Neoplasias hepáticas patologia

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Neoplasias hepaticas
Podem ser benignas ou malignas 
Primaria: adenoma de hepatócito 
Maligna: temos primaria que vem dos hepatócitos que é o carcinoma hepatocelular e o colangiocarcinoma que tbm é primaria porem esse se origina do epitélio dos ductos biliares
Tumores secundários: metastáticos; uma neoplasia de outro local cai na corrente sanguínea e migra para o fígado e se prolifera
ADENOMA HEPATICO
Neoplasia do fígado 
Primaria- se origina dos hepatócitos
Surge em pacientes que fazem uso prolongado de contraceptivos orais e anabolizantes 
Quando para de tomar o hormônio regride e some 
Classificação morfomolecular
1- Adenoma hepatocelular inativado por HNF1- contraceptrivos orais
2- Adenoma hepatocelular com B catenina ativada- contraceptivos orais e esteroides anabolizantes- ou seja esse aparece nos dois 
Essas cels neoplásicas tem características displasicas e tem rico de transformar em maligna (hepatocarcinona) que necessita remoção cirúrgica 
3- Adenoma hepatocelular inflamatório – DHGNA – inflamatório que responde a proliferação de células neoplásicas; o risco de se transformar em maligno é menor que os anteriores 
Se não involui não precisa tirar- caso seja benigno- sempre necessário fazer bioposia 
Ou seja: se for gene com silecincimento do HNF1 alfa- não tem chance de virar maligna; já se encontra uma lesão com B catenina ativada é perigoso se transformar em maligna e precisa ser retirado
A DHGNA tem baixo risco de transformação- mas pode transformar 
Macroscopicamente: Podem ser 1 ou vários nódulos, bem delimitados e situado próximo a capsula que reveste o fígado; coloração pode ser avermelhada ou esverdeada, podendo ser amarelada
Esverdeado: produção de bile 
Amarelado: acumulo de vesículas de gordura no citoplasma 
Microscopicamente: trabéculas de células de hepatócitos neoplásicos, delimitado por tec. Conjuntivo fibroso e capilares sanguíneos 
Ps: são trabéculas pois uma se dispõe do lado da outra, ou seja não é um cordão- é mais espessada que um cordão 
Não consegue observar tríade portal, apenas a presença de artérias hepáticas que se proliferam para levar sangue a essa massa neoplásica 
As bolinhas brancas são gordura- acumulo de lipídeo no interior das cels neoplásicas 
CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)
Hepatocarcinoma (sinônimo) 
FATORES DE RISCO:
· Ásia e África:
· Infecção crônica por HBV.
· A presença de Aflatoxina – É um contaminante alimentar. Ela é uma toxina produzida por um tipo de
 fungo (aspergilos) e acaba contaminando grãos e cereais que são armazenados em ambientes muito úmidos, o que favorece a proliferação do fungo e a produção dessa toxina.
· Em países ocidentais as principais causas do carcinoma hepatocelular:
· Cirrose, que vai ser levada ao alcoolismo crônico.
· Infecção crônica por HCV.
· DHGNA – Doença hepática gordurosa não alcoólatra (esteatose, vem aumentando a incidência desse tipo de doença devido ao aumento no número de pessoas obesas).
· Todas essas alterações podem terminar em cirrose e a cirrose é um fator predisponente para o aparecimento do carcinoma hepatocelular.
PATOGENIA:
· Infecção viral crônica por HBV (DNA):
· No caso do HBV, ele é um vírus de DNA, ele precisa do material genético de uma outra célula para ele conseguir se multiplicar. Vírus da hepatite B e hepatite C são hepatotrópicos (a partir do momento que eles infectam o indivíduo, eles migram diretamente para o fígado). 
· No caso do HBV, ele é um vírus de DNA, ele vai integrar o seu componente genético, algumas partículas virais, dentro do hepatócito para favorecer a sua replicação e ele continuar vivo e proliferando dentro desse indivíduo. 
· Existem alguns genes específicos desse vírus que são os causadores das mutações genéticas que vão favorecer o aparecimento do carcinoma hepatocelular. Esses genes são principalmente o HBx preS2/preS e preCore/core (esses foram recém descobertos). Esses três genes virais são responsáveis pela transformação maligna dos hepatócitos, o que eles irão fazer? Eles vão inativar alguns genes supressores de tumores, principalmente o TP53 e vão ativar alguns oncogenes, que vão favorecer a multiplicação das células que contenham os genes integrados no núcleo da célula.
· No caso da Aflotoxina:
· Essa toxina é diretamente tóxica para o hepatócito. 
· No caso da Aflotoxina pode ocorrer a formação de adutos de DNA (adição de componentes no material genético do hepatócito), podem ocorrer mutações no DNA e quebras no DNA dos hepatócitos.
· A Aflotoxina causando todas essas alterações no DNA, ela vai levar a uma inativação de TP53 que é um gene supressor (impede a proliferação celular) de tumor. 
Gene supressor de tumor – Se ele está inativado, o que vai ocorrer? Uma proliferação descontrolada de células.
Em países ocidentais: 
Alcoolismo crônico, infecção crônica por HCV e DHGNA:
· Todos podem caminhar para cirrose e aí qual será o problema da cirrose que está implicado no aparecimento do carcinoma hepatocelular?
· Regeneração dos hepatócitos. Esses hepatócitos estão sendo constantemente agredidos, o que favorece a regeneração celular. Se eles estão sendo agredidos por esses componentes, a célula pode morrer, as células vizinhas que não morreram, entram em regeneração celular, começam a se multiplicar e qual o problema? O fato de ter morte – regeneração, morte – regeneração, em algum desses momentos da regeneração pode ocorrer uma mutação nesse DNA e aí surgir uma célula neoplásica que dará o início para a transformação desses hepatócitos e o surgimento de um carcinoma hepatocelular.
A displasia é a respeito da doença hepática crônica- pode ocorrer durante ou depois da cirrose
Ela sera percebida por ser de grandes células ou pequenas células 
 
· Pode ter a presença de displasia de grandes células – Nesse caso, tem um aumento no risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, podendo ou não evoluir para um carcinoma hepatocelular. Se a pessoa tem uma hepatopatia crônica, faz biopsia e encontra esse tipo de célula no fígado, vai se fazer um acompanhamento desse paciente porque pode ficar com uma displasia de grandes células para o resto da vida e não desenvolver o carcinoma hepatocelular, como também pode evoluir dessa displasia para o carcinoma hepatocelular.
· Pode ter a presença de displasia de pequenas células – O fato de encontrar em uma biopsia a presença de displasia de pequenas células, isso já se refere que tem uma grande chance de esse indivíduo desenvolver um carcinoma hepatocelular porque ela é tida como uma lesão diretamente pré-maligna (é o estágio anterior ao carcinoma hepatocelular). Isso quer dizer que se não fizer nada com esse paciente, diretamente esse paciente vai evoluir para um carcinoma hepatocelular.
· Observação: Independente do tipo de doença hepática crônica, essas duas displasias podem estar presentes na biopsia. Quando se fala desses dois tipos de displasia, isso é uma característica morfológica microscópica, tem que se avaliar a biopsia para se encontrar esses dois tipos de displasia.
· Pequenas células: diretamente pre maligna; Região de hepatócitos normais delimitados por sinusoides.
· Observa – se uma diminuição do tamanho das células, tem uma diminuição na relação de citoplasma e núcleo, o citoplasma fica menor em relação a um citoplasma normal. 
· Os núcleos podem ficar mais hipercromáticos (ficam mais corados, mais roxinhos).
· Grandes células: maior risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular- porem não é certeza de evolução maligna; As células vão se apresentar maiores, com um citoplasma mais abundante, consequentemente os núcleos também serão maiores e o nucléolo dessas células ficará evidente.
MACROSCOPIA:
· Massa unifocal bem delimitada, nódulos multifocais (podem ser bem delimitados, mas podem começar a ser infiltrativo, tem tamanho variável), câncer difusamente infiltrativo (não tem crescimento expansivo).
· Esses nódulos que estarão presentes no carcinoma hepatocelular podem apresentar uma alteração de coloração, e essa coloração vai variar muito dependendo do componente queestá presente dentro desse nódulo, podendo ter:
· Brancos (estroma) –Se deve ao aumento de componente estromatoso, aumento de fibrose em relação ao número de hepatócitos.
· Amarelados (esteatose) – Se deve ao acúmulo de gordura nesses hepatócitos neoplásicos.
· Esverdeados (bile) – Se deve a capacidade dessas células neoplásicas de produzirem bile.
MASSA UNIFOCAL GRANDE
Massa neoplásica única e grande
Áreas esverdeadas e áreas esbranquiçadas
Branco: tecido conjuntivo fibroso (estroma)
Verde: hepatócitos neoplásicos fazendo bile 
NODULOS MULTIFOCAIS DE TAMANHOS VARIAVEIS
Tem 3 nodulos de diferentes tamanhos
As cores são esverdeadas e amareladas, lembrando que amarelado é esteatose, as áreas enegrecidas é sinal de hemorragia 
NEOPLASIA DIFUSAMENTE INFILTRANTE
Inúmeras massas neoplásicas dispersas pelo órgão- caracteriza neoplasia difusa hepatocelular 
- os 3 figados tem em comum hepatomegalia e cirrose 
· Microscopicamente, esse hepatocarcinoma pode ser bem diferenciado ou indiferenciado. Bem diferenciado vai lembrar muito os hepatócitos normais de origem e indiferenciado sua morfologia será o mais distante possível do hepatócito de origem, o mais diferente possível do hepatócito normal.
· Morfologicamente, o carcinoma hepatocelular, na histologia, ele pode ter uma disposição trabecular, uma disposição pseudoglandular ou uma disposição sólida, isso independente da sua morfologia macroscópica.
· Padrão trabecular: trabéculas espessas, e estarão delimitadas por tecido conjuntivo fibroso 
· Padrão pseudoglandular: hepatócitos se arranjando como se fossem glândulas – eles imitam estrutura glandular, pode encontrar no meio dele substancias como ex infiltrado inflamatório 
· Padrão solido: há grande proliferação e elas ficam muito próximas, sendo chamada um padrão solido pq não da pra dizer qual das anteriores é
· Pode ocorrer mistura desses 3
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
· A presença elevada de alfa – fetoproteína (maior que 400ng/ml) confere a positividade de um carcinoma hepatocelular. Essa alfa – fetoproteína está presente em cerca de 80% dos pacientes.
· O indivíduo vai apresentar níveis anormais de transaminases, bilirrubinas, TGO, TGP, fosfatase alcalina.
· SINAIS CLÍNICOS:
· A grande maioria dos carcinomas hepatocelulares são mascarados por sintomas de cirrose ou hepatite crônica.
· Os sintomas podem ser:
· Mal – estar.
· Fadiga.
· Perda de peso. 
· Dor abdominal.
· Massa ou inchaço abdominal.
EVOLUÇÃO DA DOENÇA
· Em geral, quando descoberto, ele tem um prognóstico ruim. 
· Tumores pequenos (nódulo entre 1-5cm), se ele for removido por cirurgia, se tiver sucesso na cirurgia, geralmente tem – se um bom prognóstico.
· Tumores maiores de 5 cm, mesmo feito a cirurgia, o prognóstico é ruim e a sobrevida é curta (cerca de 2 anos após o diagnóstico), e tendo maior chance de desenvolver metástases intra e extra hepáticas.
· Principais locais que migram as células neoplásicas do fígado – Pulmão, coração, invasão de órgãos adjacentes ao fígado.
CARCIONA FIBROLAMELAR
· Variante do CHC
· Etiologia desconhecida
· <35 anos
· Melhor prognostico que o CHC
· Não esta associada com quadro de cirrose, nem com nada já dito anteriormente 
· Normalmente é uma lesão única, grande e rígida – sua estrutura forma irradiações chamadas lamela que é a presença de tecido conjuntivo fibroso ao redor dos hepatócitos neoplásicos- além disso tem um aumento de numero de mitondrias deixando bem mais rosa (eusoniofilico)
· Os exames laboratoriais normalmente são normais
· O diagnostico é feito por imagem e assim faz a biopsia para caracterizar as cels desse tumor 
COLANGIOCARCINOMA (CC)
· Surge no epitélio dos ductos biliares dentro e fora do fígado 
· 2 tumor mais comum 
· Ele é considerado primário porque está ocorrendo no epitélio dos ductos que estão presentes no fígado, são células que compõe o fígado.
· O colangiocarcinoma pode ser classificado como extra-hepático ou como intra – hepático.
· Extra – hepático: Esse tumor é comum de ocorrer na junção dos grandes ductos biliares hepáticos direito e esquerdo. Está presente principalmente na junção de grandes ductos direito e esquerdo.
· Intra – hepático: Tendem a ocorrer nos ductos biliares interlobulares (estão ocorrendo nos ductos biliares que estão na periferia dos lóbulos, as ramificações que estão ao redor dos lóbulos hepáticos).
· Presentes na junção dos ductos principais biliares direito e esquerdo. A neoplasia surge de maneira a obstruir os grandes ductos hepáticos, ocorre na bifurcação.
· No caso do intra-hepático, a neoplasia vai ocorrer nos pequenos ramos dos ductos biliares que ocorrem entre os lóbulos hepáticos e da mesma maneira que no extra – hepático, o crescimento é para a região interna, para a parte interna do ducto biliar, o que também vai ocasionar a obstrução desse ducto biliar. 
SINTOMAS:
· Sinais de obstrução biliar, pode ter uma associação com colangite (inflamação nos ductos biliares) ou massa hepática sintomática (raramente).
· Intra – hepático:
· Vai se originar no epitélio dos ductos biliares interlobulares.
· Inicialmente, ocorre uma mutação em uma única célula na superfície do lóbulo hepático, essa célula começa a se proliferar e ela vai dar origem a uma massa volumosa que vai envolver grande parte desse fígado.
· Vai ter um crescimento nodular, geralmente esbranquiçado (deposição de conjuntivo fibroso) e aspecto duro.
· Extra – hepático:
· Vai ocorrer principalmente na bifurcação dos grandes ductos hepáticos direito e esquerdo. Tende a ter um crescimento infiltrativo, essa neoplasia vai se iniciar no epitélio do ducto e ela vai começar a caminhar em direção a todo o ducto principal. Explicando novamente – Ele ocorre principalmente na bifurcação dos ductos principais direito e esquerdo. A massa neoplásica se origina na bifurcação e ela tende a crescer de maneira infiltrativa por todo o ducto, por ambos os ductos e aí é como se o tumor fosse se “arrastando” pelos ductos hepáticos direito e esquerdo
· O crescimento será infiltrativo e as lesões tendem a ser menores, por que? Porque a obstrução será precoce e acaba manifestando sinais e sintomas clínicos que faz com que o indivíduo procure o médico mais rapidamente em comparação com o colangiocarcinoma intra-hepático.
· Independente dessa lesão ser intra ou extra-hepática, o que vai se observar microscopicamente será o mesmo tipo de lesão. Será encontrado formato glandulares, são células neoplásicas derivadas do ducto biliar que vão estar presentes entre um estroma de tecido conjuntivo fibroso que é chamado de desmoplasma (intensamente colageinisado). Explicando novamente – Independente de ser intra ou extra-hepático, o que vai se observar microscopicamente? Uma invasão de formações glandulares (essas formações têm origem no epitélio dos ductos biliares), e esses formatos glandulares das celulas neoplásicas estarão dispersas em um estroma desmoplásico (mesma coisa que está intensamente colageinisado, grande quantidade de fibras colágenas). 
· Uma característica comum dos colangiocarcinomas é produzir metástases. Procurar ao redor próximo do tumor, vasculhar por invasões perineurais.
· Centralmente tem um nervo e essa formação nervosa está circundada por glândulas malignas, por células neoplásicas malignas que estão ao redor do nervo.
· Invasão perineural é característico desse carcinoma.
TUMORES METASTATICOS
· Mais comum que neoplasia hepática primaria 
· Fontes: colon, mama, pulmão, estomago e pâncreas: Hepatomegalia 
· Podem substituir mais de 80% do parênquima hepático
· Desnutrição maciça dos hepatócitos ou obstrução dos ductos biliares