Sinalização Celular

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BIOLOGIA CELULAR 
 
SINALIZAÇÃO CELULAR ​22/09 
 
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Resumo 
 
INTRODUÇÃO 
 A célula recebe sinais á partir de receptores, em que estes interagem com a molécula 
sinalizadora desencadeando uma série de reações bioquímicas dentro da célula ​ ​↦ Transdução de 
sinais. Essa reações podem alterar o metabolismo celular: definindo o destino da célula 
(crescimento, sobrevivência, diferenciação, migração, proliferação, etc..). 
 
● RECEPTORES​: São ​proteínas​ que interagem com seus ​ligantes​, ativando as​ vias de 
sinalização​ intracelulares, gerando​ efeitos biológicos​. Estruturalmente um receptor de 
uma proteína que se localiza normalmente na membrana plasmática da célula, é 
constituído por um domínio externo: extracelular, um domínio transmembrânico, e por 
um domínio interno: intra-celular.  
 
 
 
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● Sinais extracelulares atuam via receptores de superfície e alteram o 
comportamento da célula-alvo 
 
● Sinais extracelulares podem agir lentamente ou rapidamente​. Ex1: uma molécula 
de sinalização atua sobre um receptor, onde ocorre uma modificação no receptor e induz 
assim uma resposta celular para que a célula cresça e inicie o processo de divisão celular 
- esse tipo de resposta geralmente é lenta. EX2: uma resposta mais rápida pode ser a 
indução de secreção de uma substância, alteração do movimento ou metabolismo 
celular, pois envolvem alterações em função de proteínas que já estão no citoplasma. 
 
 
● A mesma molécula sinal pode induzir respostas diferentes em células-alvo 
distintas​. Por exemplo, a Acetilcolina- um neurotransmissor - pode atuar em diferentes 
tipos celulares, como em células da musculatura lisa do coração(reduz a velocidade de 
contração), em células da glândula salivar(pode induzir secreção de saliva) e em células 
da musculatura esquelética(induz contração muscular): assim a ação da Acetilcolina 
pode causar diferentes resultados nessas células, onde o mesmo sinal atuam em células 
 
 
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diferentes, com receptores iguais ou diferente. Isso está ligado ao diferentes tipos de 
gene que essa células expressam. 
 
● Como o sinal é propagado de uma molécula para outra durante a cascata de 
sinalização?
 
- A molécula sinal atua sobre o receptor ​ ​↦ O receptor passa essa informação, 
de certa maneira, para várias outras proteínas ao longo dessas reações em 
cascata. Essas moléculas normalmente conversam entre si por meio de 
interações, então a interação entre essas proteínas podem acarretar em 
mudanças conformacionais. 
OU 
- Modificações pós-traducionais alteram a atividade das proteínas: ​Normalmente correm 
pela adição de algum grupo químico em uma determinada molécula, existem vários tipos de 
modificações: hidroxilação, metilação, lipidação, acetilação, ligação covalente entre grupos 
enxofre e diferentes resíduos de cisteínas entre as proteínas, glicosilação e também a ​fosforilação 
(a adição de um grupo fosfato altera a proteína e pode induzir ou inibir a atividade de uma 
 
 
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enzima, essa adição é feita pela família de proteína das quinases - é retirado um fosfato do 
ATP, e adicionado em três tipos de aminoácidos específicos: serinas, treoninas, tirosinas ). 
 
 
 
Desfosforilação: As fosfatases, removem um grupo fosfato do seu substrato ao hidrolisar os 
ésteres mono fosfóricos, dando lugar a um íon fosfato livre e uma hidroxila livre. 
 
● Passos envolvidos na comunicação célula-célula: 
(1) Síntese da molécula sinalizadora por uma célula. 
(2) Liberação da molécula pela célula sinalizadora. 
(3) Transporte da molécula sinalizadora para a célula alvo. 
(4) Interação da molécula sinalizadora com um receptor celular na célula alvo. 
(5) Desencadeamento da sinalização intracelular. 
(6) Alteração do metabolismo, função, expressão gênica ou desenvolvimento da célula alvo. 
(7) Remoção do sinal e consequente término da resposta celular 
 
 
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* ​As molécula sinalizadoras podem atuar localmente ou à distância 
 ​Tipos de sinalização: 
- sinalização endócrina: ​células produtoras de sinais - normalmente glândulas hormonais - 
produzem moléculas que caem na rede sanguínea e vai atuar sobre células-alvo que estão 
distantes. 
 
 
 
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- sinalização parácrina: ​a célula-alvo está muito próxima da célula que está produzindo a 
molécula sinalizadora. Ex: uma célula secretora secreta um sinal, onde essa molécula 
sinal atua sobre receptores de células que estão próximas à ela. 
 
 
- sinalização autócrina: ​a própria célula que produz o sinal, o utiliza em seus próprios 
receptores. 
 
 
- sinalização célula-célula:​ existe um contato físico entre a molécula sinalizadora - que 
está presa na superfície da membrana plasmática da célula sinalizadora - e a célula-alvo 
adjacente, assim a molécula sinalizadora atua sobre esses receptores. 
 
 
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Agentes Sinalizadores: 
● Peptídeos e proteínas (insulina e PDGF) 
● Esteróides (estradiol, testosterona) 
● Gases solúveis (NO,CO) 
● Nucleotídeos, retinóides, derivados de ácidos graxos 
● Luz 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Natureza das moléculas sinalizadoras: 
- Tal que as moléculas sinalizadoras podem ser de diferentes tipos, entram em contato com 
a célula e atuam de diferentes formas também, podendo atuar sobre receptores que estão 
presentes na membrana plasmática ou podem atuar sobre receptores que estão dentro da 
célula. 
- Normalmente ​moléculas grandes de hidrofílicas​ se ligam em receptores que estão 
presentes na membrana plasmática, já que não conseguem adentrar a célula. 
- Já ​moléculas pequenas e hidrofóbicas​ (como por exemplo derivados do colesterol: 
testosterona, estradiol, progesterona, cortisol, hormônio da tireóide, vitamina D3, ácido 
retinóico), dada sua afinidade com os lipídios da membrana conseguem adentrar a célula, 
assim atuando em receptores intracelulares. 
 
● Hormônios esteróides e seus receptores intracelulares: ​os receptores 
intracelulares podem estar tanto no citoplasma como no núcleo. EX: um 
receptores celular de certo hormônio esteróide que se localiza no núcleo está 
envolvido na regulação de um gene para expressão desse gene, que codifica uma 
proteína específica. Normalmente esse receptor está ligado à um fator de inibição, 
porém na presença do hormônio, quando ele se liga ao receptor causa uma 
mudança conformacional na estrutura do receptor, que desacopla o inibidor, 
possibilitando que o receptor se ligue ao gene específico no DNA e induz a 
transcrição da produção de RNA-m, que é traduzido na proteína em questão. 
 
Receptores acoplados à Proteína G (GCPR): 
- Funções biológicas dos GPCRs 
(1) Odor e paladar 
(2) Percepção da luz 
(3) Neurotransmissores 
(4) Funções endócrinas 
(5) Quimiotaxia 
 
 
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(6) Exocitose 
(7) Controle da expressão arterial 
(8) Embriogênese 
(9) Crescimento e diferenciação celulares 
(10) Oncogênese 
 
* Esses receptores atravessam 7 vezes a membrana plasmática, onde existem as alças que 
estão dispostas no meio extracelular (E1, E2,E3,E4) e alças no meio intracelular (C1, C2, 
C3, C4) e uma porção carboxi terminal. 
Esses receptores acoplados à proteína G, são encontrados desde fungos à mamíferos, 
sendo assim a classe mais numerosa de receptores de superfície. 
 
Dada a estrutura tridimensional da célula, esses receptores formam tubos na membrana 
plasmática: 
 
 
 
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Proteína G trimérica:​ essa proteína não está o tempo todo acoplada com esses receptores, é 
uma proteína intracelular. É chamada de trimérica pois é constituída de três subunidades (alfa, 
beta e gama). Essa proteína está ligada na porção interna da membrana plasmática por uma 
modificação lipídica. Dentre as subunidades alfa, beta e gama, a alfa em sua forma inativa está 
ligada à uma molécula de GDP, existem três tipos de subunidade alfa (i = inibitório, s= 
estimulatório, q) cada um dos tipos ativa diferentes vias de sinalização. Outra característica 
importante das proteínas G é que a subunidadealfa apresenta atividade GTPásica: Hidrolisa o 
GTP em GDP, quando ligada à GTP está em seu formato ativo. 
 
➢ Mecanismo de ativação dos GPCRs: 
O GPCR em sua forma inativa está na membrana plasmática, e a proteìna G 
também, inativa e na membrana, estão em movimento na membrana porém mesmo 
que se encontrem não conseguem interagir. 
 
No entanto, quando uma molécula sinal se liga ao GCPR causa uma mudança 
conformacional nesse receptor (principalmente na alças C3 e C4 - alças 
citoplasmáticas), devido à essa mudança conformacional, quando a proteína G 
esbarra no GCPR conseguem interagir, o que causa uma mudança conformacional 
agora na proteína G -na subunidade alfa, ocasionando a saída de GPD e entrada de 
GTP. Também a entrada do GTP causa outra mudança conformacional, que 
acarreta na separação da unidade alfa, dissociando-se da beta e da gama 
 
 
 
 
 
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Agora, essa subunidade alfa ligada ao GTP pode interagir com a enzima que está 
presente na membrana plasmática, e dessa interação à a ativação da enzima. Além 
disso, quando a subunidade alfa ligada ao GTP interage com a enzima, aumenta a 
atividade GTPásica da subunidade, fazendo com que ela hidrolise o GTP perdendo 
assim um fosfato e se transformando em GDP. Isso possibilita que a subunidade 
associe-se novamente às subunidade beta e gama, fechando a sinalização! 
 
Voltando à enzima, uma vez ativada, atua sobre um substrato que assim se 
transforma em um produto. Esse produto é chamado de segundo mensageiro: 
 
 
 
 
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Substratos alvos ativados pelos GCPRs: 
➢ Mecanismos de ativação da Adenilato-ciclase​: 
Após a interação da subunidade alfa-GTP com a enzima Adenilato-ciclase induzindo a 
ativação desta. Essa enzima usa como substrato o ATP, o transformando em AMP cíclico, 
que é um segundo mensageiro. Esse AMP cíclico vai atuar em uma proteína quinase 
chamada PKA, a PKA normalmente está inativa devido a sua associação com uma 
subunidade regulatória, ela é formada por duas subunidade catalíticas e duas subunidades 
regulatórias. o AMP cíclico se liga à quatro sítios da subunidade regulatória, essa 
interação desencadeia uma mudança conformacional, que faz com que a subunidade 
regulatória se dissocie da subunidade catalítica, assim a quinase pode se ativar, e começa 
a fosforilar outras proteínas . 
 
 
 
- Exemplo de substrato dessas quinases -PKA que foi ativada- : a PKA pode atuar no 
citoplasma, mas normalmente atua no núcleo da célula. Já no núcleo ela fosforila uma 
proteína ​↦ ​que nesse caso é um fator de ativação, chamado CREB, esse fator de 
transcrição que normalmente está inativo, quando ocorre a fosforilação do CREB uma 
outra proteína se liga a esse fator assim o ativando, dessa forma ele induz a transcrição de 
um gene-alvo, o RNAm, o RNA vai do núcleo ao citoplasma e vai ser traduzido em uma 
proteína: (imagem abaixo) 
 
 
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● AMP cíclico-PKA estimula a quebra de glicogênio mas inibe a sua síntese: 
Ela pode atuar na quebra do glicogênio induzindo a fosforilação de uma proteína 
chamada glicogênio-fosforilase-quinase(GPK), quando ocorre a fosforilação dessa GPK 
induz a ativação de outra enzima que também é uma quinase, essa nova enzima também 
vai fosforilar um novo substrato o glicogênio fosforilase (GP), com essa fosforilação a 
GP se torna ativada e quebra o glicogênio em glicose. 
E já na inibição da síntese de glicogênio, ela induz a fosforilação de outra enzima a 
glicogênio sintase, nessa fosforilação há a inativação desta enzima, inibindo essa síntese. 
Obs: a fosforilação pode tanto ativar quanto inibir a função de certas proteínas. 
 
● Esse sistema consegue ficar ligado por muito tempo? 
Não, a atividade da proteína quinase A vai ser inibida em um certo momento, essa 
inibição ocorre através de enzimas chamadas fosfodiesterases, as fosfodiesterases 
 
 
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hidrolisam o AMPcíclico em AMP, essa fosfodiesterase que cliva o AMPc é 
ativada pelo mecanismo de feedback negativo pela PKA. Assim, o AMPc 
estimula sua própria degradação levando a uma rápida diminuição do sinal gerado 
pelo AMPc, o que diminui a ativação de PK. 
 
EXs: 
 
 
 
 
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> Controle da ativação da Adenilato-ciclase depende da classe de proteínas G trimétrica: 
 
A inibição da Adenilato ciclase 
implica na inibição na 
produção de AMPc, assim não 
há ativação de PKA 
 
 
Ex da importância das subunidades alfa: 
 
 
➢ Mecanismos de ativação da fosfolipase C: 
Vai ser ativado da mesma forma pelo GPCR que vai interagir com uma molécula 
sinalizadora causando uma mudança conformacional que leva à sua interação com a 
proteína G, e ativação da subunidade alfa, em que a subunidade alfa atua na enzima 
fosfolipase C-beta, essa enzima tem como substrato um lipídio de membrana o: fosfatidil 
inositol bi-fosfato (PIP2) ela o quebra formando inositol-trifosfato e diacilglicerol. O 
diacilglicerol permanece ligado à membrana, o inositol trifosfato é um segundo 
mensageiro que se liga em canais de cálcio -por exemplo no retículo endoplasmático- 
 
 
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quando ocorre essa ligação há a abertura desses canais de cálcio, aumentando o nível de 
cálcio intracelular. Existe uma quinase chamada de proteína quinase C (PKC) , que 
interage com o diacilglicerol(DAG) da membrana, o DAG tem um sítio ligação para o 
cálcio, assim quando ocorre a interação do PKA com o DAG e com o cálcio essa enzima 
PKC se torna ativada. Como ela é uma proteína quinase C, começa o processo de 
fosforilação em outras proteínas, propagando esse sinal. 
 
*​ ​Esse inositol trifosfato que foi gerado devido à quebra do PIP2 na membrana pela 
fosfolipase C, abre os canais de cálcio, esse cálcio pode atuar em uma proteína 
chamada calmodulina que possui quatro sítios de ligação para o cálcio. Quando 
ocorre a ligação do cálcio na calmodulina, ocorre a ativação de uma quinase 
chamada calmodulina quinase (CMK), que quando não associada à calmodulina 
encontra-se 
em estado 
inativo 
 
 
 
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➢ Resumo da ação da Fosfolipase C: 
 
 
● O Repertório de mecanismos que existem em cada tipo celular vai ser importante 
para direcionar qual vai ser o tipo de resposta induzida pela receptor. Então o 
receptor, uma vez ativado, vai dependender do repertório de constituintes de cada 
célula para induzir uma resposta específica. 
______________________________________________________________________________ 
➔ Óxido nítrico (NO) 
*Diversas atividades biológicas (funcionam como segundo mensageiro) 
NO sintases (NOS) : - NOS 1 ou NOS neuronal 
 - NOS 2 ou NOS endotelial precisam de Ca2+ p/ funcionar 
 - NOS 3 ou NOS induzida 
 
Ele é produzido através do aminoácido arginina na presença de oxigênio, e têm como 
catalisadores as enzimas NO sintases, assim ocorre a formação de citrulina e NO. 
Como ocorre essa formação: normalmente o NO é produzido em diferentes tipos celulares, 
principalmente por células endoteliais que estão presentes nos vasos sanguíneos, além 
 
 
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dessas células também são formados por uma camada de células de musculatura lisa (que 
regula o calibre dos vasos). A Acetilcolina (um hormônio) atua sobre um GCPR, que induz 
a fosfolipase C, a fosfolipase C induz como segundos mensageiros a produção de inositol 
trifosfato, que leva a abertura de canais de cálcio no retículo endoplasmático, ao aumento 
de cálcio causado por essa abertura faz com que o cálcio interaja com a Calmodulina, que 
está ligada a ativação da NO sintase. A NO sintase vai atuar tendo como substrato a 
arginina e o oxigênio, levando a produção de citrulina e NO na célula endotelial. Como o 
NO é um gás, se difunde rapidamente para as células vizinhas, no caso as células da 
musculatura lisa. Ao entrar nessas células induz a ativação de uma enzima chamada 
guanilato ciclase, esta enzima quebra o GTP em GNPcíclico, esse GNPcíclico atua ativando 
uma outra outra proteína quinase chamada Proteína quinase G, em queesta proteína leva 
ao relaxamento da musculatura lisa, de forma que como os vasos estão mais relaxados há 
um maior fluxo de sangue. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Esse processo de atuação do óxido nítrico está muito envolvido na regulação da 
ereção masculina: o estímulo sexual leva um aumento na produção de NO das 
células endoteliais dos vasos que formam os corpos cavernosos do pênis, levando 
 
 
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à um relaxamento dessa musculatura lisa, levando à ereção. Depois de um certo 
tempo, quando a estimulação sexual termina, existe uma fosfodiesterase que 
quebra o GMPcíclico em GMP, quando ocorre essa quebra cessa a ativação dessa 
proteína quinase terminando com o relaxamento da musculatura lisa, e 
consequentemente a ereção. O viagra inibe a fosfodiesterase, isso mantém o 
GMPcíclico ativado por mais tempo mantendo a ereção por mais tempo também, 
quando acaba o efeito da medicação esse mecanismos volta ao normal. 
 
 
______________________________________________________________________________ 
➔ Receptores com atividade quinase intrínseca 
● Receptores tirosina quinase (RTK)​: são um grupo receptores de fatores de 
crescimento, eles têm uma estrutura em que a maioria deles são monômeros, também 
apresentam tanto um domínio extracelular, cada um deles pode apresentar diferentes tipos 
de estrutura, por exemplo regiões ricas em cisteína, leucina, ou seja diferentes tipos de 
constituições nessa porção extracelular. Além da porção extracelular, têm o domínio 
transmembrana, que atravessa a membrana plasmática, e um domínio intracelular, em que 
todos os receptores nessa porção intracelular possuem uma região quinase, ou seja, é uma 
região enzimática capaz de induzir a fosforilação. 
 
 
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Com exceção do receptor de insulina e do IGF1 (um tetrâmero na membrana), todos os outros 
são monômeros(constituídos de uma única cadeia) 
➢ Mecanismo de ativação dos Receptores Tirosina Quinase: 
De acordo com o próprio nome do receptor, eles são capazes de fosforilar somente resíduos de 
tirosina, e seu mecanismo de ativação é um pouco diferente do do GCPR. Para que ocorra sua 
ativação é preciso que ocorra uma dimerização dos monômeros. 
Os monômeros normalmente estão distantes um do outro, porém eventualmente podem se 
chocar, caso não haja a presença do ligante nesse caso a molécula sinal eles logo se dissociam, 
mas se a molécula sinal estiver presente ela vai interagir com o domínio extracelular desses 
receptores. Uma vez que ocorre esse tipo de interação, isso estabiliza a formação do dímero. 
Quando ocorre a formação do dímero, os domínio intracelulares quinases ficam próximos um do 
outro, assim um domínio quinase de um começa a fosforilar o domínio quinase do outro e 
vice-versa essa atividade é chamada de ​transfosforilação​. Essa transfosforilação leva à uma 
mudança conformacional no domínio quinase de cada um dos monômeros, fazendo com que o 
sítio ativo da enzima fique mais exposto. Dessa forma, cada domínio quinase fica em um estado 
mais ativo e passa a fosforilar tirosinas da sua própria cadeia intracelular desses receptores, isso é 
chamado de ​autofosforilaçã​o. 
 
➔ Conformação do loop de ativação dos RTK e mecanismo de autofosforilação: 
No receptor de insulina, quando esses monômeros estão separados o domínio quinase 
desses receptores apresentam uma região regulatória e uma região catalítica. Existem 
algumas tirosinas na cadeia desse domínio regulatório que não estão fosforiladas, quando 
ocorre a dimerização, o domínio quinase de um monômero vai fosforilar essas tirosinas 
do domínio regulatório desse domínio quinase, e vice-versa (transfosforilação). Quando 
 
 
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ocorre a fosforilação dos domínios tirosina ocorre uma mudança conformacional no 
domínio regulatório, deixando à uma exposição maior o domínio catalítico. Uma vez 
dada essa exposição, para que ele desempenhe seu papel de fosforilar outras proteínas, o 
domínio catalítico precisa que o ATP tenha acesso à essa fosforilação, com essa 
exposição o ATP têm esse acesso, assim permitindo que o domínio catalítico retire o 
fosfato do ATP e adicione à tirosinas da sua própria cadeia (autofosforilação). 
 
 
➔ Como o sinal é transduzido após a fosforilação do receptor? 
Cada tirosina fosforilada nesses receptores virou um sítio de interação com outras proteínas. 
Algumas proteínas que não conseguiam entrar em associação com esses receptores por que eles 
não estavam fosforilados, agora passam a se associar com eles, pois reconhecem a tirosina 
fosforilada do receptor e se associam. Uma vez associada, a proteína X pode ter uma mudança 
conformacional que permite que outra proteína Y interaja com ela, isso causa outra mudança 
conformacional que faz com que se associem com outra proteína Z. A interação entre a proteína 
Y e Z, faz com que a Z se torne ativada e passe a atuar como enzima em diversos substratos 
dentro da célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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➔ Como essas proteínas interagem como receptor ativado? 
Existe um grande número de proteínas que apresentam domínios de ligação -uma sequência de 
aminoácidos- que reconhecem especificamentes as tirosinas fosforiladas, esses domínios são 
chamados de SH2. O SH2 não reconhece todos os resíduos de tirosinas fosforiladas (aminoácidos 
que compõe a cadeia polipeptídica desses receptores) do receptor, mas uma específica, 
constituindo um alto nível de especificidade. Os domínios SH2 são módulos dentro da proteína 
que apresentam aproximadamente em torno de 100 aminoácidos. 
 
Assim, os domínios SH2 são encontrados em um grande número de proteínas envolvidas em 
sinalização. Existem diversos tipos de proteínas dentro da célula que apresentam esses domínios 
SH2 de forma que, muitos receptores dessa classe quando se encontram ativados essas proteínas 
podem interagir com o receptor. Dentro desse grupo existem as quinases, proteínas 
adaptadoras(que não tem atividade enzimática), proteínas do citoesqueleto, fatores de 
transcrição. 
➔ Domínios presentes nas proteínas permitem a interação entre diferentes proteínas: 
Além do domínio SH2, que reconhece a tirosinas 
fosforiladas desses receptores existem outros 
domínios dentro das proteínas que reconhecem outros 
tipos de modificações que acontecem nas proteínas. 
Por exemplo o domínio PH que existe em algumas 
proteínas, consegue reconhecer fosfolipídeos, como o 
PIP3 presente na membrana. Tem também o domínio 
SH3, onde a partir dele as proteínas conseguem 
 
 
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interagir com regiões de outras proteínas que são ricas no aminoácido prolina. O domínio 14-3-3 
reconhece serinas fosforiladas. 
● Sinalização Ras-ERK/MAPK 
- Proteínas Ras são membros de uma superfamília de proteínas G de baixo peso molecular 
- Estão ancoradas na membrana plasmática através de âncoras lipídicas 
- São reguladas por fatores de troca de guanina (FTGs) e por proteínas ativadoras de 
GTPases (PAGs) 
Essa via de sinalização é muito importante para vários tipo de células, é uma via que está muito 
envolvida com o mecanismo de proliferação celular, ou seja, quando essa via está ativada a 
célula está induzindo a divisão celular. 
Sua ativação ocorre desta maneira: A proteína Ras como é da família de proteínas G, estão 
ancoradas na porção intracelular da membrana plasmática através de âncoras lipídicas, elas ficam 
se movimentando na MP. Como possuem o fator de troca de guanina, transitam em seu estado 
ativado ou desativado, dependendo se estão ligadas ao GTP ou GDP. Quando ligada ao GDP 
encontra-se em seu estado inativo, sua ativação ocorre à partir de fatores de troca de guanina 
(FTGs), quando os fatores interagem com Ras há uma mudança conformacional em Ras que leva 
a dissociação do GDP, logo em seguida algum GTP que está no citoplasma se liga à Ras, 
tornando-o ativado. Para voltar ao estado inativo, Ras se associa à PAG que aumenta a atividade 
GTPásica de Ras, fazendo com que o GTP seja hidrolisado em GDP. 
 
 
Vias de proliferação como esta devem ser desativadas,pois um descontrole da divisão celular pode levar à um 
câncer. Assim, GAP interage com Ras, que hidrolisa 
GTP em GDP, voltando ao estado inativo, logo não 
interage mais com proteínas Raf, assim cessando essa 
cascata de sinal. 
 
 
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❏ Via de sinalização que controlam a sobrevivência celular: 
Dois monômeros de tirosina quinase na presença de uma molécula sinalizadora dimerizam, assim 
ocorre a transfosforilação e a autofosforilação. As tirosinas dos receptores fosforilados interagem 
com a quinase PI3K(uma quinase que fosforila lipídio) pois essa possui domínio SH2> Com 
essa associação a PI3K fica próxima a membrana, o que a possibilita fosforilar PIP2, após essa 
fosforilação do Fosfatidilinositol bifosfato ele se torna o PIP3 (fosfatidilinositol trifosfato) 
As proteínas PDK1 e AKT também quinases, essas duas apresentam um domínio de ligação para 
PIP3, esse domínio é o PH. Assim, com a ação da PI3K de transformar PIP2 em PIP3, PDK1 e 
AKT conseguem se ligar ao PIP3. Assim essas proteínas ficam próximas uma das outras na 
membrana e como movimentam pela membrana, elas se chocam e conseguem interagir em que a 
PDK1 fosforila o AKT, ativando-o. Após ativado o AKT se dissocia do PIP3 e vai atuar como 
quinase, fosforilando vários tipos de proteínas, por exemplo BAD, IKK, FRKH, essas proteínas 
estão ligadas no controle da sobrevivência celular. Para desativar essa via, existe uma fosfatase 
lipídica que tem função de desfosforilar, a PTEN consegue tirar um fosfato do PIP3, fazendo 
com que ele volte ao estado de PIP2 na membrana. Dessa forma, sem o PIP 3 a PDK1 e o AKT 
não vão interagir na membrana plasmática, assim o PDK1 não ativa o AKT, finalizando essa via 
de sinalização. 
 
 
 
 
 
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➔ Receptores serina/treonina quinase 
● Receptores de TGF-beta 
- Crescimento, Diferenciação, Sobrevivência, Desenvolvimento. 
 
➔ Mecanismo de ativação do receptor TGF-beta: 
Da mesma forma que os receptores tirosina quinase, para que ocorra a ativação desses receptores 
TGF-beta é preciso que ocorra uma dimerização. Esses receptores são constituídos por um 
monômero chamado receptor do tipo I e por um receptor do tipo II, eles apresentam no domínio 
intracelular o domínio quinase de serinas e treoninas. O receptor do tipo I apresenta mais uma 
região na porção intracelular chamada GS, essa região é um sítio de ativação para uma proteína 
chamada FKBP12, existe uma sequência de aminoácidos nessa região GS que faz com que essa 
proteína fique ligada à ela. 
Para a ativação desses receptores é preciso que a molécula sinal esteja presente, assim na hora 
que eles monômeros se associam se essa molécula estiver presente estabiliza a formação do 
dímero. Com a formação do dímero os domínios quinases ficam próximos um do outro, assim o 
domínio quinase do receptor tipo II começa a fosforilar serinas na região GS do receptor tipo II, 
isso faz com que a proteína FKBP12 se dissocie. As serinas fosforiladas vão ser sítios de ligação 
para outras proteínas, por exemplo para as Smad-r(regulatórias) que apresentam domínio 14-3-3 
e reconhecem serinas fosforiladas, reconhecendo assim as da parte GS. Com isso, a Smad-r fica 
próxima ao domínio quinase do receptor do tipo I, que vai fosforilar serinas dessa proteína. Uma 
vez fosforilada a Smad-r se dissocia do receptor, e com isso agora conseguem interagir com uma 
outra smad da família delas a Smad-4, essa interaçao entre as duas forma um dímero, que 
consegue ir para o núcleo, funcionando como um fator de transcrição, ele induz a transcrição de 
um gene, que quando transcrito vai formar um RNAm que vai para o citoplasma e é traduzido em 
uma proteína. 
 
 
 
 
 
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➔ Receptores que não apresentam atividade quinase intrínsica: 
Esses receptores também funcionam através da dimerização, e uma classe desses receptores que 
são das interleucinas não apresentam em sua constituição domínios quinase. Então não 
fosforilam automaticamente não vai ocorrer transfosforilação nem autofosforilação, mas eles têm 
associados à eles uma tirosina 
quinase(JAK). Esses proteínas JAKs 
associadas à esses monômeros, quando 
ocorre a dimerização na presença do 
ligante, mudam de conformação ficando 
próximas uma da outra e assim 
fosforilando resíduos de tirosina uma da 
outra. 
 
Após a fosforilação das JACKs elas se tornam mais ativas, e assim começam a fosforilar 
tirosinas na cadeia do receptor, assim as proteínas Stats conseguem interagir com esses resíduos 
de tirosina fosforilada do receptor via domínio SH2. 
Como essa associação deixa as Stats próximas às 
JAKs, as JAKs fosforilam resíduos de tirosina nas 
Stats, fazendo com que elas se dissociem do receptor. 
 
 
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Dado que as Stats ficaram cada uma com uma tirosina fosforilada, e possuem domínio SH2, isso 
possibilita que elas se reconheçam e assim interajam entre si via seus domínios SH2. Quando 
associadas funcionam como fatores de transcrição, são levadas até o núcleo. E no DNA em 
regiões específicas de genes específicos elas induzem a transcrição de genes que levam a síntese 
de proteínas em resposta ao sinal que foi enviado extracelularmente. 
 
❖ Mecanismos de inibição da ativação: 
(1) Ligação de antagonistas:​ ​existe um receptor nas células das drosófilas chamado EGFR, o 
ligante (a molécula sinalizadora) 
para ativar esse receptor é o 
chamado SPITZ. Esses são 
receptores tirosina quinase, 
assim com a ativação dele ocorre 
a fosforilação de sua tirosinas, 
induzindo assim uma cascata de 
sinalização que leva a ativação 
de um fator de transcrição. 
 
Esse fator de transcrição regula o gene que codifica para uma proteína chamada ARGOS, 
depois da síntese de ARGOS ela é secretada para fora da célula, nesse momento ela 
compete com o SPITZ para interação com o receptor EGFR. Quando ARGOS interage 
 
 
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com EGFR ela não induz a dimerização do receptor, e ele não consegue se ativar.
 
Ou seja, o mecanismo de antagonismo é quando a molécula apresenta uma capacidade de ligação 
no receptor, mas ela não têm a capacidade de ativá-lo. -inibição por antagonismo- 
 
(2) Desfosforilação:​ uma molécula sinal interage com um receptor, isso induziu a 
fosforilação deste receptor. Ele pode ser desativado pela ação de fosfatases que vão ser 
ativadas na célula, as fosfatases retiram esses fosfatos do receptor, isso cessa a castaca de 
sinalização. 
 
 
 
 
 
(3) Inibição por endocitose:​ Após ativados pelos ligantes, e fosforilados, existem proteínas 
que vão induzir a endocitose desse receptor. Assim a célula que estava sendo ativada por 
esses receptor cessa o sinal.