo, o que dificulta o acesso da população.
	Fisiopatologia semelhante a da asma, no entanto, os alérgenos depositam-se nas fossas nasais por serem de maiores tamanhos não conseguem chegar nas vias inferiores. As IgE desencadeiam as respostas inflamatórias, com todo mecanismo induzido como edema, vasodilatação, liberação de mediadores inflamatórios. As coanas ficam hiperedemaciadas já que o endotélio provoca a exsudação plasmática, o que causa a sensação de nariz entupido, muita coriza, grande prurido nasal. 
	A IL13 produz grande secreção de muco hialino para lavar essa superfície tentando retirar esse alérgenos. 
O principal tratamento deve ser a lavagem nasal, assim, tenta evitar a cronificação que causa alteração tecidual de maneira exorbitante.
Dermatite atópica # dermatite de contato
Acontece geralmente em indivíduos com pele ressecada, pois a pele ao craquear/fragmentar, torna mais fácil a entrada de alérgenos na pele.
Teste cutâneo consiste em administrar pequenas doses de fatores alérgicos comuns, com o controle positivo pela histamina.
Dessensibilização consiste na tentativa de mudança de produção de interleucinas, tentando influenciar a produção de TH1 e não mais o TH2. Se o grau dessa sensibilização não for grave, o individuo pode começar a produzir IgG.
Os linfócitos T são induzidos a diferenciar em TH1 e não em TH2, assim, tornam-se plasmócitos produtores de IgG, que não possuem receptores na superfície de mastócitos, assim, não produzem hipersensibilidades. Para essa substituição, não deve ter um predomínio de IL-4 que induz o TH2, mas sim o predomínio de IL-12, responsável pela diferenciação em TH1. 
Para induzir o IL-12 é necessário mimetizar uma infecção dos alérgenos através de injeções, por meio de debris/PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos), os quais irão estimular as células dendríticas a produzirem a Interleucina 12,desse modo, o licenciamento TH2 transforma-se em licenciamento TH1. O índice de eficácia desse tratamento é cerca de 60%.
Terapia anti-Ig-E existe, mas possui alto custo e com índices duvidosos.
Mastócito e o IgE são entes que desencadeiam respostas inflamatórias rápidas, o que evita um fator/agente causador de patologias de se tornar imbatível. O organismo consegue elaborar uma resposta antes mesmo desses antígenos começarem a agir e tornarem-se uma população grande. O grande problema se dá com a hipersensibilização.
Hipersensibilidade Tipo II e III
	AS HIPERSENSIBILIDADES II são doenças em que o organismo produz anticorpos que produzem antígenos que interagem com os antígenos de superfície de células. Um anticorpo ligado a antígenos de superfície terá a habilidade de ativar o sistema complemento, estimular a fagocitose, estimular a DCC. 
	Acontece esse processo por meio das IgM e IgG se ligam a antígenos de superfícies de célula.
No III, os IgM e IgG interagem com antígenos solúveis, sendo endógenos-autoimunes ou exógenos.
Aula 09/09/2020:
Hipersensibilidade Tipo II
	Hipersensibilidade provocada por anticorpos dirigidos contra antígenos de superfície de células ou matriz extracelular.
	Quando o anticorpo se liga, desencadeia vários mecanismos de resposta efetora 
Anticorpos do isotipo IgM ou IgG: (neutralizantes, produzidos pelo programa TH1 e realizam opsonização)
· Rejeição hiperaguda e aguda
· Púrpura trombocitopênica
· Síndrome de Goodpasture
· Febre reumática
· Miastenia grave
· Doenças graves
· DM insulino resistente
· Pênfico Vulgar 
· Eristroblastose Fetal
IgG participa do sistema complemento, estimula fagocitose, induz o processo de ADCC (realizado pelas células NK)
Púrpura Trombocitopênica
Doença Autoimune
Ag alvo: proteína da membrana das plaquetas
Mecanismo: opsonização e fagocitose das plaquetas
Manifestação clínicopatológica: hemorragia
O organismo produz anticorpos contra os antígenos de plaquetas 
Interage com as células nas superfícies da lâmina basal, o organismo começa a produzir anticorpos contra substâncias não colagenosas. Haverá então a ativação do sistema complemento.
Endotélio que reveste as arteríolas glomerulares possui fenestrações, a lâmina basal sendo exposta.
Uma vez desencadeada a via clássica do sistema complemento, é produzido as anafilotoxinas(são fragmentos produzidos durante as vias do sistema complemento- C3a, C4a ou C5a. As anafilatoxinas se ligam aos receptores específicos da superfície celular e promovem a inflamação aguda através da estimulação da quimiotaxia neutrolítica e ativação dos mastócitos). 
Nefrite e hemorragias pulmonares são comuns em pacientes com síndrome de Goodpasture. 
	Provoca destruição, necrose e inflamação em regiões no musculo cardíaco, o que pode consequentemente a insuficiência cardíaca.
	A infecção de garganta é comum nesse tipo de infecção por Streptoccocus pyogenes. É, portanto, uma infecção bacteriana que ataca órgãos nobres, como sistema nervoso central e cardíaco.
	
Nessa doença, ocorre a produção de anticorpos contra os receptores de acetilcolina. A acetilcolina é importante durante as sinapses nervosas, que correspondem na liberação do neurotransmissor que será capturado por outro neurônio subsequente, que deve conter o receptor desse neurotransmissor.
	Todo sistema nervoso centralautônomo e somático contém esses receptores de acetilcolina, portanto, se há anticorpos contra os receptores, o individuo perde os comandos voluntários do organismo. 
	Primeiros sintomas de um indivíduo desenvolvendo miastenia grave é a queda de pálpebra.
Anticorpos contra hormônios de TSH.
HIPOTALAMO-Libera o hormônio liberador de tireotrofina-TRH, o que estimula a HIPOFISE a liberar TSH, assim provoca a liberação dos hormônios T3 e T4. Essa doença estimula a hiperliberação de T3 e T4, o que estimula o hipertireoidismo.
Produz anticorpos contra as proteínas dos desmossomos na camada espinhosa, como as demogleínas, que são especializações de membranas em células epiteliais que ligam uma célula a outra. Onde o anticorpo gruda produz o desencadeamento do sistema complemento. Haverá, assim, lesão, 
As dores são intensas e constantes nessa doença.
As camadas do epitélio são divididas em: camada basal, camada espinhosa, camada granulosa, camada lucida e camada pavimentosa queratinizada ou córnea. Na camada espinhosa é onde ocorre, principalmente, o contato de anticorpos com essas proteínas, desencadeando inflamações, acumulo de exsudato, ao ponto de formar bolhas cheias de exsudato plasmático, que observa clinicamente.
Linfócitos T irão secretar citocinas, promove a hiperqueratinização.
Hipersensibilidade Tipo III
Tratamento de doenças com soros são mais comuns nos dias atuais. Quando existe um complexo imune: antígeno e anticorpo. Esse complexo é mais fácil do sistema agir sobre ele. O macrófago atua sobre o anticorpo e interage destruindo esse complexo imune.
Em situações com muitos complexos imunes, um dos recursos é levar esses complexos ao baço que possui o complexo reticulo endotelial que vai destruir os complexos imunes. Na superfície do eritrócito existe o receptor CR1 que se liga às moléculas do sistema complemento que estão opsonisando os complexos imunes médios e o leva até o baço. 
Os CI entram pela artéria esplênica e percorrem pelas ramificações até os capilares em que as hemácias entram em contato com os macrófagos que retiram os complexos imunes da superfície das hemácias para realizar a fagocitose, durante essa retirada quase todo o receptor CR1 é arrancado, assim, não pode ser reutilizado novamente.
Os complexos imunes são produzidos de maneira intensa e o sistema de remoção satura e assim esses complexos começam a depositar em certos locais, como nas curvas, bifurcações, locais de alta pressão hidrostática. 
 
O soro são composições de anticorpos que são produzidos por meio da injeção de veneno ou antígenos administrado a cavalos que produzem resposta imunológica, isso é feito em institutos reconhecidos pela OMS, como, no instituto Butantã.
Após a grande produção de anticorpos induzidas nesses animais, restaura o plasma sanguíneo desse animal para recuperá-lo.
Foi inoculado o soro antiofídico no paciente produzindo anticorpos contra os anticorpos inoculados, já que são produzidas em espécies diferentes da humana. Os antígenos solúveis surgem na circulação, o que faz a produção de anticorpos e, assim, o soro vai diminuindo e a quantidade de complexos imunes aumenta e começa a depositar no organismo, em paralelo a essa deposição aparecem os sinais clínicos, como vasculite, nefrite, lesões articulares. Até o momento em que haja a remoção dos complexos imunes.
Não terá como curar esse paciente, sendo que os sinais e sintomas clínicos vão piorando ao longo do tempo, é uma doença progressiva.
Doença progressiva e autolimitada são diferentes, pois autolimitadas tem como ter a manutenção e controle da doença, já a progressiva não. O uso de corticoide melhora de maneira significamente os sinais clínicos, logo, o tratamento é paliativo, apenas para melhora de sintomas.
Autolimitada com a administração de corticoide retarda a recuperação.
				Síndrome de Goodpasture		Hipersensibilidade III
Deposição em glomérulos renais de qualquer jeito na hipersensibilidade III, nos dois casos existe inflamações graves, na síndrome de Goodpasture os anticorpos permanecem de maneira linear acompanhando as lâminas basais das arteríolas do glomérulo. Já na III os complexos imunes são depositados de maneira aleatória e desorganizados. 
Aula 16/09/2020:
O lúpus acomete mais o sexo feminino, devido sua correlação com o estrogênio, por isso, em mulheres férteis é mais comum acontecer.
O lúpus caracteriza pela deposição de complexos imunes em curvas, bifurcações, etc, como auto-imune, sendo então uma doença de hipersensibilidade tipo III.
No caso dessa doença, os antígenos são autólogos ou endógenos, que significam que os antígenos são produzidos pelo próprio organismo. Com o tratamento correto, pode passar muitos anos em remissão e com o tempo começa a ser progressiva.
Os antígenos alvos que desencadeiam esse lúpus eritematoso sistêmico como antígenos nucleares (não são mantidos atrás das barreiras hemáticas-como hematoencefálica- são como antígenos ocultos, pois estão presentes apenas no núcleo celular. Por um defeito no processo de apoptose são apresentados ao sistema imunológico); antígenos contra as histonas; antígenos contra ptn não histona de RNA; antígenos contra antígenos nucleares.
	Fatores genéticos associados ao surgimento dessa doença:
· Presença de estrogênio no organismo
· Baixa produção de componentes do sistema complemento, principalmente, C1, C2 e C4. (Sistema complemento participa fortemente nos IC dentro do organismo).
· Celulas dendríticas que encontram-se no linfonodos, aumentam a produção do IFN-α, que estimula a aumento da expressão de células apresentadoras.
· Aumento de HLA (apresentação de antígeno leucocitário humano) DR2 e HLA DR3.
Falha no processo de apoptose, durante a eliminação dos corpos apoptóticos.
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Estrogênio inibe a morte de linfócitos T, para os plasmócitos que são células produtoras de anticorpos. Além disso, inibe os linfócitos T reguladores, que são responsáveis por inibir as exacerbações dos linfócitos T reativos.
Exposição solar provoca exacerbações com grandes certezas na doença. É relacionado ao fato que a exposição celular induz a morte de várias células, o que seria fisiológico, no entanto, pela deficiência no processo apoptóticos, onde que não consegue digerir os antígenos nucleares como deveria, assim, serão apresentados para os linfócitos T, que serão reativados e desencadearão uma ativação do sistema complemento.
Enquanto a doença não se torna progressiva, acontece o mesmo tipo de manifestação clinicopatológica, como as nefrites, as inflamações no pulmão, as lesões cutâneas e artrite principalmente.
Não atravessa o sulco nasolabial, como visto na foto.
 
Os IC depositados faz a ativação do sistema complemento, por fim, forte indução das reações inflamatórias, como dor, rubor, calor e perda de função. Mais comum de ocorrer é nefrite, artrite.
Encolhimento do pulmão é chamado de síndrome do pulmão encolhido, pois acontece a ampliação da cúpula do diafragma.
Anticorpos desencadeiam a produção de trombos que podem gerar tromboembolia pulmonar, infarto, inúmeras isquemias pelo organismos.
Pode causar as nefrites intersticiais.
Hipersensibilidade Tipo IV
Dois padrões de lesão nessa hipersensibilidade: TCD4 (as lesões causadas são mediadas pelas citocinas, as quais irão induzir inflamações, como os granulomas) e TCD8 (destruição direta da célula alvo, que induz a apoptose dessas células).
Resposta exagerada do sistema imunológico, uma patologia. 
Principal citocina pelo TH1 é o INF-γ que estimula a apresentação de antígenos por diversos mecanismos, a Célula Dendrítica quando licenciada pela TH1 faz apresentação celular. Os macrófagos por sua vez.
TH17 esta relacionado a neutrofilia e a produção de neutrófilos, geralmente, responsável pela cronificação de reações inflamatórias.
Percebe-se a grande quantidade de células recrutadas pelas citocinas, com a infiltração de células. Portanto, essas exacerbações promovem o recrutamento de diversas células. Lesões histopatológicasque causarão a formação dos granulomas, mediados pela IL-22, como também, os pólipos nasais.
A depender do tipo de granuloma existe características diferentes
Resposta avassaladora que promove destruição dos tecidos. Diferentemente das demais hipersensibilizadas, ela envolve a imunidade adquirida celular e não a humoral. Envolve a TCD4 e TCD8. 
Não é semelhante a dermatite atópica, é diferente o mecanismo de reação.
Fotos representam a desencadeação da hipersensibilidade pelo níquel, que essa substancia forma junto com um carreador o conjugado hapteno-carreador. Para tratamento, é bom utilizar as pomadas de uso tópico. 
ARTRITE REUMATÓIDE: 
DOENÇA em que o sistema imunológico, os linfócitos TCD4 especificamente reconhecem antígenos na membrana sinovial por um padrão mediado por um padrão de citocinas.
Não se sabe exatamente o agente/antígeno reconhecido pelo linfócito, no entanto, sabe-se que estão presentes em cavidades sinoviais.
Irá ocorrer um estímulo do programa TH1, que vai migrar para as regiões afetadas e lá vai provocar um remodelamento tecidual. Além disso, ativa o programa TH17 para ativar a neutrofilia na região.
Dessa maneira, fará o recrutamento de células imunológicas que afetaram o tecido e o osso da região, ao afetar essas estruturas causa deformidades na articulação acometida. 
 
Por agentes citrulinados, como a fumaça do tabaco.
Pode estar relacionada com os níveis baixos de estrogênio, por isso atinge mais mulheres após 50 anos.
 
Metacarpofalangianas e interfalangianas proximais são as mais afetadas.
Vai ocorrer erosão periférica, circunscrevendo a articulação, como uma osteopenia periférica, que é uma marca da AR. Logo, ocorre um estreitamento da espaço articular e na tentativa de atrasar esse estreitamento, ocorre uma esclerose devido ao deposito de cálcio focalizado.
Ocorre de maneira simétrica nas articulações, onde o paciente registra uma rigidez matinal prolongada, devido ao processo inflamatório parado, logo, acontece como se houvesse contato entre os ossos.
Com o tempo, sem o tratamento gera até limitação de movimentos, pois pode se tornar rápida a progressão.
Lesões que causam as vasculites que podem gerar até necrose nas extremidades dos embros, a gangrena digital. Ao longo do desenvolvimento da AR, esse individuo produz anticorpos que vao formar complexos imunes que vao depositar e causar essas vasculites necrotizantes.
 Síndrome de felty acontece em indivíduos que além da AR, vao apresentar leucopenia (redução do numero de leucócitos) e esplenomegalia (aumento do baço), enquanto houver sinais clínicos de dor nas extremidades.
 Possuem uma estrutura parecida com granulomas caseosos, onde terão macrófagos diferenciados, linfócitos secretores de citocina e na periferia graus de celularidades. Esses nódulos podem formar em qualquer local do corpo.
Síndrome de caplan, o individuo com inalação de gases pode desenvolver uma pneumoconiose junto com a AR faz essa síndrome aparecer.
Havera a destruição das células condrócitos devido ao processo inflamatório 
Pannus reumatoide: é o tecido novo criado pelo remodelamento tecidual, em que os linfócitos TCD4 irão produzir citocinas, as quais são responsáveis pelo recrutamento celular que vao causar hiperplasia dos sinoviócitos e dos condrócitos. O tecido irá crescer de maneira significamente, em que percebe o dobramento sobre ele mesmo em cortes histopatológicos. Rico em exsudato fibrinoso devido ao processo inflamatório, além disso, as citocinas vao ativar os osteoclastos que provocam uma erosão na periferia dos ossos. Esse pannus reumatoide que vai formar a deformação da articulação.
 
Osteoartrite acontece devido ao envelhecimento, mas não causa deformidades nas articulações.
Aula23/09/2020:
	Existe a destruição e tentativa de reparo dentro dos tecidos afetados, caracteriza pelo padrão mediado por citocinas, que com o tempo começa a apresentar complicações e agregam outras clinicas e torna-se um verdadeiro problema para o individuo.
Aos fatores genéticos, existem assim como no lúpus que existe um distúrbio nos processos de apoptose dos epitopos nucleares. Enzimas ativadas que recebem sinalizações após a morte celular, para fagocitar os corpos apoptóticos da célula. 
Nessa doença, por sua vez, ocorre a falha na destruição dos autoantígenos/ antígenos nucleares, assim, esse individuo irá apresentar esses antígenos nucleares ao programa MHC. Desenvolve anticorpos contra esse autoantigeno nuclear, mesmo não sabendo qual seja. Por isso, é algo semelhante ao LES. 
Essa síndrome está associada ao estrogênio também. Associado ao vírus Epsten-Barr e HTLV-1, uma vez que são parasitas intracelulares que associam com o conteúdo nuclear e pode desencadear essa doença. 
HLA é justamente a molécula na superfície dos fagócitos, pois são eles que apresentam os antígenos, por isso pode ter afinidade com esses antígenos.
Falhas no processo de tolerância central os linfócitos escaparam e tornaram-se secretores de citocinas.
Pode ser classificada em:
a. Primaria: o individuo possui apenas essa doença de Sjörgren.
b. Secundaria: já é a doença associada a outras doenças imunológicas, como LES ou AR.
Precisa ingerir liquido de maneira excessiva, pois do contrario não consegue realizar a deglutição.
Xeroftalmia e xerostomia=síndrome SICCA, em que ocorre o ressecamento da córnea, devido a falta de lubrificante durante a piscação do olho do individuo, causando fricção no olho e lesões, o que pode provocar ardência, surgimento de tecido cicatricial.
Falta de sensação do sabor=diseogia.
A parótida tem uma inflamação crônica, sendo uma das glândulas mais acometidas pela doença de Sjögren. Provoca um esfolamento dos tecidos e lesões superficiais, os que provocam hemorragias, como epistaxe. As glândulas que secretam o muco, podem se tornar mais viscoso e, assim, torna suscetível a infecções pulmonares.
Pode desenvolver pneumonia intersticial, que são comuns nesses pacientes, quanto no parênquima. As pneumonias intersticiais tem a deposição de tecido cicatricial, com o espessamento dessa parede de maneira significativa.
Empaledecimento seguido de cianose devido a vasoconstricção que ocorre, porem, depois retorna ao normal.
Esse quadro é comum aparecer linfomas, que são linfócitos T que começam a expandir clonalmente de maneira desenfreada, que se torna um tipo de câncer, que acomete as glândulas ou produz massas de células tanto em pulmão quanto no estômago.
Paciente que não apresenta esses linfomas, geralmente apresenta hipergamaglobulinemia policlonal. As taxas de C4 são diminuídas no sangue.
Cerca de 60% dos casos apresentam fator reumatoide positivo. 
	Pedras de revestimento, como se os divertículos produzissem abcessos, que são ricos em linfócitos, macrófagos, como granulomas. Esses abscessos devem ser drenados para sarar, pois geram fistulas, para miométrio, para interior do ânus, interior do útero.
Pela superprodução de citocinas do TH1 e TH17, que provoca o ataque as bactérias do trato gastrointestinal e provoca o surgimento desse exsudato.
Local mais comum de surgir esses abcessos é na região perianal.
Pode gerar tenesmo - cólica intestinal ou “expremedeira”- devido às ondas peristálticas sente como se estivesse apertando.
Muitas vezes pode ter que realizar cirurgia para retirar a estenose, que faz a obstrução intestinal, assim, acumula sequelas como a síndrome do intestino curto, pois pode voltar a ocorrer novamente esse quadro.
	A formação dessas placas escomosas e eritomatosas na pele do paciente em locais que lesões ocorrem frequentemente. 
Além desse alongamento da derme local, as citocinas causam vasodilatação local o que facilita o recrutamento e infiltração neutrofílica.
	Linfócitos T vão produzir citocinas do programa TH17, que irá estimular a neutrofilia. Essas citocinas provocarão também remodelamento tecidual.
	Vão gerar edemas, vesículas no meio dessa pele, que são as responsáveis pela formação das placas eritematosas escamosas.
O sinal de Auspitz é um teste feito pelo médico com uma raspagemleve o canto dessas placas e começa a formar essas bolhas de sangues pequenas.
Ocorre um ataque ao sistema nervoso, especificamente, na bainha de mieliena presentes nos neurônios. Os indivíduos terão uma grande adversidade de quadros clínicos a depender de onde está acometendo. 
	Pode acometer todos os tipos neurônios, tanto os motores quanto os sensitivos.
	Além disso, a rejeição de transplantes pode acometer as crônicas, pois os linfócitos T reconhecem a secretar citocinas que pode provocar a hiperplasia dos vasos internos, causando estenose e, consequentemente, a falta de drenagem pode gerar a isquemia desse órgão e a possível perda.