CICLO CELULAR

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1. INTRODUÇÃO
O ciclo celular é processo que nos permite crescer, recuperar órgãos e tecidos lesionados e até mesmo fazer o cabelo aumentar de tamanho, cujo principal objetivo é produzir duas células-filhas a partir de uma única célula progenitora, cada uma contendo cromossomos idênticos aos da célula-mãe.
As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. A maioria das células normais cresce, multiplica-se e morre de maneira ordenada, porém, nem todas as células normais são iguais: algumas nunca se dividem, como os neurônios; outras - as células do tecido epitelial - dividem-se de forma rápida e contínua. Dessa forma, a proliferação celular não implica necessariamente presença de malignidade, podendo simplesmente responder a necessidades específicas do corpo.
2. CICLO CELULAR
O ciclo celular compreende o conjunto de transformações pelas quais a célula passa desde a sua formação até sua divisão ou morte.
 Célula encaminhada à progressão no ciclo por mecanismos de regulação relacionados a: crescimento; multiplicação; diferenciação celular; condição de latência; Falhas nos mecanismos (apoptose, morte celular programada, desenvolvimento de tumores)
O ciclo celular é dividido em duas grandes fases: a INTÉRFASE e a DIVISÃO CELULAR (ou FASE M). Vamos vê-las em detalhes a seguir.
 2.1 INTÉRFASE
A intérfase é o período mais “comprido” do ciclo celular, no qual vários processos importantes ocorrem: o DNA é replicado, os centríolos se dividem e proteínas são sintetizadas em larga escala.
2.1.1Fase G0
A fase G0 representa uma “pausa” no ciclo celular. Células que já atingiram um estágio final de desenvolvimento e não precisam mais se dividir – como os neurônios – mantêm-se na fase G0 permanentemente ou até que um sinal externo as “acorde” para que voltem a se dividir.
A maioria das células que compõe os organismos multicelulares encontra-se diferenciada para exercer funções especializadas, não sendo mais capaz de se dividir. Considera-se que estas células não estão “dormentes” de verdade, uma vez que estão ativamente envolvidas em atividades de síntese e secreção proteicas. Este estado é conhecido como fase G0. Os neurônios e as hemácias são tipos de células que se encontram permanentemente em G0 até que elas ou o organismo morram. Porém, existem células que se encontram nessa fase e devido a um dano no órgão retornam a G1, continuando o ciclo. Um exemplo são as células hepáticas.
2.1.2 Fase G1
Começa a preparação para a divisão celular! Nesta fase, as células aumentam de tamanho, produzem RNA e sintetizam proteínas. Um importante checkpoint é ativado durante a fase G1 para garantir que a célula está pronta para dar prosseguimento à divisão.
Durante a fase G1 do ciclo celular, cada célula toma uma decisão fundamental: ou continua outro ciclo e se divide, ou permanece em um estado de não divisão temporário ou permanente. A fase G1 é tipicamente a fase mais longa e variável do ciclo celular. Se a quantidade de nutrientes disponível for insuficiente, ou se as células receberem estímulos anti-proliferativos, como, por exemplo, um sinal para entrar em diferenciação terminal, a progressão do ciclo poderá ser retardada em G1 ou a célula poderá sair do ciclo ou entrar em G0. A progressão através de G1 é regulada por 2 pontos de controle: o ponto de restrição e o ponto de checagem de danos do DNA em G1. Esses dois pontos de controle são perdidos em muitas células cancerosas. Assim, essas células continuam a se dividir, mesmo na ausência de sinais ambientais apropriados e em presença de DNA danificado
2.1.3 Fase S
O nome “Fase S” vem do fato de que, neste momento, ocorre a síntese de DNA, para que ambas as células-filhas fiquem com a mesma quantidade de material genético da célula-mãe.
A duplicação do DNA na subfase S é um evento muito importante do ciclo celular, pois garante que as células-filhas possam receber uma cópia exata de cada molécula de DNA da célula parental. As células humanas diploides, por exemplo, tem 2n = 46 cromossomos; portanto, uma célula em G1 é constituída por 46 moléculas de DNA (uma molécula para cada um dos 23 pares de homólogos). Durante a fase S, cada molécula de DNA dá origem à outra idêntica a ela, de tal forma que, em G2, a célula humana contém 92 moléculas de DNA, sendo que um dos 46 cromossomos contém duas moléculas de DNA (denominadas cromátides-irmãs) que se mantém associadas por complexos proteicos denominados coesina. Essas células continuam diploides, tendo 2n = 46 cromossomos, embora com o dobro do conteúdo de DNA. As subfases S e G2 ocorrem somente em células que irão se dividir e, na maioria, têm duração relativamente constante, de sete a oito horas para S e de duas a cinco horas para G2. A duplicação de DNA na interfase pode ocorrer também em células que contém cromossomos politênicos e em células poliplóides.
2.1.4 Fase G2
No intervalo entre a síntese de DNA (Fase S) e a mitose, a célula continua a crescer em tamanho e a produzir proteínas. Ao final, um novo checkpoint irá decidir definitivamente se ela poderá entrar ou não em mitose.
A fase G2 corresponde ao intervalo entre o fim da replicação do DNA (fase S) e o começo da mitose. A duração da fase G2 depende do tipo de célula, podendo durar entre 2 a 4 horas. Corresponde à fase mais curta em período de tempo dentre as demais fases da intérfase. Nesta fase continua a síntese de proteínas iniciada em G1 , de RNA, de proteínas não-histônicas que se associam ao cromossomo durante a condensação na mitose, de outras moléculas necessárias para que ocorra a mitose, bem como ocorre a duplicação dos centríolos e demais organelas constituintes do citoplasma. Todo esse processo resulta em aumento de volume e tamanho celular.
2.1.5 Fase M
Esta é a fase em que ocorre a mitose de fato, isto é, a divisão celular! Veja abaixo as etapas envolvidas no processo.
 2.2 MITOSE
 2.2.1Prófase
A cromatina (DNA replicado + proteínas associadas) se condensa em cromossomos. O núcleo celular se desfaz. Microtúbulos do citoesqueleto são desmontados e reorganizados, permitindo a formação do fuso mitótico.
É a primeira fase da mitose, a transição entre G2 e mitose, e começa com o princípio de condensação visível dos cromossomos; depois, os nucléolos se desfazem, dispersando assim seus componentes no citoplasma. Esses cromossomos se condensam em filamentos pareados (cromátides-irmãs). Organiza-se em torno do núcleo um conjunto de fibras (microtúbulos) originadas a partir dos centrossomos, formando o fuso mitótico. Os cromossomos passam a se dirigir para a região mediana do fuso e a membrana nuclear e os nucléolos desaparecem.
As fibras que se situam ao redor de cada par de centríolos opostas ao fuso constituem o áster. Onde cada áster se torna eventualmente um pólo do fuso mitótico. Durante a prófase, os dois ásteres migram para pólos opostos sobre a superfície do envelope nuclear, sinalizando o início da montagem do fuso.
O aparelho de Golgi e o retículo endoplasmático fragmentam-se ou se transformam em vesículas durante a prófase (POLLARD e EARNSHAW, 2002, p. 706).
 2.2.2 Pro-metáfase
Nesta fase, as fibras do fuso mitótico aplicam tensão sobre os cromossomos, alinhando-os no centro da célula, respeitando a um plano comum.
Na metáfase, os cromossomos atingem a condensação máxima e estão dispostos na placa metafásica, a qual se situa entre os dois centrossomos. O fuso é constituído por dois hemifusos compostos de fibras polares, as quais não alcançam o pólo oposto; fibras cinetocóricas, as quais ligam os cromossomos aos dois pólos; e as fibras que não se ligam aos pólos nem aos cromossomos (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2005).
Fuso: estrutura bilateralmente simétrica com os cromossomos localizados na parte central cercado por feixes de microtúbulos irradiando a partir dos pólos. Sua estrutura é altamente dinâmica, cuja sua morfologia muda à medida que o equilíbrio das forças se altera.
Três classes predominantes de microtúbulosestão presentes no fuso metafásico: cinetocóricos (formação de feixes), interpolares (estão distribuídos por todo o corpo do fuso e não se associam aos cinetócoros) e astrais.
A montagem do fuso começa na prófase com a separação dos ásteres. Na maioria das células, cada áster é organizado ao redor dos cromossomos (POLLARD e EARNSHAW, 2002, p. 710).
 2.2.3 Metáfase
Nesta fase, as fibras do fuso mitótico aplicam tensão sobre os cromossomos, alinhando-os no centro da célula, respeitando a um plano comum.
Na metáfase, os cromossomos atingem a condensação máxima e estão dispostos na placa metafásica, a qual se situa entre os dois centrossomos. O fuso é constituído por dois hemifusos compostos de fibras polares, as quais não alcançam o pólo oposto; fibras cinetocóricas, as quais ligam os cromossomos aos dois pólos; e as fibras que não se ligam aos pólos nem aos cromossomos (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2005).
Fuso: estrutura bilateralmente simétrica com os cromossomos localizados na parte central cercado por feixes de microtúbulos irradiando a partir dos pólos. Sua estrutura é altamente dinâmica, cuja sua morfologia muda à medida que o equilíbrio das forças se altera.
Três classes predominantes de microtúbulos estão presentes no fuso metafásico: cinetocóricos (formação de feixes), interpolares (estão distribuídos por todo o corpo do fuso e não se associam aos cinetócoros) e astrais.
A montagem do fuso começa na prófase com a separação dos ásteres. Na maioria das células, cada áster é organizado ao redor dos cromossomos (POLLARD e EARNSHAW, 2002, p. 710).
 2.2.4 Anáfase
Aqui, as fibras do fuso se encurtam e os cinetócoros se separam, puxando as cromátides para os pólos da célula em divisão.
Ocorre a separação física das cromátides irmãs. Os filamentos dos fusos diminuem e as cromátides vão para pólos opostos da célula. O material genético é distribuído de forma igual para esses pólos, o que irá proporcionar que as células que serão formadas sejam beneficiadas. (POLLARD e EARNSHAW, 2002, p. 714).
 2.2.5 Telófase
As cromátides chegam aos pólos em que foram “puxadas” pela fibras do fuso, que se desfazem. A telófase determina o fim da mitose.
No final da anáfase, os cromossomos-filho já se separaram em dois conjuntos iguais em cada pólo do fuso. Durante a telófase, o estágio final da mitose, o envelope nuclear é constituído ao redor de cada conjunto cromossômico para formar os dois núcleos-filho.
Inicialmente, as vesículas da membrana nuclear se agrupam ao redor dos cromossomos e, então, se fundem para formar o novo envelope nuclear. Durante esse processo, os poros nucleares se formam no novo envelope, e as lamininas nucleares – as subunidades protéicas dos filamentos intermediários que foram fosforiladas durante a prófase – agora são desfosforiladas e se reúnem para refazer a lamina nuclear. Uma vez refeito o envelope nuclear, os poros bombeiam proteínas nucleares, o núcleo se expande e os cromossomos mitóticos compactados relaxam para seu estado interfásico. A transcrição gênica agora pode ocorrer como consequência da descompactação. Um novo núcleo é então criado, e a mitose é finalizada. Tudo que ainda falta para a célula é a divisão em duas células-filha (ALBERTS, 2006, p.651).
 2.2.6 Citocinese
Após o fim da mitose, é formado um sulco de clivagem, que separa o citoplasma e seus componentes em duas células distintas.
A citocinese é o processo pelo qual o citoplasma é clivado em dois. Normalmente começa na anáfase, mas não é finalizada até que os dois núcleos-filho sejam formados. Enquanto a mitose envolve uma estrutura transiente baseada em microtúbulos – o fuso mitótico – , a citocinese, nas células animais, envolve uma estrutura transiente baseada em filamentos de actina e miosina – o anel contrátil. No entanto, o plano de clivagem e o tempo de citocinese são determinados pelo fuso mitótico (ALBERTS, 2006, p.652).
3. PROLIFERAÇÃO CELULAR
Uma nova célula surge no momento em que outra se divide, este fenômeno é conhecido como proliferação celular. O ciclo celular de uma célula eucariótica é dividido em duas etapas: intérfase, período em que a célula sintetiza novas proteínas e duplica seu DNA e fase M (mitose) período em que ocorre a divisão celular. Este processo é responsável pela reprodução de todos os organismos. A desregulação deste processo como erros durante a transcrição e síntese do DNA ou a desregulação do ciclo celular pode gerar uma produção demasiada e descontrolada de células formando tumores (câncer).
A proliferação celular é um dos transtornos que se podem produzir no processo de evolução posterior a um cancro. As células crescem e dividem-se de forma descontrolada, disseminando-se para outras partes do corpo por metástases e invadindo tecidos adjacentes.
A proliferação de células pode ser observada/detectada com um microscópio ou com a utilização de citómetros, entre outros métodos.
 3.1 ETIOLOGIA
As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. A maioria das células normais cresce, multiplica-se e morre de maneira ordenada, porém, nem todas as células normais são iguais: algumas nunca se dividem, como os neurônios; outras - as células do tecido epitelial - dividem-se de forma rápida e contínua. Dessa forma, a proliferação celular não implica necessariamente presença de malignidade, podendo simplesmente responder a necessidades específicas do corpo.
O crescimento das células cancerosas é diferente do crescimento das células normais. As células cancerosas, em vez de morrerem, continuam crescendo incontrolavelmente, formando outras novas células anormais. Diversos organismos vivos podem apresentar, em algum momento da vida, anormalidade no crescimento celular – as células se dividem de forma rápida, agressiva e incontrolável, espalhando-se para outras regiões do corpo – acarretando transtornos funcionais. O câncer é um desses transtornos.
As causas ainda são desconhecidas, devido a complexidade, ainda não foi possível isolar o agente agressor.
Em termos genéticos, os genes alterados ditos promotores  da neoplasia são denominados de ONCOGENES. Estes genes podem estar ativos ou inativos. Este último é conhecido como proto-oncogenes.
Didadicamente os agentes neoplásicos são divididos em:
– Agentes físicos:  Energia radiante, energia térmica …
– Agentes químicos: Corantes, fumo …
– Agentes biológicos: virais, bacterianos …
 3.2 FISIOLOGIA
A proliferação celular pode ser controlada ou não controlada. No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do número de células de tecidos normais que formam o organismo, causado por estímulos fisiológicos ou patológicos. Nele, as células são normais ou com pequenas alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes do tecido onde se instalam. O efeito é reversível após o término dos estímulos que o provocaram. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos bastante significativos de como esse tipo de crescimento celular pode se apresentar em um organismo (Figura 3). No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos que o provocaram. As neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo) correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular e, na prática, são denominadas tumores.
 3.2.1Classificação das neoplasias 
A neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o homem. Neoplasias podem ser benignas ou malignas (Figura 4). As neoplasias benignas ou tumores benignos têm seu crescimento de forma organizada, geralmente lento, expansivo e apresentam limites bem nítidos. Apesar de não invadirem os tecidos vizinhos, podem comprimir os órgãos e tecidos adjacentes. O lipoma (que tem origem no tecido gorduroso), o mioma (que temorigem no tecido muscular liso) e o adenoma (tumor benigno das glândulas) são exemplos de tumores benignos. As neoplasias malignas ou tumores malignos manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de invadir tecidos vizinhos e provocar metástases, podendo ser resistentes ao tratamento e causar a morte do hospedeiro.
 3.4 QUADRO CLINICO
A sintomatologia da neoplasia maligna é muito variada e se relaciona com o tumor primário e com as suas complicações locais e distantes. Localmente, os sintomas e sinais provocados pelo tumor são próprios do órgão ou do sistema acometido. Síndromes diversas, como febre de origem desconhecida, anorexia, emagrecimento, manifestações de substâncias biologicamente ativas produzidas pelo tumor, e os achados clínicos relacionados com as metástases à distância são repercussões orgânicas que podem compor o quadro clínico do câncer.
Os principais problemas clínicos resultantes do tumor primário e de suas metástases estão relacionados no quadro abaixo. Nota-se que o câncer se manifesta através de síndromes as mais variadas. Sintomas constitucionais como anorexia, emagrecimento, astenia e febre podem ocorrer na evolução clínica de vários tipos de tumores. Outras manifestações como as dolorosas, infecciosas e psicológicas também são comumente encontradas.
	Principais problemas clínicos relacionados ao câncer
		Problemas Gerais
	Problemas Específicos
	Anorexia
Emagrecimento
Astenia
Febre
Dor
Infecção 
Alterações psicológicas 
	Ósseos 
Gastrintestinais 
Pulmonares 
Renais 
Hematológicos 
Cutâneos 
Urológicos
Cardiovasculares
Musculares
Serosos
Neurológicos
	
	Síndromes Hormonais Paraneoplásicas
	Emergências Oncológicas
	Hiperparatiroidismo 
Síndrome de Cushing
Hipoglicemia
Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético 
Hipertiroidismo
Ginecomastia
	Síndrome de compressão da veia cava superior
Compressão da medula espinhal 
Hipercalcemia 
Hiperuricemia 
Síndrome da lise tumoral 
Acidose láctica
Obstrução
Perfuração
Hemorragia
Manifestações específicas dos órgãos podem ter causas múltiplas. Por exemplo, o acometimento dos ossos pode ser devido a tumor originado no próprio osso, a tumor metastático ou a alterações ósseas paraneoplásicas.
As síndromes paraneoplásicas são raras e, quando ocorrem, geralmente acompanham tumores de pulmão, mama, ovário e retroperitônio. Podem se manifestar de maneiras diversas, acometendo principalmente os sistemas neuromuscular, vascular, ósseo, articular e glandular. Relacionam-se com a produção, pelo tumor maligno, de substâncias biologicamente ativas e podem preceder, até em anos, a fase clínica do tumor. É importante ressaltar que a síndrome paraneoplásica é fator agravante do prognóstico e que seu controle depende do controle do tumor. Das síndromes paraneoplásicas, as mais bem compreendidas são as hormonais.
A emergência oncológica pode ser a primeira manifestação do câncer, pode surgir no curso de um tumor já diagnosticado ou pode, ainda, constituir-se em complicação do tratamento (como ocorre com a síndrome da lise tumoral). Qualquer que seja o caso, é imprescindível que o diagnóstico e o tratamento ocorram prontamente, pois o seu retardo pode acarretar a morte ou dano irreparável (como a paraplegia em caso de compressão da medula espinhal).
 3.3 DIAGNOSTICO
O diagnóstico das neoplasias é feito por intermédio da observação de um tumor (se suas características clínicas).  São feitos exames complementares, como exames imagenológicos (radiografia, tomografia), bioquímico e histopatológico.
Para concluir, as neoplasias podem crescer no seu local de origem, dito crescimento primário ou in situ. Porém, em um desenvolvimento neoplásico maligno, observa-se um crescimento secundario, ou seja, distante do seu local de origem.
Os crescimentos secundários se desenvolvem de duas maneiras:
– Invasão: quando as células anatomicas penetram no tecido vizinho, mantendo continuidade anatomica com a massa neoplasica de origem.
– metástase: constitui um crescimento à distância sem continuidade anatômica, sendo que para isso é necessário a invasão e desgarro, a circulação destas e implantação em um outro local onde ocorra proliferação celular. 
Sempre que possível através de visualização direta da área atingida, utilizando exames endoscópicos como broncoscopia, endoscopia digestiva alta, mediastinoscopia, pleuroscopia, retossigmoidoscopia, colonoscopia, endoscopia urológica, laringoscopia, colposcopia, laparoscopia e outros que se fizerem necessários, como a mamografia para a detecção do câncer de mama. O tecido das áreas em que for notada alteração deverá ser biopsiado e encaminhado para confirma- ção do diagnóstico por meio do exame histopatológico, realizado pelo médico anatomopatologista. A confirmação diagnóstica pelo exame histopatológico, a determinação da extensão da doença e a identificação dos órgãos por ela acometidos constituem um conjunto de informações fundamentais para:
 • Obtenção de informações sobre o comportamento biológico do tumor. 
• Seleção da terapêutica.
 • Previsão das complicações.
 • Obtenção de informações para estimar o prognóstico do caso.
 • Avaliação dos resultados do tratamento. 
• Investigação em oncologia: pesquisa básica, clínica, epidemiológica, translacional, outras.
 • Publicação dos resultados e troca de informações. Além de estadiar a doença, deve-se avaliar também a condição funcional do paciente. Deve-se determinar se esta, quando comprometida, é devida à repercussão do câncer no organismo, se é anterior à neoplasia, se é decorrente do tratamento ou de outra doença concomitante.
 3.4 TRATAMENTO
As principais metas do tratamento são: cura, prolongamento da vida útil e melhora da qualidade de vida. Existem tratamentos curativos para um terço dos casos de câncer, particularmente para os cânceres de mama, colo do útero, cavidade oral e cólon, quando são detectados precocemente e tratados de acordo com as melhores práticas clínicas.
Alguns tipos de câncer, como, por exemplo, o seminoma metastático (um tumor do testículo) e alguns tumores em crianças, como a leucemia aguda e os linfomas, mesmo não possuindo métodos de detecção precoce, apresentam alto potencial de cura. Existem três formas principais de tratamento do câncer: quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Elas podem ser usadas em conjunto, variando apenas quanto à suscetibilidade dos tumores a cada uma das modalidades terapêuticas e à melhor sequência de sua administração. Atualmente, poucas são as neoplasias malignas tratadas com apenas uma modalidade terapêutica.
4. REFERENCIAS
ABC DO CÂNCER. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br
ALBERTS, Bruce. Fundamentos da Biologia Celular. 2. Ed. Porto Alegre: ARTMED, 2006.
CICLO CELULAR. Disponível em: www.biologia.bio.br
FILHO, Julio César Conceição. Proliferação celular ou replicação celular. Disponível em: www.laben.ufscar.br.
POLLARD, Thomas D; EARNSHAW, William C. Biologia Celular. 1. Ed. Saunders Elsevier, 2006.
PROLIFERAÇÃO CECULAR. Disponível em: www.colegiogregormendel.com.br; 
PROLIFERAÇÃO CECULAR. Disponível em: http://patofisio.wordpress.com
QUADRO CLÍNICO DO CÂNCER. Disponível em: www.inca.gov.br
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