Doenças do Fígado

Prévia do material em texto

Doenças do Fígado
Macroscopia do fígado normal:
· Maior glândula do corpo e segundo maior órgão depois da pele. 
· Sólido: órgão totalmente preenchido; 
· Superfície: lisa e brilhante (por conta da capsula de tecido conjuntivo delgado que mantém ele viçoso). 
· Consistência: elástica (se apertá-lo, ele contrai e volta para sua forma normal). 
· Coloração: marrom-acastanhada, por conta da sua irrigação capilar. 
· Peso: adulto 1,4-1,6kg. 
Macroscopia entre um Fígado:
Esteatótico: 
· Possui acúmulo de lipídeos no interior do hepatócito. Ele tem diferença de coloração, sendo ele amarelado, com tamanho aumentado e superfícies rombas (edemaciadas) por conta do acumulo de lipídeos no interior dos hepatócitos e por conta da resposta inflamatória gerada por essa gordura. Esse fígado pode atingir até 4 kg em casos de esteatose grave. 
Fígado com Congestão Passiva: 
· Fígado com congestão passiva: ocorreu por conta de uma ICD. Isso faz com que o sangue fique retido na câmara cardíaca, sobrecarregando o sistema venoso anterior (principalmente portal) consequentemente se manifesta no fígado então, por conta do represamento no interior das veias centro lobular hepático. 
· Isso ocasiona um fígado com aspecto de “noz moscado”. Além disso, a coloração homogênea deixa de existir por conta do represamento de sangue, intercalando as cores, estando escuras e claras. 
Fígado Cirrótico: 
· Superfície com inúmeras projeções nodulares por conta da intensa deposição de tecido conjuntivo. 
· Além disso, tem-se alteração na coloração, perdendo a coloração vermelho acastanhado homogêneo, ficando mais clara. 
· A consistência dele é mais dura, por conta da intensa deposição de tecido conjuntivo fibroso. 
Fígado com Insuficiência Hepática:
· Morte maciça de hepatócitos, logo, o órgão tende a ficar menor (atrofia hepática). O fígado pode chegar a pesar até 700g. 
Microscopia hepática:
· Constituído por inúmeros lóbulos hepáticos, que é uma estrutura hexagonal. 
· Centralmente ao lóbulo hepático temos a veia centro lobular ou veia hepática terminal. 
· Na periferia do lóbulo hepático temos as tríades portais (veia porta, artéria hepática e ducto biliar).
· Hepatócitos são distribuídos em cordões, formando uma série (coluna) de hepatócitos. 
· Por entre os hepatócitos temos estruturas mais claras, que são os capilares sinusoides. Eles servem para levar sangue para os hepatócitos. Os hepatócitos são banhados tanto por sangue venoso quanto arterial por conta dos capilares sinusoides. 
· Os lóbulos hepáticos são distribuídos em 3 zonas (áreas): 
Zona 1: zona altamente oxigenada pois esta mais próxima da região que tem a artéria hepática.
Zona 3: região com menor disponibilidade de oxigênio, mais próxima a veia centro lobular.
Zona 2: intermediaria. 
Obs: Esses capilares formados ao redor dos cordões de hepatócitos são ramificações da veia porta e da artéria hepática, assim que forma os capilares sinusoides. Então, percebe-se que os hepatócitos são banhados tanto por sangue com alto teor de oxigênio quanto por baixo teor. Esse sangue leva oxigênio, nutrientes, substâncias metabolizadas pelo fígado, etc. 
· Entre os capilares sinusoides e os cordões de hepatócitos existe o espaço de Disse, porém ele não é visto no corte histológico. Assim como os canalículos biliares que estão presentes por entre os hepatócitos que também não são visíveis no corte histológico. 
O capilar sinusoides é delimitado por células endoteliais, logo abaixo temos a presença do Espaço de Disse , espaço que tem fibras colágenas que fornecem sustentação para o tecido e também nesse Espaço existe a presença de Célula Estrelada Quiescente (estão inativadas em um fígado normal), sendo ativadas em casos de lesão hepática (como na Cirrose), pois são elas auxiliam na síntese de fibras colágenas. Além disso, nesse espaço também encontramos as Células de Kupffer, que são macrófagos residentes que ajudam em agressões hepáticas. 
E por fim, logo abaixo do Espaço de Disse temos o Cordão de Hepatócitos, que são responsáveis por várias coisas. 
Função dos hepatócitos:
· Síntese de Bile, proteínas (albumina), fatores da coagulação, linfa, metabolização de lipídeos, hormônios, xenobióticos. 
Função dos Canalículos Biliares:
· Captação e transporte da bile em direção à vesícula biliar. Se o hepatócito morrer, essa bile é liberada e fica retida por entre os hepatócitos, denotando uma coloração esverdeada no fígado.
· Eles ficam por entre os hepatócitos. 
Hepatites
· “Distúrbio inflamatório do fígado ocasionado por agentes infecciosos (mais comum os vírus), tóxicos (medicamentos, álcool, drogas, venenos, pesticidas) ou ‘próprios’ que podem recrutar células inflamatórias e ocasionar a destruição de hepatócitos”. 
· A inflamação pode ser aguda (transitória, rápida, que quando elimina o agente agressor, o órgão volta como era antes) ou crônica (longa duração, tendo que estar presente por no mínimo 6 meses). 
· Quando aguda temos infiltrado inflamatório do tipo neutrofilico, já na crônica, temos o padrão mononuclear. 
· O tipo de resposta inflamatória presente que responde frente à infecção viral é o linfócito. Logo, isso quer dizer que se eu tenho uma hepatite viral aguda, teremos linfócitos predominantes. Agora, se for hepatite bacteriana aguda, o principal tipo de célula inflamatória presente é o neutrófilo. 
· Agora, como estou falando de hepatite viral, estaremos sempre diante de linfócitos, sendo a infecção aguda ou crônica. 
· A infecção viral é a mais frequente. 
Hepatite Viral:
· Aplicado a infecções hepáticas causadas por vírus hepatotrópicos, como os vírus hepatite A, B, C D e E (HAV, HBV, HCV, HDV e HEV). 
· Outros vírus que também podem ocasionar resposta inflamatória no fígado: Epstein-Barr (mononucleose infecciosa), Febre Amarela, Citomegalovírus, Herpes Vírus, Adenovírus. 
· Pode ocorrer contaminação pelos vírus hepatotrópicos tanto pelo TGI (oral-fecal) como por via parenteral (contato por sangue). Eles param no fígado, pois é lá que gostam de se replicar. 
· HAV – ingestão de alimentos e água contaminada ou fezes contaminadas. É muito comum sua infecção em crianças, onde tem creches e escolas. O tipo de manifestação sempre é agudo, ou seja, o individuo se infecta com o vírus e passa o período de incubação do vírus, manifestam sintomas (porém a maioria é assintomática, mas quando manifestos são os clássicos como icterícia, febre, fadiga, perda de apetite, diarreia) o próprio organismo elimina o agente agressor, conseguindo restabelecer a saúde. 
· HBV – contato direto com o sangue infectado pelo vírus, como por relação sexual (laceração de mucosa), compartilhamento de seringas e agulhas, acidentes ocupacionais. Ela é assintomática na maioria dos casos, poucos são os casos que manifesta como aguda e evolui para crônica. Quando evolui para crônica o desfecho normalmente é ruim. HBsAg (superfície); Ele é o único vírus de DNA.
· HCV – infecção também parenteral, parecido com o HBV. Os indivíduos que se infectam com esse vírus, normalmente tem grande chance de evoluir para a crônica, diferente da B. No Brasil a infecção pela hepatite C é a que tem mais indicação para transplante de fígado, pois esse vírus é altamente mutável, produzindo cepas virais totalmente diferentes, sendo assim difícil de ser controlada por antivirais. Tem grandes chances de evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Como o vírus é mutável, deve-se então pedir o anti-HCV total, pois o corpo está a todo o momento respondendo aquela nova mutação do vírus. 
· HDV – ele só será patogênico quando combinado a uma infecção por HBV, pois o HDV isolado não gera doença. Pode manifestar uma doença aguda como crônica, porém só se tiver em combinação com o HBV. 
· HEV – transmissão oral fecal, a manifestação da doença geralmente é aguda e só será crônica quando acometer imunocomprometidos (transplantados, infectados por HIV). Se o individuo saudável entrar em contato com o HEV a evolução é similar ao HAV, ou seja, tem resposta inflamatória rápida, eliminando o vírus e restaurandoo funcionamento normal do órgão. 
Diagnóstico de Hepatite Aguda:
· Todos os vírus tem um período de incubação próprio, logo, sendo diferente em cada tipo.
· Em média, 9 semanas após a infecção pelo vírus terá as manifestações clínicas. 
· Manifestações clínicas mais comuns: mal-estar, perda de apetite, fadiga e frequentemente icterícia. 
Morfologia Hepatite Viral Aguda e Crônica
· Hepatite Aguda e Crônica diferem quanto ao padrão de lesão;
· Muitas dessas características não se sobrepõem. 
· As alterações tissulares são semelhantes entre os diferentes tipos de vírus; 
· O padrão de lesão para hepatite aguda será sempre o mesmo para todos os tipos de vírus, assim como o crônico. Sendo assim, raramente conseguimos diferenciar os tipos de vírus pelo padrão de alteração morfológica. 
EXCETO:
· HBV hepatócitos com citoplasma com aspecto em vidro fosco. 
· Isso se deve ao acumulo de HBsAg no citoplasma dos hepatócitos formando o citoplasma finamente granular. 
· HCV hepatócitos com esteatose macrovesicular focal e agregados linfoides nos tratos portais.
· Grandes vesículas de lipídeos no interior dos hepatócitos, chegando a empurrar o núcleo do hepatócito para a periferia. O vírus favorece o acumulo de lipídeos em algumas regiões do fígado. 
· Como diferenciar uma esteatose de uma doença causada por ingestão calórica de uma pelo HCV? O preenchimento do fígado, no indivíduo por alta ingesta calórica, é homogêneo e difuso por acúmulo de gordura, já no caso do HCV o acumulo de lipídeos é focal, ou seja, tem áreas com sim outras que não. 
· Outra característica muito comum presente na HCV é a formação dos agregados linfoides nos tratos portais (veia porta, artéria hepática e ducto biliar), porém nesse caso só se vê a artéria hepática, sumindo o resto por conta do intenso influxo de linfócitos, fazendo com que disperse o trato portal.
Morfologia Hepatite Viral Aguda:
· Ela é morfologicamente diferente da hepatite viral crônica;
· A inflamação predomina por todo o lóbulo hepático, ou seja, tem cels inflamatórias distribuídas por todo o lóbulo hepático, tendo uma desorganização lobular. 
· Teremos intenso infiltrado inflamatório por entre os hepatócitos que acabam rompendo essa sequencia/cadeia dos cordões de hepatócitos, levando a aparência de desorganização dos cordões de hepatócitos. 
· Os tipos de células predominantes na hepatite viral aguda: infiltrado mononuclear, com grande acumulo de linfócitos e macrófagos por entre os cordões de hepatócitos e poucas cels inflamatórias ao redor do espaço porta. 
· Os hepatócitos ficam tumefeitos (balonizados) por conta da entrada de agua no interior deles (degeneração hidrópica), ou seja, a agressão pelo vírus acarreta em um dano na membrana citoplasmática favorecendo o influxo de agua para o interior do hepatócito, levando a essa tumefação. 
· Outra característica importante é a presença de hepatócitos em apoptose (fica eosinofilico, sofrendo uma retração e tem fragmentação). O vírus infecta o individuo e migra para o fígado. Entra no interior dos hepatócitos e começa a se replicar. Nessa, os linfócitos começam a reconhecer essa infecção, se liga ao hepatócito infectado e esse linfócito T citotóxico dispara mecanismos de morte nesse hepatócito que está infectado, LOGO, é a própria resposta inflamatória que leva o hepatócito a MORTE e não o vírus, pois ele só consegue matar o vírus se matar o tecido, já que o vírus precisa do hepatócito para se replicar. 
· A colestase (acúmulo de bile) ocorre na hepatite viral aguda também, isso ocorre porque os hepatócitos que produzem a bile e se eles forem lesionados, ocorre esse acumulo no interior do hepatócito (colestase intra hepatocitica) ou ocorre o acúmulo no interior dos canalículos biliares (colestase extra hepatocitica), fora do hepatócito, mas dentro dos canalículos biliares. 
· As células de Kupffer fagocitam a bile liberada do interior dos hepatócitos para o meio extracelular. Assim, elas “limpam” essa área que esta sofrendo essa agressão. 
 
Diagnóstico de Hepatite Crônica:
· Tem que ser uma inflamação continua ou recorrente por seis meses ou mais. 
· Evidenciada por sintomatologia, bioquímica, sorologia ou molecular (PCR). 
· Sintoma mais comum: fadiga.
· Sintomas menos comuns: mal estar, perde de apetite e surtos de icterícia leve.
· A grande maioria das hepatites crônicas é virais, por conta dos HCV, HBV ou HBV+HDV. 
· No Brasil a HCV é umas das principais indicações de transplante hepático. O problema dela é que pode evoluir para hepatite crônica, desencadeando cirrose, insuficiência hepática ou neoplasia (hepatocarcinoma). 
· Outra possibilidade de hepatite crônica é a Hepatite Autoimune, onde os pacientes produzem auto anticorpos, os quais tendem a se depositar na superfície citoplasmática dos hepatócitos, que desencadeiam resposta inflamatória, fazendo com que as células inflamatórias migrem para lá para esse tecido e reconhecem os auto anticorpos para iniciar a resposta inflamatória. Logo, não é o vírus que mata diretamente os hepatócitos e sim as células inflamatórias que migram, logo, a resposta inflamatória. Isso ocorre principalmente na hepatite autoimune.
Morfologicamente:
· O que caracteriza a hepatite viral crônica é que a resposta inflamatória irá predominar no Espaço Porta (região da tríade portal), diferente da aguda, que predomina por todo o lóbulo hepático. 
· Alterações: influxo ao redor do Espaço Porta de infiltrado inflamatório mononuclear (linfócitos). Quando essas células inflamatórias começam a invadir a região de parênquima hepático (porque elas migraram do Espaço Porta), por entre os hepatócitos, chamamos esse evento de Hepatite de Interface. Quando essa agressão é persistente, porque o vírus não é removido, essa região pode ser substituída com o tempo por um tecido conjuntivo fibroso, devido à morte de tecido ocasionada nessa região. Isso é chamado de Fibrose Portal (ou Traves Fibrosas), devido à deposição de tecido conjuntivo entre o espaço porta.
· Essa deposição de fibrose, que ocorre pela lesão tecidual, isso indica que a resposta inflamatória pode estar lesionando tanto os hepatócitos como os capilares sinusoides, fazendo com que os hepatócitos, que dependem dessa irrigação, sofram com isquemia (ausência de fluxo sanguíneo), ocasionando na necrose de coagulação. 
· Com o tempo, se essa região de necrose não se regenerar pela persistência do agente agressor, o que era antes uma necrose, pode evoluir para um caso de fibrose, ou seja, o tecido conjuntivo fibroso passa a substituir aquela área. 
· Isso é chamado de Necrose em Ponte ou Necrose Septal (união entre espaço porta e veia centro lobular e entre espaços portas). 
· Se essa necrose for substituída por deposição de tecido conjuntivo fibroso, a chamamos de Fibrose Septal isso ocorre, pois o hepatócito não consegue se regenerar. 
· Na região onde ocorre a fibrose septal, existem células troncas viáveis que estão presentes no canal de herin, as quais se proliferam e se diferenciam em inúmeros ductulos biliares que permanecem presente na região de fibrose septal, isso é conhecido como Reação Ductular. Elas não morrem frente à agressão, pois essas células troncos são mais resistentes e ativam a proliferação e se diferenciam. 
· Os 2 principais vírus que levam a hepatite crônica:
· HBV – os hepatócitos podem apresentar no citoplasma a presença do hepatócito em vidro fosco; 
· HCV – os hepatócitos podem apresentar no interior do citoplasma, o acumulo de lipídeos macrovesiculares (esteatose macrovesicular). 
Microscopicamente:
· Acúmulo de células inflamatórias mononucleares na região de Espaço Porta
· Aqui não dá para enxergar a tríade portal (veia porta, artéria hepática e ducto biliar), pois devido ao alto influxo de células inflamatórias para esse local acabam ocasionando uma dispersão dos componentes da tríade, distanciando um do outro. Inicialmente ocorre esse distanciamento, posteriormente, se a resposta persistir, pode destruir os componentes da tríade e sumindo para ser substituído por tecido conjuntivo fibroso.· Muitos linfócitos e alguns macrófagos; 
· Inicio da deposição de tecido conjuntivo fibroso em algumas áreas (regiões mais filamentosas rosadinhas) por ativação de fibroblastos presentes no estroma que sustenta a tríade portal.
· Esse tecido conjuntivo pode ser chamado de inicio de fibrose já ou de Traves Fibrosa que pode vir tomar todo espaço porta;
· Esse tecido conjuntivo que esta sendo depositado, está sendo depositado por fibroblasto, pois na agressão eles acabam sendo ativados para produzir colágeno nessa região de destruição tecidual;
· Logo, na região de espaço porta, é o fibroblasto que produz colágeno. Porém se tiver uma lesão em cordão de hepatócitos, consequentemente essa região de hepatócitos morrer e vir substituída futuramente por tecido fibroso, quem fará essa substituição de hepatócitos por tecido conjuntivo, será os miofibroblastos, aqueles que estão presentes no espaço de Disse, como células estreladas quiescentes, as quais se ativam e fazem essa função igual dos fibroblastos nessa região. 
· Na segunda imagem, com Tricomio de Masson, veem-se na região mais azulada as fibras colágenas. Ve a união de dois espaços portas, formando o septo fibroso e união do espaço porta com a veia centro lobular, também formando o septo fibroso. 
· Na ultima imagem podemos observar a Reação Ductular que pode ocorrer nos septos fibrosos. Vemos os septos fibrosos e estruturas que mostram a presença de ductos biliares que se proliferaram devido à ativação de células troncos que sobreviveram ao anterior evento necrótico. 
Curso clínico da hepatite viral:
· Totalmente imprevisível, pois depende do tipo de vírus, da carga viral que o individuo esta entrando em contato, do estado imunológico, etc. 
· Logo, entrar em contato com o vírus não quer dizer que terá evolução para uma hepatite crônica, dependerá. 
· Dizemos que ele é imprevisível porque existem indivíduos que apresentara a doença subclínica (consegue eliminar o vírus rapidamente e nem saberá que entrou em contato), existem os que entram em contato, desenvolvem sintomas, mas não tem progressão por muitos anos, logo, apresenta um sistema imunológico competente capaz de eliminar o vírus. 
· Em contrapartida existem indivíduos que entram em contato, tem a doença rápida e progressiva, ou seja, entra em contato hoje e tem manifestações clinicas depois de 10/15 anos, por exemplo, assim, o vírus fica latente. Assim, isso quer dizer que uma hepatite viral poderá evoluir para uma insuficiência hepática e ao mesmo tempo pode evoluir para uma cirrose assim como um carcinoma hepatocelular. 
· Infecção viral não tratada pode evoluir para um quadro crônico e ter vários tipos de desfechos!!!
· O individuo que tem evolução para cirrose, poderá ter evolução para insuficiência hepática ou para carcinoma hepatocelular.
Insuficiência Hepática Aguda ou Crônica (também chamada de Hepatite Fulminante):
· Classificada em aguda ou crônica
· Somente a aguda chamaremos de fulminante. 
· A insuficiência hepática crônica ela geralmente advém de uma agressão crônica (persistente) que evolui para uma IH, enquanto a aguda advém de uma agressão grave e rápida do fígado que acaba evoluindo para uma insuficiência. 
· Independente de ser aguda ou crônica em ambos os casos tem necrose em massa dos hepatócitos, morte em grande escala deles. Assim, essa perda de hepatócitos leva em deficiência funcional grave do fígado que afeta outras funções do organismo vistas clinicamente. 
Microscopicamente:
· Da para dividir essa imagem em duas etapas – região da esquerda de hepatócitos em necrose (devido à falta de morfologia de núcleo e citoplasma, estando em aspecto de células fantasma) e a região a direita representa estágio avançado de necrose de hepatócitos, não dando para discernir os cordões de hepatócitos. Além disso, se vê células inflamatórias que estão migrando para fagocitar os hepatócitos que morreram. Esse influxo só é possível se o individuo não vier a óbito, pois em casos de hepatite fulminante, cerca de 80% dos pacientes morrem se não receberem transplante. Já os que recebem transplante, 35% acabam falecendo também. 
· Assim essas células inflamatórias nesse fígado denotam uma insuficiência hepática crônica, pois da tempo de ter o infiltrado tentando remover essas células necróticas. 
Macroscopicamente:
· Fígado atrófico devido à perda de hepatócitos. Esse fígado pode chegar a pesar 700g. 
· Diminuição da produção de fatores de coagulação, PTNs, bile, etc. 
· Órgão flácido por conta da morte dos hepatócitos; regiões mais esverdeadas na superfície do fígado por conta dos hepatócitos ser responsáveis por produzir bile, assim se eles morrerem acaba liberando a bile para o meio extra hepatocitico, deixando-o impregnado com bile e ficando esverdeado.
· Outra alteração, apesar de não visível na imagem, é a congestão. Ocorre por lesão grande dos hepatócitos e pelas veias centro lobular ficarem congestas por não ter para onde correr o sangue, podendo apresentar áreas avermelhadas. 
· Fatores de risco para a insuficiência hepática aguda: fármacos (acetaminofeno), toxinas, HAV, GEV e hepatite autoimune.
· Fatores de risco para insuficiência hepática crônica: HBV (8%), HCV (4%) e hepatite autoimune. 
CIRROSE HEPÁTICA
-Células estreladas quiescentes são ativas nessa patologia, pois produzem fibras colágenas para substituir a região perdida de hepatócitos. 
-Na cirrose o fígado fica com formação na superfície nodular, isso acaba por ocasionar alterações na circulação hepática, no interior dos hepatócitos. 
-Classificada como uma doença hepática crônica grave (ou seja, a agressão no fígado é constante e prolongada). 
-Transformação difusa de todo o fígado em nódulos parenquimatosos regenerados circundados por faixas fibrosas e graus variáveis de derivações vasculares. Ou seja, é uma doença que afeta todo o fígado, os lóbulos hepáticos são atingidos de maneira igualitária. Além disso, ocorre alteração de morfologia nos lóbulos hepáticos (estrutura hexagonal), deixando de ter aquela distribuição microscópica e começa a ter distribuição de nódulos hepáticos (ou nódulos parenquimatosos regenerados – estruturas circulares). Esses nódulos são circundados por tecido conjuntivo fibroso (colágeno) devido à presença das faixas fibrosas, assim, ajuda na formação de novos capilares sanguíneos, os quais são chamados de graus variáveis de derivações vasculares. 
Obs.: regeneração – capaz de sofrer mitoses e se proliferar. 
Principais agentes agressores do fígado que levam a cirrose:
· Álcool (DHA) – 1° causa ASSOCIAÇÃO DOS DOIS – 3° causa
· Hepatite viral (HCV) – 2° causa
· Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA – esteatose não alcoólica) – 4° causa
Obs.: em relação ao álcool, deve-se pensar em ingestão prolongada. 
Macroscopicamente:
Tipos de cirrose:
· Cirrose micronodular (< 3 mm) – geralmente ocorre em indivíduos que fazem ingestão abusiva de álcool, logo, associada à doença hepática alcoólica (DHA), o alcoolismo crônico. 
· Podemos ver, na segunda imagem, além da superfície micronodular, observamos também uma região mais amarelada, que se deve a presença de acumulo de lipídeos no interior dos hepatócitos (esteatose). Portanto, um alcoólatra crônico favorece o acúmulo de gordura no fígado, pois o álcool é diretamente tóxico para os hepatócitos e eles são responsáveis por metabolizar os lipídeos, uma vez que eles sofrem a ação direta do álcool, acabam perdendo a capacidade de metabolização e consequentemente o lipídeo começa ficar acumulado no interior dos hepatócitos.
Portanto é comum encontrar um cirrótico com fígado micronodular associado à esteatose.
· Cirrose macronodular (> 3 mm) – geralmente associada à infecção pelos vírus hepatotrópico, HCV ou HBV, sendo o HCV mais comum. Ela pode ser a forma final de todos os tipos de cirrose, independente da etiologia. Por exemplo, se esse indivíduo for um alcoólatra crônico e deixar de beber, sabe-se que essa cirrose micronodular pode se tornar uma cirrose macronodular, pois o agente agressor por ser o álcool,o qual é metabolizado pelo hepatócito e ser tóxico para ele, quando a pessoa deixa de ingerir, ela remove o agente agressor, assim favorece a regeneração dos hepatócitos e o que era inicialmente um micronódulo pode evoluir para macronódulo. Logo, elas são maiores porque justamente tem maior quantidade de hepatócitos se regenerando quando comparado aos micronódulos. 
-Se ele continuar bebendo vai diminuindo cada vez mais a quantidade de hepatócito, logo, tendo uma micronodular, por exemplo, que normalmente é pior que a macronodular. 
-Um indivíduo que tem a micronodular, causando a cirrose alcoólica, pode evoluir para a macronodular se ele remover o agente agressor (álcool). 
Na cirrose estamos tendo deposição de tecido conjuntivo fibroso, se apertar esse órgão ele estará duro (cirrótico), deixando de ser um órgão macio, ficando resistente, podendo ser percebido a palpação muitas vezes.
· Padrão misto – apresenta Micronódulos e Macronódulos. 
· Obs.: Esses nódulos (macro ou micro) no interior deles tem parênquima hepático (hepatócitos) em processo de regeneração, ou seja, são hepatócitos remanescentes, que sobreviveram à agressão e que começam a se proliferar. Essa formação nodular é possível devido à deposição de tecido conjuntivo fibroso ao redor desse nódulo de parênquima hepático regenerado, assim esses sulcos na superfície do fígado se devem a deposição de tecido conjuntivo fibroso. 
Fígado normal – Morfologia:
-Um fígado normal pesa aproximadamente 1,5kg em um indivíduo adulto. Sendo um órgão macio e com coloração homogênea. 
-Em um cirrótico o fígado sofre grande variação no seu volume e peso durante a evolução da doença; 
-No inicio da agressão (por agentes mais comuns, como álcool, infecção por HCV, associação dos dois ou em caso se esteatose), o fígado apresenta uma resposta inflamatória frente aquele agente agressor, que muitas vezes leva a um AUMENTO do órgão, principalmente se for de origem ALCOÓLICA, pois indivíduos que fazem uso crônico e abusivo do álcool favorecem também o acumulo de lipídeos no interior do hepatócito. 
-Com o passar do tempo, se a agressão persistir, o órgão que estava com aproximadamente 2 kg, começa a sofrer uma diminuição no seu tamanho (na fase terminal pode chegar a pesar cerca de 700g). Isso ocorre, pois como a agressão é constante, morre cada vez mais hepatócitos, não conseguindo se regenerar, perdendo essa capacidade e ocorre cada vez mais à deposição de tecido conjuntivo fibroso, deixando de ter o tamanho normal no início da agressão. 
Patogenia da Cirrose Hepática
· Fígado precisa estar sofrendo uma agressão constante, que inicialmente leva a morte dos hepatócitos por necrose. Se essa agressão for continua, os hepatócitos mortos por necrose, não conseguem ser repovoados por outros hepatócitos, fazendo com que tenha a proliferação de tecido conjuntivo fibroso (colágeno). 
· Nessa região que esta sendo depositado colágeno, ocorre também à formação de novos vasos sanguíneos (neoformação de vasos), para continuar irrigando esse tecido conjuntivo fibroso que esta sendo formado, pois eles também precisam de sangue para se mantiver vivo. 
· Agora os hepatócitos que estão um pouco distante da região de fibrose entram em um processo de regeneração, passando a se dividir numa tentativa de repor o parênquima hepático que foi perdido naquela região de necrose. 
· Esses 3 processos ocorrendo ao mesmo tempo favorece a transformação do fígado, que antes era saudável (composto por numerosos lóbulos hepáticos) favorece a transformação para um órgão com numerosos nódulos hepáticos. 
Microscopicamente:
· Inicio da formação de um fígado cirrótico, em que observamos a perda da arquitetura lobular, ou seja, esse fígado não apresenta mais a estrutura normal de lóbulos hepáticos (espaços portais e centralmente veia centro lobular). Nesse caso observamos a deposição de tecido conjuntivo fibroso, de maneira desordenada, sem manter a morfologia de lóbulo hepático.
· O parênquima hepático acaba sendo divididos devido à deposição irregular de tecido conjuntivo fibroso. 
· Segunda lamina de coloração Tricomio de Masson – favorece observamos o tecido conjuntivo fibroso, sendo que em azul vemos o colágeno e em roxo hepatócitos regenerando. 
· Esse tecido conjuntivo esta depositado de maneira desordenada, invadindo os cordões de hepatócitos. Esse colágeno está depositado em diferentes direções, não permitindo a observação dos lóbulos hepáticos. Essa deposição vai ocorrendo nas regiões em que os hepatócitos morreram por necrose, ou seja, a agressão continua presente e esses hepatócitos não conseguem se regenerar, levando a ativação de células estreladas para produzir colágeno Faixas Fibrosas. 
· Na segunda imagem se nota a ausência de lóbulos hepáticos normais (estrutura hexagonal), com espaços portas na periferia e veia centro lobulares na região central. Aqui na tentativa de simular o lóbulo hepático, tem-se uma estrutura que tem uma veia centro lobular central, além disso, tem a deposição de tecido conjuntivo fibroso em várias direções, que altera a circulação de sangue no interior dos lóbulos hepáticos. O fato de ter essa deposição de tec conj fibroso denota alteração do leito vascular, pois une região de espaço porta com veia centro lobular, formando os septos fibrosos, os quais se depositam e alteram a circulação vascular no interior desses lóbulos hepático e formando os nódulos hepáticos. 
· Com o passar do tempo, o que era inicialmente faixas fibrosas, passa-se a observar a formação dos nódulos de parênquima hepático regenerado. 
· Vemos nódulos em diferentes tamanhos. Esses hepatócitos no centro dos nódulos são remanescentes, eles ficam ativos e começam a se regenerar. Se remover o agente agressor, os hepatócitos vão aumentando (proliferando) e a fibrose tende a sumir. 
· Na imagem da direita: na região do tecido conjuntivo fibroso conseguimos observar proliferação de ductos biliares e entremeadas nessa região encontramos a presença de infiltrado inflamatório mononuclear (lembrando que e uma agressão crônica, que ativa célula estrelada a produzir colágeno e células inflamatórias). 
Aumentaram-se nos septos fibrosos:
· Vemos o tecido fibroso depositado e os hepatócitos em regeneração.
· Observamos a proliferação de ductos biliares (aumento da imagem da esquerda) na região de tecido conjuntivo fibroso e encontramos algumas células inflamatórias mononucleares, principalmente linfócitos, macrófagos e eventualmente plasmócitos. 
· Com a agressão constante, tem-se a destruição dos hepatócitos, que acaba destruindo também capilares sinusoides e ductos biliares. Na tentativa de conseguir captar a bile que esta sendo produzida pelas hepatócitos, nesse processo de regeneração, ocorre essa proliferação de ductos biliares, que tentam se anastomosar e tentar captar a bile tentativa de adaptação frente à agressão.
Alterações morfológicas e suas consequências na Cirrose Hepática:
· Neoformação conjuntiva – deposição de tecido conjuntivo fibroso devido à agressão constante e morte dos hepatócitos que não conseguem se regenerar;
· Alteração do leito vascular – ocorre pela morte dos hepatócitos. A irrigação inicia no espaço morto em direção à veia centro lobular, se tiver a formação de um septo fibroso ali, altera a circulação do sangue naquela região. Além disso, ocorre proliferação de pequenos capilares sanguíneos, os quais se unem e conseguem levar o sangue e irrigar o tecido conjuntivo que foi formado, pegando o sangue do espaço porta e conduzindo em direção à veia centro lobular. 
· Regeneração – hepatócitos que permanecem viáveis entram em processo de regeneração para conseguir ter um numero de hepatócitos funcionante para o órgão conseguir trabalhar normalmente. 
· Todos esses processos acabam levando a uma DESTRUICAO DA ARQUITETURA LOBULAR, e o que era lóbulos, vira NÓDULOS de parênquima hepático. 
Neoformação conjuntiva:
· Ocorre por ativação de células estreladas (miofibroblastos) que estavam quiescentes e acabam se ativando quando os hepatócitos são lesados. Essas célulasacabam por se proliferar e produzir células colágenas para preencher o espaço de morte dos hepatócitos. 
· Além dessa ativação das células estreladas, tem-se também a formação de pequenos novos vasos sanguíneos (capilares) nessa região de tecido conjuntivo fibroso. 
· A partir do momento que tem a formação do tecido conjuntivo fibroso, isso vai favorecer a formação de CURTOS-CIRCUITOS PORTOSSISTÊMICOS. 
· Circulação normal do fígado: o sangue sai da artéria hepática e veia porta e segue em direção à veia centro lobular. A partir do momento que esses hepatócitos sofrem agressão, essa região sofre morte por necrose devido ser uma agressão persistente, já que estamos falando de cirrose, e o que inicialmente era um septo necrótico, acaba sendo substituído por septo fibroso. Ao mesmo tempo em que começa a ocorrer à deposição de colágeno, tem também a proliferação de novos vasos para manter o novo tecido vivo. Esses pequenos vasos formados tendem a se anastomosar (unir) e consequentemente formar uma única estrutura, captando o sangue direto da região do espaço porta e conduzindo de forma direta para veia centro lobular, sem irrigar os hepatócitos ao redor. Isso quer dizer que essa deposição de tecido conjuntivo junto com os novos vasos acaba por:
1) Substâncias tóxicas que chegariam ao hepatócito através do espaço porta para detoxicar acabam fazendo com que essas substâncias continuem circulando de maneira sistêmica pelo organismo, pois não esta passando pelos hepatócitos mais devido à mudança do fluxo! 
2) Além disso, esses hepatócitos próximos dessa área tem diminuição no fluxo sanguíneo que chega até eles, aumentando ainda a morte deles por conta da isquemia. 
3) E como último fator presente na cirrose hepática é a Regeneração hepatocelular. Os hepatócitos que conseguiram sobreviver à agressão acabam sendo estimulados a proliferarem (regeneração). Isso faz parte dos nódulos de parênquima hepático. É caracterizado pela presença de “placas duplas”, ou seja, uma célula do lado da outra, indicando a divisão das células. Com o passar do tempo elas tendem a se organizar em cordão de hepatócitos. 
-O problema dessa regeneração, que ocorre para manter sua função normal de maneira intensa e por todo o órgão, pode ocasionar em MUTAÇÕES e acabar por desenvolver uma neoplasia maligna, que seria o CARCINOMA HEPATOCELULAR. 
A cirrose até pouco tempo atrás era considerada como o “estágio final” de diversas hepatopatias crônicas! 
Esse pensamento se devia a dificuldade dos pacientes que sofriam com a cirrose, que acabavam por ir a óbito rapidamente e não dava para observar esse processo de reversão. Hoje, devido e evolução em diagnóstico, foi possível observar que aquela deposição de tecido conjuntivo fibroso intenso, se for removido o agente agressor, esse tecido consegue ser degradado pela ação de METALOPROTEINASES, as quais são enzimas produzidas pelos próprios hepatócitos. Então, o que inicialmente era uma cirrose micronodular, pode evoluir para uma macronodular ou ser dissolvida essa superfície super nodular!
Reversão das cicatrizes:
· Indivíduo 1 ano em abstinência – viu-se que grande parte do tecido conjuntivo fibroso depositado foi degradado pela ação das metaloproteinases produzida pelos hepatócitos e ,ainda, continua com o processo de regeneração com o intuito de repovoar essa região que tinha esse tecido conjuntivo. 
· Porém por mais que remova o agente agressor e tem a ação das metaloproteinases, tem-se uma alteração que não consegue ser revertida: a alteração dos LEITOS VASCULARES. 
· O fígado melhora em funcionamento, mas não volta a ser o que era antes.
POR QUE FAZER BIÓPSIA EM CASO DE CIRROSE HEPÁTICA?
· Estadiamento da lesão (precoce, avançado, pré-cirrótico, cirrótico). 
· Classificação da doença (no caso da cirrose, é só crônica); estado ATIVO ou INATIVO; LEVE, MODERADA ou GRAVE dependendo da quantidade de tecido fibroso depositado.
· Monitoramento terapêutico 
· Etiologia 
Consequências/ Complicações da Cirrose Hepática:
· Pode evoluir para Insuficiência hepática crônica
· Pode evoluir para Hipertensão Portal
· Pode evoluir para Carcinoma Hepatocelular 
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA CRÔNICA
-Ocorre uma perda maciça do número de hepatócitos, logo, o órgão deixa de cumprir suas funções metabólicas normais;
Pode ter manifestações clínicas de:
· Icterícia – dificuldade de captação e conjugação de bilirrubina ou excesso de bilirrubina presente na circulação;
· Hipoalbuminemia – diminuição do número de hepatócitos viáveis que estão produzindo albumina ou diminuição da captação e que consequentemente leva ao edema; 
· Deficiência de fatores da coagulação – ocorre pela perda do número de hepatócitos ou diminuição da canalização dessas substâncias pelos hepatócitos, isso deixa o paciente mais suscetível a ter hemorragias;
· Hiperestrogenismo – aumento do estrogênio circulante, pois os hepatócitos são responsáveis por metabolizar o estrógeno. Uma vez alterado que ocorre alterações no leito vascular, ele não chega de forma efetiva nos hepatócitos para ser metabolizado, aumento o estrógeno circulante, favorecendo o eritema palmar, aranhas vasculares, ginecomastia, perda de libidos e hipotrofia testicular. 
· Síndrome Hepatorrenal – a hipoalbunemia acaba diminuindo pressão oncótica, aumentando a pressão hidrostática, o que favorece a saída de líquido do vaso para os tecidos (edema) ou cavidades (desenvolvimento de ascite). O fato de ter essa saída acaba levando a diminuição do volume de sangue no interior dos vasos e diminui taxa de filtração glomerular, que acaba ativando o SRAA. Com isso, retém Na+ e aumenta volemia, o que favorece ainda mais o edema de MMII e o desenvolvimento de ascite. 
· Encefalopatia hepática – o individuo apresenta alterações neuropsíquicas, como a confusão mental. Isso ocorre pela falência do fígado em metabolizar substâncias tóxicas, como a amônia por exemplo. Então essa amônia circulando de maneira sistêmica, acaba acumulando no SNC e o paciente começa a apresentar manifestações neuropsíquicas e desenvolve encefalopatia hepática. 
HIPERTENSÃO PORTAL
· Aumento na pressão no sistema venoso, isso ocorre pela formação de nódulos no parênquima hepático, o qual sobrecarrega o sistema venoso e ocasiona uma congestão do fluxo sanguíneo venoso anterior. Assim, sobrecarrega o sistema venoso esplâncnico, em veias esofágicas, gástricas, esplênicas, mesentérica superior e inferior, veias hemorroidárias. 
· Isso ativa a circulação colateral e deixa-a dilatada! 
Problemas da hipertensão portal:
· Ativação da circulação colateral – faz com que os vasos dilatem, podendo gerar varizes esofágicas (podem facilmente se romper – varizes rotas), veias abdominais dilatadas (podem gerar as “cabeças de medusas” dependendo da forma) e surgimento de hemorroidas. 
· Esplenomegalia – isso ocorre devido ao aumento da pressão sanguínea venoso, isso é percebido pelo hemograma, que dá plaquetopenia e pancitopenia. O baço pode atingir de 500 a 1000g nesse caso, sendo que o normal dele é de 300g. 
· Ascite – diminuição da pressão oncótica e favorece aumento da hidrostática, o que ocasiona saída de líquidos para tecidos e cavidade, ativando SRAA. Associada a isso a hipertensão portal diminui a absorção de agua pela membrana peritoneal!
QUAIS AS PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE POR CIRROSE HEPÁTICA?
· Hematêmese (rompimento de varizes esofágicas)
· Insuficiência hepática
· Encefalopatia hepática
· Carcinoma hepatocelular