MÓDULO PROLIFERAÇÃO 01 - Nada será como antes

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MÓDULO PROLIFERAÇÃO 
PROBLEMA 1 – NADA SERÁ COMO ANTES 
 
1- DESCREVER O CICLO CELULAR E SEUS MECANISMOS 
DE REGULAÇÃO (INCLUINDO A DIVISÃO CELULAR POR 
MITOSE). 
A proliferação celular compreende o crescimento da 
célula em massa/volume, a replicação do genoma com 
ênfase na duplicação do DNA, e na segregação 
equitativa dos cromossomos entre as células filhas. 
Esse processo todo é denominado ciclo celular. 
Nos humanos, o ciclo celular segue um único padrão de 
organização: G0 (fase quiescente); G1 (fase de 
crescimento pré-replicação do DNA); S (fase de 
replicação do DNA); G2 (fase de crescimento pós-
replicação do DNA); e M (mitose). Esse conjunto de G0, 
G1, S, G2 é chamado de interfase e o ciclo de vida das 
células é uma alternância entre interfase e mitose. 
A duração da mitose é curta (não ultrapassa 1h), 
enquanto a da interfase varia muito dependendo do 
tipo de célula. Existem algumas células, como os 
hepatócitos, que após a mitose, deixam o ciclo e vão 
para G0 e permanece por lá por longos períodos, se 
elas forem estimuladas, retornam ao ciclo G1. 
Alguns tecidos normalmente possuem uma 
multiplicação celular abundante, como os 
queratinocitos da pele e as células epiteliais, mas todos 
os tecidos e órgãos possuem um potencial 
proliferativo. E esse elevado grau de proliferação 
celular implica na ocorrência de um alto número de 
erros na replicação do DNA, que apesar dos 
mecanismos de prevenção e reparo, ocorre mutações 
e aberrações cromossômicas. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR 
A regulação é feita por sinais externos, chamados de 
fatores de crescimento ou por sinais ameaçadores da 
própria célula. Os fatores de crescimento atuam em 
receptores específicos, já os sinais ameaçadores 
ativam genes especializados em reparar o DNA, deter 
sua duplicação e parar a mitose ou estacionar o ciclo 
celular em qualquer de suas fases. 
Esse ciclo que consiste na duplicação do DNA e na 
divisão da célula uma vez iniciado não progride 
automaticamente, pois existem pontos de restrição e 
de checagem nas quais há uma parada, podendo 
ocorrer continuidade ou bloqueio do ciclo. O primeiro 
ponto de 
regulação está na 
fase G1, o 
segundo ponto de 
restrição vai estar 
na fase G2, no 
qual as células 
duplicam seu 
DNA e ficam a 
espera de um 
sinal para entrar 
em mitose. Esses 
pontos de 
checagem são 
importantes para 
o controle da integridade do genoma. 
Quando há uma lesão do DNA, o organismo reconhece 
por meio de um sensor formado por produtos de 
alguns genes. Em seguida, esse sistema estimula a 
síntese da proteína p53, a qual estimula genes que 
codifica outras proteínas que param o ciclo em G1, S ou 
G2 ou induz a apoptose. Defeitos nesse sistema de 
checagem são a principal causa de instabilidade 
genômica em células cancerosas. 
A regulação do ciclo celular é feita sobretudo por duas 
classes de proteínas; CDK e Ciclinas. As ciclinas se ligam 
ás CDK e as ativam controlando a taxa de fosforilação 
de proteínas responsáveis pelos inúmeros fenômenos 
que ocorrem na divisão celular. As ciclinas recebem 
esse nome porque são produzidas e degradadas em 
diferentes fases do ciclo celular e vai ter nomes 
diferentes (A,B,D..). Após a ativação do complexo 
ciclina/CDK, a ciclina é degrada no sistema ubiquitina-
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proteassomos, deixando o complexo inativo. As CDK 
possuem inibidores que pertencem a dois grupos: 
1. Proteinas p15, p16, p18, p19 conhecidas como 
INK4 
2. Proteinas p21, p27, p57. 
Quando é estimulada por fatores de crescimento, o 
complexo ciclina D/CDK ativa a síntese de DNA por 
meio da fosforilação da proteína pRB. Na sua forma 
hipofosforilada, a pRB liga-se ao fator de transcrição 
E2F, e esse complexo Prb/e2f recruta a histona 
desacetilase, que vai promover a compactação da 
cromatina, impedindo a transcrição gênica. Já quando 
ocorre uma hiperfosforilação, a pRB dissocia-se do 
complexo e libera a histona, permitindo que o E2F se 
ligue ao DNA e estimule numerosos genes cujos 
produtos (ciclina E, DNA polimerases, helicases) 
promovem a replicação do DNA. A fosforilação da pRB 
é inibida sobretudo pela p16. 
 
A multiplicação 
excessiva pode 
resultar em maior 
quantidade de 
fatores 
estimuladores da 
replicação celular por 
estímulos fisiológico 
exagerado (ex. 
crescimento de 
glândula endócrina 
por excesso de 
hormônio) ou patológico (neoplasia) ou pode dar-se 
pela deficiência de fatores inibitórios da divisão celular. 
Os níveis de CDKs-ciclina variam de acordo com a fase 
do ciclo celular a depender da função que cada um 
exerce. Além disso, cabe destacar a ativação do 
complexo CDK-cinase ocorre por meio de proteínas 
responsáveis por fosforilar essa estrutura, permitindo 
a alteração conformacional que aumenta a atividade 
da CDK, permitindo que ela fosforile de forma eficiente 
suas proteínas-alvo. 
REGULAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO CELULAR 
A população celular de um adulto é mantida por meio 
de fatores que controlam o número de células 
originadas por mitose e o de perdas celulares, 
geralmente por apoptose. A proliferação celular 
resulta da ação coordenada de numerosos agentes 
estimuladores e inibidores da divisão celular. 
As substancias que controlam a taxa de crescimento é 
chamada de Fatores de Crescimento (FC), que são 
produzidos por diferentes células e tem a capacidade 
de estimular ou inibir a multiplicação celular. Os FC tem 
um papel importante na proliferação celular na vida 
embrionária e na manutenção da população celular 
nos adultos. Para poderem atuar nas células, os FC se 
se ligam a receptores específicos da membrana 
citoplasmática, mas pode ser também no citoplasma e 
no núcleo. Esses fatores podem atuar de maneira 
autócrina (a célula produz e responde ao FC); parácrina 
(uma célula recebe a acção FC de outra vizinha); ou 
endócrina (uma célula recebe a ação por uma célula 
distante). Os FC mais importantes são: 
 PDGF (Fator de crescimento de plaquetas): 
produzido por plaquetas, macrófagos, células 
musculares e vai estimular a proliferação e 
migração de células musculares lisas, 
fibroblastos e células gliais, além de exercer 
quimiotaxia para monócitos e fibroblastos, 
estimulando a cicatrização. 
 EGF (Fator de crescimento epidérmico): 
produzido por muitas células e é mitogênico 
para células epiteliais e mesenquimais. 
 FGF (Fator de crescimento de fibroblastos): 
possui dois representantes, o ácido atua 
somente no sistema nervoso e o básico é 
produzido por macrófagos ativados. Ele 
estimula a proliferação de fibroblastos e de 
células endoteliais importantes na 
angiogenese e cicatrização. 
 TGF (Fator de crescimento transformantes): o 
alfa é produzido por células embrionárias ou 
da placenta, estimulando fibroblastos e células 
epiteliais. O beta é sintetizado por varias 
células e pode estimular ou inibir a 
multiplicação celular. Ele favorece a 
fibrinogenese, tendo papel importante na 
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cicatrizaçãoe fibrose em muitas inflamações 
crônicas. Além disso, pode ser um inibidor de 
linfócitos TCD4. 
 IL-2 (Interleucina 2): produzida por linfócitos T 
auxiliadores e atua sobre linfócitos T 
supressores e citotóxicos. 
 IGF1 e IGF2 (fator de crescimento semelhante 
a insulina): são produzidos em reposta ao 
horminio de crescimento, sendo um fator de 
crescimento estimulando a proliferação de 
muitos tipos celulares. 
 HGF (Fator de crescimento de hepatócitos): é 
sintetizado por fibroblastos, e induz a 
proliferação de hepatócitos. 
 VEGF (Fator de crescimento do endotélio 
vascular): induz a formação de vasos durante a 
embriogenese, e na vida adulta a angiogenese. 
 Proteinas hedgehog: tais proteínas não so 
reprimem genes inibidores do ciclo celular 
como também estimula genes ativadores da 
proliferação celular. A ativação desse sistema 
ocorre em vários canceres. 
O alvo mais importante dos FT que regula a 
proliferação celular são as ciclinas. Quando se ligam a 
seus agonistas, os receptores para fatores de 
crescimento ativam a expressão de genes das ciclinas 
D, cuja síntese aumenta, aumentando o número de 
complexos cilcina D/CDK4 ou 6, que induz a célula a 
passar o primeiro ponto de restrição e entrar no ciclo. 
RECEPTORES DE MEMBRANA 
Os fatores de cresimento utilizam receptores de 
membrana para transferir o sinal para dentro da célula. 
Tais receptores são de 2 tipos: 
1. Receptores Trasmembranosos com atividade 
de proteinocinase em tirosina. 
2. Receptores transmembranosos sem atividade 
de proteinocianase. 
FASES 
A FASE G0: 
A pausa: Se as condições extracelulares for em 
desfavoráveis, as células retardam a progressão a G1 e 
podem entrar em um estado de repouso especializado 
conhecido como G0, no qual podem permanecer por 
dias, semanas ou mesmo anos antes que a proliferação 
seja retomada. 
Permanente: Muitas células ficam permanentemente 
em G0 até que elas ou o organismo morram com os 
neurônios e hemácias. 
Retornáveis: Existem células que se encontrarem nessa 
um dano no órgão retornam a G1, continuando o ciclo 
como as células hepáticas. 
O retorno: Se as condições extracelulares são 
favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão 
presentes, as células no início de G1 ou G0 avançam até 
um ponto de próximo ao fim de G1 conhecido como 
ponto de restrição. Uma vez passado esse ponto, as 
células se comprometem com a replicação, mesmo que 
os sinais extracelulares que estimulam o crescimento e 
a divisão celular sejam removidos (caminho sem 
volta). 
Onde encontramos: Em células que tenham uma 
função mais especializada (como se não pudessem 
perder tempo dividindo porque isso acarretaria em 
uma pausa em seu trabalho). 
A FASE G1: 
G vem do termo Gap (intervalo). É o período pós-
mitótico e pré-sintético. E é também a fase mais longa 
e variável do ciclo celular. 
Local de tomar decisões: continuar outro ciclo e se 
dividir ou permanecer em um estado de não divisão 
temporário ou permanente 
Não progressão: caso haja nutrientes insuficiente, ou 
apareça de estímulos anti-proliferativos (ex: sinal para 
entrar em diferenciação termina), a progressão do ciclo 
poderá ser retardada em G1 ou entrar em G0. 
Progressão: é autorizada a entrar em mitose depois de 
checada em 2 pontos, o ponto de restrição e o ponto 
de checagem de danos do DNA em G1. 
Esses dois pontos de controle são perdidos em 
muitas células cancerosas (células continuam a se 
dividir mesmo sem condições apropriadas). 
A FASE S: 
 
Ela demora em torno de 7 a 8 horas. E é nessa fase em 
que ocorre a duplicação do DNA e a duplicação das 
proteínas da cromatina que se associam ao DNA e 
controla vários aspectos da função dos cromossomos. 
 
 
http://www.ciclocelular.com.br/2015/06/11/cancer-definicoes-e-estatisticas/
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Lembrando que: As células humanas diploides 2n = 46 
cromossomos; portanto, uma célula em G1 é 
constituída por 46 moléculas de DNA (23 pares de 
homólogos). 
Durante a fase S, cada molécula de DNA se multiplica, 
de tal forma que, em G2, contém 92 moléculas de DNA, 
sendo que um dos 46 cromossomos contém duas 
moléculas de DNA (denominadas cromátides-irmãs) 
que se mantém associadas por complexos proteicos 
denominados coesina. 
 
É um ponto de não retorno do ciclo, que leva 
necessariamente à divisão celular. 
 
Nesse momento não só o DNA deve ser duplicado, pois 
o que tem que dobrar é a fibra de cromatina (que é 
composto por DNA e histonas). Logo histona e 
proteínas reguladoras são as únicas sintetizadas nesse 
momento. 
 
Produção das histonas: S-Cdks estimulam um aumento 
da síntese das quatro subunidades de histonas que 
formam os octâmeros de histonas. Essas novas 
subunidades se agrupam (através dos fatores de 
associação dos nucleossomos) ao DNA à medida que 
emergem da maquinaria de síntese de DNA, formando 
assim um nucleossomo. 
 
A replicação: Deve ocorrer com extrema precisão 
(minimizar o risco de mutações na próxima geração de 
células). Cada nucleotídeo do genoma deve ser copiado 
somente uma vez, a fim de evitar os efeitos danosos da 
amplificação gênica (lembrando que os mecanismos de 
controle do ciclo que inicia o processo de replicação e, 
ao mesmo tempo, impede que ele ocorra mais de uma 
vez). 
O início da replicação do DNA é dividida em etapas 
diferentes do ciclo celular. O primeiro passo ocorre no 
fim da mitose e G1 inicial, quando um par de helicases 
se ligam à origem de replicação, formando um grande 
complexo, chamado de complexo pré-replicativo ou 
pré-RC. 
Coesinas: complexo de proteínas que forma uma 
estrutura gigantesca como um anél que circunda os 
braços das c. irmãs. 
 
A coesão de cromátides-irmãs também resulta do 
encadeamento de DNA (entrelaçamento de moléculas 
de DNA irmãs que ocorre quando duas forquilhas de 
replicação se encontram durante a síntese de DNA). 
A enzima topoisomerase II gradativamente 
desembaraça as moléculas-irmãs de DNA 
concatenadas entre a fase S e o início da mitose, 
cortando uma molécula de DNA, passando a outra 
através da quebra, e então resselando o DNA cortado. 
Uma vez removido o encadeamento, a coesão de 
cromátides-irmãs depende primariamente dos 
complexos de coesina. 
Ao final da fase S o DNA se encontra duplicado 
consistindo em um par de cromátides-irmãs ligadas por 
toda a extensão. Essa coesão eficiente é realizada por 
um grupo de proteínas chamadas de coensinas, elas se 
ligam ao DNA à medida que ele é sintetizado. 
A FASE G2 
Período pós-sintético e pré-mitótico. Entre a replicação 
do DNA e a mitose (Possui diversos mecanismos que checam 
os progressos do ciclo celular). 
A duração da fase G2 depende do tipo de célula, 
podendo durar entre 2 a 4 horas. A fase mais curta em 
período de tempo dentre as demais fases da intérfase. 
Acontece a síntese de proteínas iniciada em G1, de 
RNA, de proteínas não-histônicas que se associam ao 
cromossomo durante a condensação na mitose, de 
outras moléculas necessárias para que ocorra a mitose. 
Ocorre a duplicação dos centríolos e demais organelas 
constituintes do citoplasma. 
Todo esse processo resulta em aumento de volume e 
tamanho celular. De acordo com estudos recentes, a 
fase G2 ganhou mais atenção por estar envolvida com 
o câncer e com os eventos bioquímicos que promovem 
a mitose (MTF). 
Nessa fase ocorre a duplicação dos centríolos, no 
momento da divisão os centríolos se separam, e cada 
forma um centríolo novo (duplicação 
semiconservativa), resultando em dois pares de 
centríolos dentro de uma matriz expandida 
(centrossomo). Os centrossomos permanece unido em 
um lado do núcleo até a célula entrar em mitose. 
 
MITOSE 
O início da mitose, durante a qual as cromátides-irmãs 
são separadas e distribuídaspara o par de núcleos 
filhos idênticos. 
A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas: 
prófase, prómetafase, metáfase, anáfase e telófase. 
Uma vez concluída a mitose, o segundo principal 
evento é a citocinese, no qual divide a célula em duas 
metades, cada uma com um núcleo idêntico. 
http://www.ciclocelular.com.br/ciclo-celular-fase-g1/
http://www.ciclocelular.com.br/2015/06/11/cancer-e-o-ciclo-celular-medicamentos-antineoplasicos-e-sua-interacao-com-o-dna/
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Primeiro, um aumento abrupto na atividade de M-cdk 
na transição G2/M desencadeia eventos de início da 
mitose. Durante esse período, a M-CDK e várias outras 
cinases mitóticas fosforilam uma serie de proteínas, 
levando a formação do fuso mitótico e a ligação deste 
aos pares de cromátides-irmãs. 
A segunda parte principal da mitose começa na 
transição entre metáfase e anáfase, quando o APC/C 
(complexo protomotor da anáfase) provoca a 
degradação da securina, liberando uma protease que 
cliva a coesina e, com isso, inicia a separação das 
cromátides-irmãs. 
1. PRÓFASE 
Nessa fase, ocorre a condensação dos cromossomos, 
no qual as cromátides são drasticamente compactadas 
e a resolução das cromátides-irmãs, por meio da qual 
as duas irmãs são separadas em unidades distintas. 
A condensação e a resolução das cromátides 
dependem de um complexo proteico de 5 subunidades 
chamados de condensina no qual vai promover a 
compactação das cromátides. 
Além disso, os nucléolos se desfazem, dispersando os 
seus componentes no citoplasma. 
Ainda nessa fase, organiza-se em torno do núcleo um 
conjunto de fibras (microtubulos) originadas a partir 
dos centrossomos, formando o fuso mitótico. 
O fuso é um arranjo bipolar de microtubulos (são 
compostos de tubulina) que separa as cromátides-
irmãs na anafase. E a M-CDK é quem promove a 
formação desse fuso. 
Ocorre uma ligação aos cromossomos, no qual os 
microtubulos do eixo se ligam a cada cromátide no seu 
cinetócoro, uma estrutura proteica gigante, de 
múltiplas camadas que é formada na região 
centromérica da cromátide. 
 
2. METÁFASE 
Nessa fase, os cromossomos atingem a condensação 
máxima. E deslocam-se até posições a meio caminho 
entre os polos do fuso, sendo esse movimento 
influenciado por alterações no comprimento do 
microtubulos do fuso e pela ação de proteínas motoras 
geradoras de energia que atuam perto dos cinetócoros. 
Nesse estágio, cada cromátide-irmã de um 
cromossomo duplicado é conectada a um polo 
diferente por microtubulos fixados em seu cinetócoro. 
 
3. ANÁFASE 
Ocorre a separação física das cromátides irmãs, no qual 
os filamentos dos fusos diminuem e as cromátides vão 
para polos opostos da célula. 
O APC/C (centro protomotor da anáfase) estimula a 
degradação das proteínas que mantem as cromátides 
irmãs unidas. 
As cromátides irmãs separadas passam a ser 
denominadas cromossomos. 
O material genético é distribuído de forma igual para 
esses polos, o que irá proporcionar que as células que 
que serão formadas sejam idênticas. 
 
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4. TELÓFASE 
No final da anáfase, os cromossomos já que separam 
em dois conjuntos iguais em cada polo do fuso. 
Ocorre a criação de um envelope nulear ao reor de 
cada conjunto cromossômico; 
Os poros bombeiam proteínas nucleares e então o 
núcleo se expande e os cromossomos mitóticos 
compactados relaxam para seu estado interfásico. 
Um novo núcleo foi criado, finalizando a mitose. 
 
5. CITOCINESE 
É a etapa final do ciclo celular e culmina com a divisão 
do citoplasma. 
A primeira mudança visível é o aparecimento de uma 
reentrância ou sulco de clivagem, na superfície celular. 
Esse sulco se torna mais profundo e se espalha ao redor 
da célula, até dividir completamente a célula em duas. 
A estrutura subjacente a esse processo é o anel 
contrátil – um agrupamento dinâmico composto por 
filamentos de actina e de miosina II, além de proteínas 
estruturais e reguladoras. 
 
2- DESCREVER OS FATORES QUE INTERFEREM NA 
REGULAÇÃO DA DIVISÃO CELULAR (FAZENDO UMA 
RELAÇÃO COM O APARECIMENTO DAS NEOPLASIAS) 
O desenvolvimento de um câncer deriva da expansão 
clonal de uma célula que adquire uma série de 
alterações genéticas e epigenéticas, que resultam na 
alteração da atividade de múltiplos genes. 
Interações entre fatores exógenos (carcinógenos 
químicos, radiações, viroses) e endógenos 
(susceptibilidade individual, idade, hormônios), 
levando a um aumento do estresse oxidativo, podendo 
resultar em danos ao DNA e atua como importante 
fator de risco para a iniciação de uma doença. 
No processo de formação de um tumor, a perda de um 
equilíbrio homeostático leva a proliferação celular 
descontrolada. Ao longo desse processo, as células 
adquirem algumas funções; autossuficiência em sinais 
proliferativos, insensibilidade a sinais 
antiproliferativos, evasão da apoptose, potencial 
replicativo ilimitado, manutenção da angiogenese e 
potencial de invasão e metástase. Já no nível 
molecular, as alterações envolvem principalmente os 
genes: oncogenes, genes supressores de tumor e genes 
de reparo de DNA. 
Há dois tipos principais de genes do câncer. O primeiro 
tipo compreende os genes que influenciam 
positivamente a formação do tumor e que são 
conhecidos como oncogenes. O segundo tipo de genes 
do câncer influencia negativamente o crescimento dos 
tumores e esses genes foram chamados de genes 
supressores de tumores. 
A oncogênese se origina de um gene previamente 
normal, chamado de proto-oncogenese, que sofreu 
uma mutação. Essa mutação leva a uma produção 
anormal ou em excesso de um fator de crescimento, 
resultando em crescimento descontrolado da célula e 
podendo originar uma neoplasia. 
Os oncogenes são de suma importância para o controle 
de algumas atividades celulares, o que mais tarde foi 
descoberto que eles controlam a proliferação celular 
de forma regulada e controlada sem a presença de 
erros. Experimentos comprovaram que mutações e 
translocações nessa sequência de DNA permitia o 
aparecimento de ongenes responsáveis pelo 
desenvolvimento de neoplasias. 
 A ativação dos oncogenes leva o aumento da liberação 
de fatores de crescimento, aumentos na expressão de 
receptores de fatores de crescimento aumentam de 
proteínas ligadas ao GTP (potencialização do sinal), 
proteínas com atividade cinásica (fosforilação de 
outras proteínas), aumento da expressão de ciclinas e 
CDKs e aumento dos fatores de transcrição. 
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Um segundo grupo de genes envolvidos no 
aparecimento dos cânceres são os genes supressores 
de tumores. Ao contrário dos oncogenes, que não são 
encontrados nas células normais, mas surgem de uma 
mutação dos proto-oncogenes,os genes supressores 
de tumores são genes normais que estão presentes em 
todas as células, que tem como função regular a divisão 
celular. A ausência dos genes supressores, ou por 
inativação ou mutação, leva a um maior risco de 
desenvolver câncer. 
Os genes supressores de tumores produzem fatores 
(proteínas) que inibem o processo de proliferação da 
célula. Alguns desses genes controlam diretamente o 
ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/CDK ou 
fatores de crescimento estimulados por eles. Outros 
atuam em vias que ativam apoptose ou que estimulem 
a diferenciação e inibam a mitose. Assim, a ausência 
desses fatores resulta em uma proliferação 
anormal. Em geral, para ocorrer transformação, ambos 
os alelos normais dos genes supressores tumorais 
devem ser danificados. São exemplos p53 e RB 
Os genes supressores de tumor são divididos em dois 
grupos: 
- Governantes: são os genes supressores clássicos, 
como o RB, que quando ocorre mutação nesse gene, 
perde-se a capacidade de “freio” da proliferação. 
- Guardiões: são responsáveis pelo sensoriamento do 
dano genomico, levando a cessação da proliferação ou 
a apoptose. 
Os tipos mais comuns de anormalidades estruturais 
não aleatórias em células tumorais são: Translocações 
equilibradas, deleções e manifestações citogeneticas 
de amplificação do gene. 
1. TRANSLOCAÇÕES: Consiste na mudança de 
posição dos genes, podendo ativar um proto-
oncogene quando este passa a localizar-se 
próximo a um promotor potente ou quando se 
formam proteínas de fusão. Os exemplos mais 
conhecidos de translocações são as que 
ocorrem no Linfoma de Burkitt e na leucemia 
mieloide crônica. 
2. DELEÇÕES: As deleções cromossômicas são a 
segunda anormalidade cariotipica mais 
prevalente em células tumorais. As deleções 
de regiões especificas dos cromossomos 
podem resultar na perda de determinados 
genes supressores de tumor. Os supressores 
tumorais geralmente requer a inativação de 
ambos os alelos para contribuírem na 
carcinogenese. 
3. AMPLIFICAÇÃO DE GENE: Os proto-oncogenes 
podem ser convertidos em oncogenes por 
amplificação, com consequente super 
expressão de proteínas normais sob outros 
aspectos. Tal amplificação pode produzir 
centenas de copias do proto-oncogone na 
célula tumoral. 
Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por 
um clone que venceu a barreira de controle da 
proliferação celular e tornou-se imortal. Desse clone 
surgem descendentes (sub-clones) com capacidade 
variada de sobreviver, invadir tecidos e se implantar a 
distância. 
CARACTERISTICAS DO CÂNCER 
 Autossuficiência nos sinais de crescimento 
 Insensibilidade aos sinais inibidores de 
crescimento 
 Evasão da morte celular 
 Potencial ilimitado de replicação 
 Desenvolvimento de angiogenese sustentada 
 Capacidade de invadir e metastizar. 
Muitas células cancerosas adquirem autossuficiência 
de crescimento pela aquisição da capacidade de 
sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais 
são responsivas. 
Outro mecanismo é a autossuficiência por interação 
com o estroma. Em alguns casos, as células tumorais 
enviam sinais para ativar as células normais no estroma 
de suporte, o qual por sua vez produz fatores de 
crescimento que promovem o crescimento tumoral. 
Aas mutações mais comuns são as de super expressão 
dos receptores do fator de crescimento, que podem 
tornar as células cancerosas hiper-responsivas a níveis 
do fator de crescimento que normalmente não 
deflagariam a proliferação. 
Um mecanismo comum pelo qual as células cancerosas 
adquirem autonomia de crescimento é o de mutação 
em genes codificadores de vários componentes das 
vias de sinalização. Como é o exemplo das proteínas 
RAS, que é o protooncogene mutado com mais 
frequência nos tumores humanos. 
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3- CARACTERIZAR NEOPLASIA E SUAS CLASSIFICAÇÕES 
E NOMENCLATURA. 
Neoplasia significa “novo crescimento”. As células 
neoplásicas são transformadas porque continuam a se 
replicar de modo a ignorar as influencias regulatórias 
que controlam o crescimento celular normal, ou seja, 
as neoplasias possuem um certo grau de autonomia e 
tendem a aumentar de tamanho independentemente 
do seu ambiente. No entanto, elas dependem do seu 
hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
Geralmente, neoplasia é referida como tumor, e o 
estudo dos tumores é chamado de oncologia. 
A divisão de neoplasias em categoria benigna e 
maligna baseia-se no comportamento clinico potencial 
de um tumor. 
Diz-se que um tumor é benigno quando suas 
características micro e macroscópicas são 
consideradas relativamente inocentes, indicando que 
permanecerá localizado, e é tratado com remoção 
cirúrgica. 
Os tumores malignos são referidos como cânceres, e 
eles tem como característica se aderir a qualquer parte 
onde se agarram, podendo invadir e destruir estruturas 
adjacentes e disseminar-se para locais distantes 
(metástase) para causar morte. 
Todos os tumores tem 2 componentes básicos: 
1. Parênquima: constituído por células 
neoplásicas, e é ele que vai determinar seu 
comportamento biológico. 
2. Estroma: constituído por tecido conectivo, 
vasos sanguíneos e células inflamatórias 
derivadas do hospedeiro. Ele é crucial para o 
crescimento da neoplasia, uma vez que 
contém o suprimento sanguíneo e dá suporte 
ao crescimento das células parenquimatosas. 
TUMORES BENIGNOS 
Em geral, a nomenclatura de tumores benignos é feita 
acrescentando o sufixo –oma ao tipo celular da qual 
eles surgem. Os tumores benignos de células 
mesenquimais geralmente seguem esta regra, como: 
Origem mesenquimal: 
Fibroblasto – Fibroma 
Tecido adiposo – Lipoma 
Osso – Osteoma 
Cartilagem – Condroma 
Vasos sanguíneos – Hemangioma 
Vasos linfáticos – Linfangioma 
Musculos liso – Leiomioma 
Musculo estriado – Rabdomioma 
Origem Epitelial: 
Projeções epiteliais – papiloma 
Padrão glandular – Adenoma 
 
Exceções: Em medicina, é comum utilizar os termos 
"Hepatoma", "Linfoma" e "Melanoma" como 
designações correntes para neoplasias malignas, ainda 
que pelo sufixo empregado possa parecer se tratar de 
neoplasias benignas. 
As células das neoplasias benignas são bastante 
diferenciadas. Normalmente, uma neoplasia ocorre um 
aumento da proliferação celular, acompanhada com a 
redução do grau de diferenciação das células, logo elas 
se tornam atípicas. Uma característica inerente das 
neoplasias é a autonomia com que as células 
apresentam a capacidade de se proliferar 
independentemente dos estímulos fisiológicos. Uma 
característica desse tipo de tumor é que suas células 
crescem de forma uniforme e unida entre si, não e 
infiltram nos tecidos adjacentes. Esse tipo de 
crescimento é descrito como expansivo, normalmente, 
apresenta uma cápsula fibrosa em torno do tumor, 
bem delimitada que pode ser completamente 
removida com uma cirurgia. O fato de não infiltrar em 
tecidos adjacentes esse tipo de tumor causa a 
compressão dessas estruturas podendo manifestar 
alguns sintomas, no caso de um glioma ele pode 
comprimir estruturas encefálicas acarretandoem 
déficits neurológicos no indivíduo. 
TUMORES MALIGNOS 
Quando a neoplasia epitelial for maligna, utiliza-se o 
sufixo "Carcinoma". Se a neoplasia maligna for de 
origem mesenquimal utiliza-se o sufixo "Sarcoma". 
Origem mesenquimal: 
 
Fibroblasto – Fibrossarcoma 
Tecido adiposo – Lipossarcoma 
Osso – Osteossarcoma 
Cartilagem – Condrossarcoma 
Vasos sanguíneos – Hemangissarcoma 
Vasos linfáticos – Linfangiossarcoma 
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Musculos liso – Leiomissarcoma 
Musculo estriado – Rabdomiossarcoma 
 
Origem epitelial: 
Projeções epiteliais – carcinoma 
Padrão glandular – Adenocarcinoma 
 
As neoplasias malignas têm estroma composto por 
vários tipos celulares (endotélio, fibroblasto, medula 
óssea, etc) que auxiliam no processo de carcinogênese. 
Essas células participam na formação de estruturas que 
crescem em volta do tumor maligno, como por 
exemplo, a agniogênese. Esse mecanismo contribui 
para a progressão da neoplasia. Um fato interessante é 
que nesse estroma pode haver a presença de exsudado 
inflamatório, ele é importante por recrutar as células 
de defesa do sistema imune. No entanto, acreditava-se 
que a presença de células de defesa em torno do tumor 
poderia ser um sinal de um ótimo prognóstico, por 
outro lado os novos estudos revelaram que as células 
neoplásicas apresentam uma capacidade de modificar 
a funcionalidade do sistema imune, tornando-o um 
defensor de sua progressão. 
 
Quando a neoplasia apresenta componentes epiteliais 
e mesenquimais igualmente neoplásicos, recebe a 
denominação "Tumor misto". 
As neoplasias de origem embrionária podem ser 
classificadas em "Teratomas", "Mixomas" e 
blastomas. 
Os Teratomas são neoplasias compostas de tecidos 
oriundos dos três folhetos embrionários (endo, meso 
e ectoderma). Compõem-se de vários tecidos 
diferentes, estranhos ao local (mistura de dente, 
cabelo, glândulas, músculos, etc.), sendo mais 
frequentes nas gônadas ou em tecidos próximos à linha 
mediana. 
Os Mixomas são neoplasias oriundas de tecido 
mixomatoso (totalmente indiferenciados, comparáveis 
ao tecido germinativo embrionário). 
Conforme a sua localização, a neoplasia pode ser 
superficial (vegetantes, ulceradas, ou úlcero-
vegetantes) ou parenquimatosa. Pode ainda receber 
as designações intramural, submucosa ou subserosa. 
Os tumores podem ser císticos ou sólidos. Os tumores 
sólidos apresentam-se sob quatro tipos: Nodular, no 
qual o tumor forma uma massa expansiva que tende a 
ser esférica, visto em tumores benignos e em malignos 
originados em órgãos compactos (fígado, pulmão e 
rins). O tipo Vegetante é encontrado em tumores 
benignos ou malugnos que crescem em superfícies 
(pele ou mucosas). O tipo Infiltrativo é praticamente 
exclusivo de tumores malignos, ocorre infiltração nos 
tecidos vizinhos. E o tipo Ulcerado é aquele que sofre 
ulceração precoce, no qual a lesão cresce infiltrando-se 
nos tecidos adjacentes e ulcera-se no centro, sendo 
quase exclusivo de neoplasias malignas. 
Tumores com até 1 a 2 mm não possuem vasos; a partir 
desse tamanho, formam-se vasos sanguíneos na 
neoplasia (angiogênese). As neoplasias não possuem 
inervação. A dor sentida pelos pacientes cancerosos é 
devida a infiltração ou compressão de terminações 
nervosas existentes em tecidos vizinhos 
CARACTERÍSTICAS 
 Diferenciação e Anaplasia: 
O termo diferenciação refere-se ao grau em que as 
células neoplásicas assemelham-se às células normais. 
As neoplasias benignas apresentam células bem 
diferenciadas ou seja, semelhantes às células do 
tecido de origem. As neoplasias malignas apresentam 
células com grau variável de diferenciação. As células 
indiferenciadas são também chamadas de anaplásicas. 
As células anaplásicas apresentam variação de 
tamanho e forma. As principais características da 
células anaplásicas são: 
a) Pleomorfismo; 
b) Núcleo hipercromático; 
c) Relação núcleo-citoplasma aumentada; 
d) Aumento no tamanho e número dos nucléolos; 
 e) Mitoses atípicas. 
 
 Ritmo de crescimento: 
Genericamente a maioria das neoplasias benignas 
cresce lentamente e as malignas crescem 
rapidamente. Entretanto, alguns tumores benignos 
podem apresentar crescimento mais rápido que 
tumores malignos. O ritmo de crescimento depende do 
tipo de tumor e de alguns fatores como suprimento 
sanguíneo e hormonal. 
 Invasão local: 
As neoplasias benignas crescem por expansão, 
permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou 
invadir tecidos vizinhos ou provocar metástase para 
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outros locais. As neoplasias benignas são geralmente 
circunscritas por uma cápsula de tecido fibroso que 
delimita as margens do tumor. Devido à cápsula, os 
tumores benignos formam massas isoladas, palpáveis 
e móveis, passíveis de enucleação cirúrgica. 
Entretanto, alguns tumores benignos são localmente 
invasivos e recidivantes, como os ameloblastomas e 
mixomas. 
 As neoplasias malignas são invasivas provocando 
destruição dos tecidos adjacentes e podendo 
desenvolver metástase regional e à distância. Devido 
a essa característica invasiva, é necessária a ressecção 
cirúrgica de considerável margem de tecido 
aparentemente normal, conhecida como cirurgia 
radical. É preciso ressaltar que alguns tipos de câncer 
evoluem de uma lesão inicial conhecida como 
carcinoma in situ. Neste estágio as células tumorais 
estão restritas ao epitélio e não romperam a 
membrana basal com consequente invasão do 
conjuntivo. As ressecções cirúrgicas nesta fase são 
menores com um maior índice de cura. 
 Metástase: 
Metástase é a presença de células ou massas tumorais 
em tecidos que não apresentam continuidade com o 
tumor primário. É a principal característica das 
neoplasias malignas e a disseminação das células 
tumorais ocorre através dos vasos sanguíneos, 
linfáticos ou cavidades corporais. As principais vias de 
disseminação são: 
a) Disseminação através de cavidades e 
superfícies corporais: Esse tipo de 
disseminação ocorre quando células 
neoplásicas penetram em uma cavidade 
natural, como a peritonial. Em casos de 
carcinomas de ovário não é raro que as 
superfícies peritoniais fiquem revestidas por 
células neoplásicas. Outras cavidades 
corporais podem estar envolvidas como a 
pleural, pericardial e subaracnóide. 
b) Disseminação linfática: As células tumorais 
são transportadas pelos vasos linfáticos. É a 
via preferencial dos carcinomas, e a menos 
frequente nos sarcomas. Os gânglios linfáticos 
regionais funcionam como barreiras contra a 
disseminação generalizada do tumor, pelo 
menos por algum tempo. 
c) Disseminação hematogênica: É a via de 
disseminação mais utilizada pelos sarcomas, 
porém também pode ocorrer nos carcinomas. 
As artérias são mais resistentes que as veias a 
invasão tumoral. Os órgãos mais acometidos 
por essa disseminação são o fígado e o pulmão. 
4- ELUCIDAR QUADRO CLINICO, EPIDEMIOLOGIA, 
DIAGNÓSTICO, FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTO DO 
CÂNCER DE COLO DO ÚTERO. 
COLO UTERINO 
O colo uterino ou cérvice é a porção inferior do útero e 
tem um formato cilíndrico.O canal endocervical 
comunica a cavidade uterina, através do orifício 
interno, com a luz vaginal, através do orifício externo. 
A superfície mucosa cervical voltada para a vagina, 
externamente ao OE e denominada de ectocérvice, e é 
revestida por epitélio estratificado escamoso não 
queratinizado. Já a superfície muscosa da endocervice 
é recoberta por epitélio simples colunar 
mucossecretor, que penetra profundamente dando 
origem as glândulas endocervicais. 
O local de encontro do epitélio colunar com o epitélio 
escamoso é denominado Junção escamocolunar (JEC). 
A localização da JEC varia com estímulos hormonais, 
idade e período do ciclo menstrual, geralmente na 
puberdade. No entanto, essa mucosa pode sofrer uma 
eversão, onde parte da endocervice move-se para fora 
do canal endocervical, devido ao aumento desse colo 
uterino, ou seja, fora do orifício externo, constituindo 
o chamado Ectrópio. 
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O epitélio evertido, é menos resistente as adversidades 
existentes na 
luz vaginal, 
deixando esse 
colo mais 
exposto a ação 
do meio ácido 
da vagina. 
Esses fatores 
leva a 
ocorrência de 
um fenômeno 
fisiológico nas 
áreas do 
epitélio 
evertido, que 
é a Metaplasia 
escamosa, que 
é 
caracterizada 
pela 
destruição do 
epitélio colunar endocervical por epitélio escamoso, 
mais resistente. Ao final desse processo, a ectopia 
cervical é totalmente substituída por esse novo 
epitélio. 
Essa região compreendida entre a JEC e a nova junção 
é denominada Zona de Transição (ZT), e se caracteriza 
pela presença de epitélio escamoso metaplásico. Essa 
área, ZT, tem grande importância no estudo das lesões 
de colo uterino, pois todas as neoplasias cervicais se 
iniciam na nova JEC. 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de colo de útero é o segundo tipo de câncer 
mais comum entre mulheres em todo o mundo. No 
Brasil, a incidência estimada no ano de 2016 foi de 
16.340 casos com grandes diferenças regionais, sendo 
a região Norte a que mais apresenta casos, seguida do 
Centro-oeste, Nordeste, Sudeste e Sul. 
FATORES DE RISCO 
O fator de risco mais importante para o 
desenvolvimento do câncer de colo uterino é a 
presença do vírus HPV (papiloma vírus) com seus 
subtipos oncogênicos. 
Outros fatores associados incluem início precoce da 
atividade sexual (<16 anos), um alto número de 
parceiros sexuais ao longo da vida e história de 
verrugas genitais. Pacientes imunossuprimidas usando 
drogas imunossupressoras também apresentam risco 
aumentado desta neoplasia. 
O fator de risco mais importante é o tabagismo ou 
mesmo a exposição ao ambiente do tabaco, pois 
agentes carcinogênicos específicos do tabaco, 
presente no muco e epitélio cervical, podem danificar 
o DNA de células do colo uterino, propiciando o 
processo neoplásico. 
FISIOPATOGENIA 
Os dois principais tipos histológicos do câncer do 
colo do útero são: carcinoma de células escamosas 
com 80% e o adenocarcinoma com aproximadamente 
20% dos casos. A infecção pelo HPV está relacionada 
com a etiologia de ambos os tipos. 
Ao que tudo indica, só a infecção pelo HPV não é 
suficiente para explicar todos os eventos da 
carcinogênese. Entre os fatores associados ao vírus, o 
tipo viral, coinfecção por mais de um tipo, variantes de 
HPV, carga viral e taxa de integração são mais 
importantes. O número de partículas virais 
correlaciona-se diretamente com a gravidade da 
doença, sendo carga maior geralmente observada na 
infecção pelo HPV 16. 
Já Fatores relacionados com o hospedeiro (hormônios 
endógenos, fatores genéticos ou associados à resposta 
imunitária) e fatores exógenos (ambientais), 
especialmente tabaco, vários parceiros, dieta, 
traumatismo cervical, coinfecção com HIV e outros 
agentes sexualmente transmissíveis são importantes. 
QUADRO CLÍNICO 
O tumor de colo se apresenta na sua fase inicial de uma 
forma assintomática ou pouco sintomática, fazendo 
com que muitas pacientes não procurem ajuda no 
início da doença. 
As primeiras manifestações clinicas costumam ser o 
sangramento durante as relações sexuais. 
Posteriormente, o sangramento torna-se mais 
frequente e imotivado. 
Os tumores avançados sofrem necrose e em 
consequência disso surge corrimento sero-
sanguinolento de odor fétido. 
Quando o tumor progride, ele pode comprometer 
bexiga, ureteres e reto, resultando em dor no baixo 
ventre, anemia, hematúria, alterações miccionais e 
alterações do habito intestinal, pela invasão no reto. A 
disseminação à distância ocorre por via linfática, 
envolvendo inicialmente os linfonodos pélvicos, e 
após, os para-aórticos. 
DIAGNÓSTICO 
De acordo com o Ministério da Saúde, o rastreamento 
do câncer de colo de útero deve ser realizado pelo 
exame citológico. 
O exame Papanicolau ou exame citológico do colo 
uterino é o método mais utilizado no Brasil para o 
rastreamento do câncer e suas lesões percursoras. Tem 
como objetivo detectar células negativas ou positivas 
para neoplasia intraepitelial ou malignidade na 
ectocervice ou endocervice. 
O exame baseia-se no grau de perda de maturação 
citoplasmática, presença de figuras mitóticas anormais 
e modificações na forma e tamanho do núcleo. 
A inspeção visual do colo uterino coberto com ácido 
acético a 3% a 5% causa branqueamento das lesões na 
mucosa genital ("acetobranqueamento") tem 
demonstrado a capacidade de reduzir a mortalidade 
causada por câncer de colo uterino com aplicabilidade 
potencial ampla em ambientes de baixos recursos 
CLASSIFICAÇÃO NIC 
A NIC (neoplasia intraepitelial cervical) é identificada 
mediante o exame microscópico das células cervicais 
em um esfregaço citológico corado pela técnica de 
Papanicolau. Esse sistema baseia- se em uma 
classificação bimodal que divide as lesões 
intraepiteliais escamosas em BAIXO (correspondendo à 
NIC I) e ALTO GRAU (correspondendo ao NIC II e NIC III). 
Isso é baseado nos aspectos morfológicos aliados à 
conduta terapêutica e ao HPV. 
 Na NIC 1, há boa maturação com anomalias 
nucleares mínimas e poucas figuras de mitose. 
Células indiferenciadas ficam limitadas às 
camadas mais profundas (terço inferior) do 
epitélio. As figuras de mitose estão presentes, 
mas não são numerosos. Alterações 
citopáticas devidas à infecção pelo HPV são 
observadas na espessura total do epitélio. 
 
 A NIC 2 é caracterizada por alterações celulares 
displásicas, principalmente restritas à metade 
inferior ou os dois terços inferiores do epitélio, 
com anomalias nucleares mais acentuadas que 
na NIC 1. Figuras de mitose são vistas em toda 
a metade inferior do epitélio. 
 
 Na NIC 3, diferenciação e estratificação podem 
estar totalmente ausentes ou estarem 
presentes somente no quarto superficial do 
epitélio com numerosas figuras de mitose. 
Anomalias nucleares estendem-se em toda a 
espessura do epitélio. As muitas figuras de 
mitose têm formas anormais. 
A colposcopia constitui uma propedêutica 
complementar para mulheres com resultados de 
citologia cervical nos programas de rastreamento. 
Lembrando que ele não deve ser realizado como 
método de rastreamento do câncer de colo de útero. 
A colposcopia pode permitir: Avaliar lesões 
pré0invasoras e invasoras do colo uterino como 
propedêutica; Complementar aos métodos de 
rastreamento; Definir a extensão das lesões. 
TRATAMENTO 
O tratamento do câncer de colo de útero comibina 
cirurgia, quimioterapia e radioterapia. 
ESTAGIO Ia1:Nos tumores com até 3 mm de invasão, 
a probabilidade de invasão ganglionar é mínima. Dessa 
forma, a conização ou amputação do colo do útero é o 
tratamento suficiente. 
ESTÁGIO Ia2: Nesse estágio o tratamento de escolha 
ainda é a cirurgia radical, com histectomia total. 
ESTÁGIO Ib1 e IIa1: tumores menores que 4 cm, 
restritos ao colo do útero (Ib1) ou com 
comprometimento do terço superior da vagina (IIa1) 
utilizam o tratamento cirúrgico, com histerectomia 
total. E pacientes com alto risco de recidivas devem 
recebem como tratamento adjuvante a quimio e a 
radioterapia. 
ESTÁGIOS Ib2 e IIa2: Os tumores Ib2 e IIa2 são tumores 
volumosos localizados no colo do útero, ou no máximo 
no terço superior da vagina e, portanto, passíveis de 
tratamento cirúrgico. No entanto, apresenta um alto 
risco de recindiva, por isso é utilizado a radioterapia e 
quimio. 
TUMORES AVANÇADOS IIb – IV: A radioterapia 
concomitantemente com a quimioterapia é o 
tratamento de escolha. 
5- ENTENDER COMO OCORRE O MECANISMO DE 
INFEÇÃO PELO HPV E RELACIONAR COM O CÂNCER DE 
COLO DE ÚTERO 
O Papilomavírus Humano (HPV) é um vírus de DNA, que 
pertence à família Papillomaviridae e possuem uma 
grande diversidade de hospedeiros. O capsídeo viral é 
composto por duas proteínas: a maior L1 e a menor L2. 
O gene L1 codifica a principal proteína e é o utilizado 
para a produção da vacina contra HPV. 
Possui um genoma comum e bem conservado entre os 
diversos tipos virais. Está dividido em três regiões: 
• Regulatória (Long Control Region ou LCR); 
• Precoce (Early ou E) 
• Tardia (Late ou L). 
 A LCR localiza-se entre os genes L1 e E6 e é a região 
responsável pela ligação de fatores de transcrição 
celulares e virais que regulam a transcrição e a 
replicação do HPV. Todos os tipos de HPV contêm pelo 
menos seis regiões precoces (E1-E7) e duas regiões 
tardias (L). 
A maioria dos genes virais permanece na forma 
epissomal nas lesões pré-cancerosas. Nas lesões de 
alto grau, o genoma do HPV se integra ao genoma do 
hospedeiro. Essa integração provavelmente favorece a 
transformação maligna. 
Esse vírus apresenta mais de 100 subtipos e cerca de 
20 destes podem infectar o trato genital. Dividem-se 
em dois grupos, de acordo com o potencial de 
oncogenicidade de cada um deles. Em um grupo estão 
os subtipos que, quando associados a outros fatores de 
risco, têm relação com o desenvolvimento de 
neoplasias intraepiteliais do colo uterino, vulva, pênis, 
vagina e região anal. São os de alto risco oncogênico. Já 
os subtipos de baixo potencial oncogênico estão 
associados ao surgimento de infecções consideradas 
benignas como o condiloma acuminado. 
Além do câncer cervical, o HPV também está associado 
ao surgimento de verrugas genitais, lesões pré-
cancerosas do trato anogenital e câncer de cabeça e 
pescoço. As verrugas genitais, ou condilomas 
acuminados, têm sua origem atribuída aos tipos não 
oncogênicos do HPV. As verrugas têm altas chances de 
recidiva mesmo após tratamento e pode acometer 
tanto homens quanto mulheres, e algumas vezes são 
difíceis de tratá-las 
TRANSMISSÃO 
A transmissão do vírus HPV se dá por contato, em geral 
por atividade sexual desprotegida. Assim, o ciclo viral 
inicia com a entrada do vírus nas células da camada 
basal, o que associa a micro traumas ou leve abrasão 
do epitélio. Uma vez dentro da célula, o DNA viral é 
levado ao núcleo para ser expresso, usando a 
maquinaria celular, esse DNA do vírus é replicado e se 
acumula nas células basais. Com a divisão da célula 
basal, as células filhas diferenciadas vai se deslocando 
até a superfície epitelial. 
Fatores das células hospedeiras interagem com LCR do 
genoma do HPV, iniciando a transcrição das proteínas 
dos genes E6 e E7. Essas proteínas desregulam o ciclo 
celular da célula parasitada por inativação de proteínas 
de genes supressores de tumor, ciclinas e cdk. 
Essas proteínas virais subvertem as vias regulatórias da 
proliferação celular, facilitando a replicação viral em 
células diferenciadas. A proteína E6 do HPV liga-se a 
p53, marcando-a para degradação. Como a p53 
controla a progressão do ciclo celular, estimula a 
apoptose e favorece o reparo do DNA, essas funções 
ficam abolidas. Além disso, a E6 aumenta a expressão 
da telomerase, reduzindo a senescência celular, 
Obs: A proteína E6 de baixo grau não se liga a p53, não 
afetando a estabilidade. 
A proteína E7 liga-se a pRB, o que faz ela se soltar do 
fator de transcrição E2F, estimulando a transcrição de 
genes cujos produtos são necessários para as células 
entrarem na fase S do ciclo celular. Ainda, a E7 estimula 
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a síntese de DNA e a proliferação celular. No final do 
processo, os genes L1 e L2 formam o capsídeo viral e 
termina a replicação viral. 
A progressão para o câncer ocorre geralmente 10 a 20 
anos depois. Algumas lesões podem evoluir mais 
rapidamente, não raro em 1 ou 2 anos. 
Os HPV de alto grau se distingue dos de baixo grau pela 
estrutura e função dos genes E6 e E7 e pelo fato do HPV 
de alto grau geralmente se integrar ao DNA celular, 
enquanto os de baixo grau permanecem na forma 
epissomal. 
O tratamento do HPV é dirigido para o diagnóstico e 
tratamento das próprias lesões porque não existem 
terapias antivirais especificas. Muitas lesões se 
resolvem espontaneamente, de modo que o 
objetivo do tratamento é a melhora ou prevenção dos 
sintomas ou no caso de lesões intraepiteliais 
escamosas de alto grau, prevenção da progressão para 
câncer. 
6- CONHECER OS MÉTODOS PREVENTIVOS DO 
CÂNCER DO COLO DE ÚTERO. 
A prevenção do câncer invasivo do colo do útero é feita 
por medidas educativas, vacinação, rastreamento, 
diagnóstico e tratamento das lesões subclínicas. 
RASTREAMENTO 
O rastreamento do câncer de colo de útero deve ser 
realizado pelo exame citológico. 
As recomendações são de iniciar o rastreamento aos 25 
anos nas mulheres que já iniciaram a vida sexual. Após 
2 exames negativos realizados com intervalo de um 
ano, os próximos devem ser realizados a cada 3 anos. 
O rastreamento pode ser interrompido aos 64 anos 
com mulheres com pelo menos 2 exames negativos 
consecutivos nos últimos 5 anos e sem antecedentes 
de patologia cervical. A estrogenização previa a coleta 
do exame pode ser realizada em mulheres na pós-
menopausa, melhorando a qualidade do esfregaço. 
Mulheres previamente submetidas a histerectomia 
total por lesões benignas, podem ser excluídas do 
rastreamento, desde que apresente exames anteriores 
normais. 
Em mulheres imunossuprimidas o exame citológico 
deve ser realizado após o início da atividade sexual com 
intervalos semestrais no primeiro ano e, se normais, 
manter seguimento anual enquanto se mantiver o 
fator de imunossupressão. 
Mulheres HIV positivas devem ter o rastreamento 
citológico a cada 6 meses. 
7- DESTACAR AS POLÍTICAS PÚBLICAS VOLTADAS 
PARA A PREVENÇÃO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO. 
VACINA 
No Brasil, o calendário vacinal inclui, desde 2014, a vacina 
tetravalente contra o HPV para meninas de 9 a 13 anos. A 
partir de janeiro 2017, os meninos de 12 a 13 anos também 
começaram receber a vacina. 
O esquema vacinal consiste em duas doses, com intervalo de 
seis meses para meninas e meninos. 
Além do câncer do colo do útero, a vacina protege contra 
câncerde pênis, garganta, ânus e verrugas genitais. Essa 
vacina protege contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. 
Os dois primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos 
são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do 
colo do útero. Mesmo as mulheres vacinadas, quando 
alcançarem a idade preconizada, deverão realizar o exame 
preventivo, pois a vacina 
não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV. 
É muito importante que a vacina seja administrada antes do 
início da atividade sexual, porque ela não tem efeito sobre a 
infecção por HPV pré-existente ou nas lesões intraepiteliais 
cervicais já estabelecidas. 
Em um futuro próximo, teremos disponível a vacina 
nonavalente que oferece proteção contra sete tipos de HPV 
que causam câncer, os HPVs tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 e 
dois tipos de HPVs que causam verrugas genitais, os HPVs 6 
e 11 
A maioria das vacinas contra vírus é baseada no uso de 
virions para induzir a produção de anticorpos. Mas não 
houve êxitos em se conseguir um virion do HPV. No entanto, 
conseguiu-se descobrir a proteína L1 que, em combinação 
com outra, denominada de L2, criou uma estrutura 
semelhante à encontrada nos virions. Esta estrutura, 
morfologicamente semelhante aos vírus, foi denominada de 
virus like particles (VLP). As VLPs são destituídas de DNA e, 
assim, são consideradas seguras, pois induzem forte 
resposta imune sem o risco de infecção ou de produzir uma 
neoplasia; porém as VLPs são capazes de induzir anticorpos 
apenas contra tipos específicos do HPV. 
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