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UNIVERSIDADE METODISTA DE PIRACICABA FACULDADE DE CIENCIAS DA SAUDE CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA NATÁLIA FRANCIELLE LEITE O USO DA Cimicífuga racemosa COMO TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL ALTERNATIVA NA MENOPAUSA 2 PIRACICABA-SP 2018 NATÁLIA FRANCIELLE LEITE O USO DA Cimicífuga racemosa COMO TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL ALTERNATIVA NA MENOPAUSA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como exigência parcial para obtenção do Diploma de Graduação no Curso de Farmácia, da Universidade Metodista de Piracicaba. Orientador: Prof.ª Dr.ª Patrícia Correia Dias 3 PIRACICABA-SP 2018 RESUMO Palavras-chave: 4 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1- Cimicífuga racemosa 9. Figura 2- Glicosídeos triterpênicos 11. Figura 3- Constituintes químicos, C. racemosa 12. Figura 4- Órgãos reprodutores femininos 13. Figura 5- Controle hormonal: Folículo de Graff (FG) a esquerda em desenvolvimento, evoluindo para formar o corpo lúteo (CL) a direita 14. Figura 6- Secreção de estrogênio durante a vida sexual da mulher 19. 5 SUMÁRIO RESUMO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 INTRODUÇÃO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 OBJETIVO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 METODOLOGIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 4.1 Cimicífuga racemosa L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4.2 Constituintes químicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .10 4.3 Fisiologia da Mulher. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 4.4 Climatério e menopausa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 4.5 O papel hormonal nos diferentes sistemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 4.6 Aspectos farmacológicos da Cimicífuga Racemosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 4.6.1 Posologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.7 Efeitos colaterais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.8 Contra indicações. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 4.9 Interações medicamentosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . 23 4.10 Resultados de estudos envolvendo o uso da Cimicífuga racemosa como terapia alternativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .23 5 DISCUSSÃO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .26 6 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS. .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 REFERENCIAS. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . .. . . . .. . . . . . . .. . . . . . . .. 31 7 1 INTRODUÇÃO O climatério reflete a um período ao qual a mulher passa no decorrer da sua vida, representando uma alteração em seu ciclo reprodutivo (VALENÇA e GERMANO, 2010). Mendonça (2004) cita que o termo se refere ao ciclo hormonal da mulher, onde acontecem alterações hormonais envolvendo estrógenos e progesterona. Segundo o Ministério da Saúde (MS, 2008), “o climatério não é uma doença, muitas passam por ela sem queixas ou necessidade de medicamentos”. Porém Pinto et al (2010), descrevem que durante este período a mulher passa por um esgotamento folicular, o que traz como resultado a diminuição gradual dos tamanhos dos ovários. Com a redução dos mesmos, observa-se a baixa dos níveis de estrogênio, e quando estes níveis não são mais suficientes para suprir o crescimento endometrial, a menstruação cessa e instala-se a menopausa. Considera-se, portanto, o climatério como etapa importante e necessária na vida da mulher e os sintomas mais frequentes e informados são os referentes a instabilidade vasomotora, distúrbios menstruais, sintomas psicológicos, atrofia geniturinária e, a longo prazo, osteoporose e alterações cardiocirculatórias (VALENÇA e GERMANO, 2010). Os sintomas mencionados, são decorrentes da junção de dois fatores redutores sendo eles o ciclo ovulatório e a produção de estrógenos (PINTO et al, 2010). Polonini, Raposo e Brandão (2011), descrevem que a menopausa é dividida em duas etapas: peri e pós-menopausa. A peri-menopausa é a etapa primordial, onde a mulher apresenta ciclos menstruais irregulares, quando ocorre a interrupção por mais de 12 meses a mulher avança para a pós-menopausa. De acordo com a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC, 2008) e a Associação Brasileira do Climatério (SOBRAC, 2008) “a expectativa de vida da mulher aumentou, isto significa que cada vez mais, um número maior de mulheres, estará vivendo mais tempo no período pós-menopáusico”. 8 Em algumas mulheres, esta redução intensa de hormônios endógenos pode levar à quadros mórbidos (POLONINI, RAPOSO e BRANDÃO, 2011). Em quadros como estes, Pinto et al. (2010), descrevem a importância da realização da terapia de reposição hormonal (TRH), onde a mulher utilizará compostos estrogênicos visando amenizar as consequências do hipoestrogenismo como, alterações vasomotoras, ressecamento vaginal, efeitos dermatológicos, perda da massa óssea, melhora da qualidade do sono e estimulação da libido. “As preparações hormonais mais utilizadas em mulheres climatéricas são os estrogênios naturais (17β estradiol), o seu derivado sintético (valerato de estradiol) e os estrogênios conjugados equinos” (PINTO et al., 2010). Com a reposição hormonal convencional, têm-se benefícios definidos, conforme descrito por Pardini (2007), sendo eles sobre: Sistemas vasomotores, urogenitais, relacionados à osteoporose e sintomas psíquicos.Já Lente e Velasque (2015), informam que a reposição hormonal acaba sendo delimitada a certas pacientes que tem contraindicações específicas. Para estas mulheres, que possuem certas contraindicações a este tipo de terapia medicamentosa, aconselha-se o uso de fitoterápicos, conhecidos como fito estrogênios e que auxiliam a mulher em determinados sintomas (PINTO et al., 2010). Esta terapia é considerada alternativa, envolvendo fármacos que são extraídos de plantas, porém capazes de realizar similarmente a atividade estrogênica (LENTE e VELASQUES, 2015). Dentre os fitos estrogênicos mais utilizadas na terapia hormonal alternativa, encontramos: Rubus spp, Cimicífuga racemosa, Gamma oryzanol, Genisteína, Glycine Max (Soja), Isoflavona, Óleo de Prímula, Trevo vermelho, Yam mexicano entre outros. Diante disso, esta monografia tem como objetivo revisar e detalhar as características botânicas, químicas e farmacológicas da Cimicífuga racemosa e compreender sua eficácia sobre mulheres menopausadas. 9 2 OBJETIVO Este trabalho visa realizar uma revisão através de levantamento bibliográfico e clínico sobre a menopausa, enfatizando a terapia alternativa com a Cimicifuga racemosa, salientando estudos onde compara-se a eficácia da planta propriamente dita e demais terapias utilizadas em mulheres acometidas pelo distúrbio. 10 3 METODOLOGIA O trabalho foi desenvolvido através de uma revisão bibliográfica sistemática descritiva, realizando-se pesquisas nas bases eletrônicas de dados Scielo, Medline, PubMed, Google Acadêmico e livros, nos idiomas português e inglês utilizando como descritores: climatério, menopausa e Cimicifuga racemosa. O recorte temporal abrangeu o período compreendido entre 2001 a 2018, buscando encontrar artigos e livros que compreendessem a ação farmacológica e comprovassem a eficácia da C. racemosa em mulheres menopausadas. Após a análise dos artigos selecionados e livros iniciou-se o desenvolvimento da monografia enfocando o uso da Cimicifuga racemosa como terapia de reposição hormonal alternativa. 11 4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 4.1 Cimicífuga racemosa L. Segundo a literatura disponível pelo CIM-RS (2006), a Cimicifuga racemosa L., é uma planta originária da América do Norte, pertencente à família Ranunculaceae. A Cimicífuga Racemosa, pode alcançar até 2 metros de altura, possui folhas largas e verdes e encontra-se com inflorescências de cor branca próximas de sua base e caules (SOUZA e ODA, 2012). Suas inflorescências surgem durante o período do verão ao outono, conforme mostra-se na figura 1 abaixo (ALONSO, JORGE, 2002). 12 Figura 1: Cimicifuga racemosa. Fonte: Plantamed O gênero Cimicífuga abrange 18 espécies, sendo uma proveniente do continente europeu conhecida por Cimicífuga europae, seis oriundas da américa do norte, sendo elas C. americana, C. arizonica, C. laciniata, C. elata, C. racemosa e C. rubifolia. As demais são procedentes do nordeste da Ásia, na qual salienta-se a Cimicífuga foetida e C. daburica (ALONSO, JORGE, 2002). Segundo Lopes et al (2008), as partes utilizadas são as raízes e o rizoma e a origem do termo Cimicífuga é latina (Cimis=inseto+fugare= fuga), devido ao fato de seu aroma afastar insetos. Sua sinonímia e nomes populares são: Acteae racemosa L., Black cohosh em países de língua inglesa, Erva de São Cristóvão e macrotys actaea. No Brasil, a Cimicífuga racemosa está presente na composição de inúmeros medicamentos fitoterápicos como: Tepemen® (Abnat), Mencirax® (Ativus), Menocimed® (Cimed), Tensiane® (Greenfarma) e Clifemim® (Herbarium), dentre outros registrados pela ANVISA, com indicação para tratamento dos sintomas do climatério (SOUZA e ODA, 2012). 4.2 Constituintes químicos 13 A Cimicifuga racemosa, possui em sua estrutura constituintes químicos como, Alcaloides, Flavonoides, Fenipropanoides e Teroenoides (BARNES, ANDERSON e PHILLIPSON, 2012). Os Teroenoides são os glicosídeos triterpênicos que segundo Silva et al. (2009), são os marcadores específicos da C. racemosa. De acordo com Barnes, Anderson e Phillipson (2012), não existe um mecanismo de ação específico para a Cimicifuga, porém vários estudos relatam a importância dos glicosídeos triterpênicos e flavonoides, e atribuem a estes a ação farmacológica. Um destes estudos é o realizado por Lopes et al (2008), onde atribuem a ação farmacológica da Cimicifuga racemosa aos glicosídeos triterpênicos, alcaloides e ácidos aromáticos, sendo que tanto os glicosídeos do tipo cicloartano como as suas agliconas são ativos. Abaixo, na figura 2 temos as estruturas químicas dos glicosídeos triterpênicos, presentes na Cimicifuga racemosa. Figura 2: Glicosídeos triterpênicos. Fonte: Silva et al., (2009). 14 Segundo Silva et al. (2009), para processamento do material botânico, é necessário que aconteça a extração e esta pode ser realizada com extrato etanólico ou isopropanólico na proporção de 40 a 60% em relação a matéria prima. De acordo com a literatura descrita por Barnes, Anderson e Phillipson (2012), dentre os constituintes químicos presentes na Cimicifuga racemosa, podemos encontrar alcaloides do tipo quinolizidínico, flavonoides como a formononetina, onde a esta é atribuída a atividade competitiva no receptor de estrogênio. Além disso, encontra-se constituintes da classe de fenipropanoides, como ésteres, cimiracematos e terpenoides, onde teremos uma mistura complexa de glicosídeos triterpênicos. Em um trabalho de revisão feito por Silva et al. (2009), preparou-se uma solução de extrato hidroetanólico (1:1) dos rizomas da C. racemosa, onde encontrou-se ácidos como: 2- fukinólico, cimicifúgico A, cimicifúgico B, cimicifúgico E e cimicifúgico F. Além deles, também foram encontrados na forma livre os ácidos cafeicos, ferúlico e isoferúlico, conforme ilustrado na figura 3 abaixo. .Figura 3: Constituintes químicos, C. racemosa. Fonte: Silva et al. (2009). 15 De acordo com a OMS (2004), os constituintes principais e característicos estão relacionados com os triterpenos acetol à base de ciclo-aranol, acetilacetol, 26-desoxi- alcolol, cimigenol, acteína, 26-desoxicocerina e cimicifugosida. 4.3 Fisiologia da mulher O sistema reprodutor feminino tem como principais órgãos os ovários, as trompas uterinas, o útero e a vagina, conforme ilustrado na figura 4 abaixo. Figura 4: Órgãos reprodutores femininos. Fonte: GUYTON, HALL, 2011, p. 1041 Guyton, Hall (2011), descrevem que o ciclo sexual feminino acontece mensalmente e em cada ciclo, somente um óvulo é expelido. O ciclo hormonal feminino, funciona a partir da ação integrada de um eixo, composto pelo hipotálamo, hipófise anterior ou adeno-hipófise e ovários (GUYTON, HALL, 2011). As três estruturas do eixo estão diretamente relacionadas, ou seja, são dependentes (BOUZAS et al, 2010). 16 No hipotálamo, temos a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) e este atua diretamente sobre a hipófise anterior, onde a mesma responde liberando dois hormônios: hormôniofolículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) (GUYTON, HALL, 2011). Estes hormônios liberados pela hipófise anterior determinam a secreção ovariana e a produção dos óvulos (BOUZAS et al., 2010), por sua vez, atuam diretamente nos ovários promovendo o desenvolvimento de pequenos grupos de folículos, onde cada um contém um óvulo. O desenvolvimento destes folículos não ocorre igualmente ao mesmo tempo, os que se desenvolvem mais rapidamente chamamos de Graaf (FG), conforme apresentado na figura 5 (RANG, DALE, 2012). Figura 5: Controle hormonal: Folículo de Graff (FG) a esquerda em desenvolvimento, evoluindo para formar o corpo lúteo (CL) a direita. Fonte: RANG, DALE, 2012, p. 418. Guyton, Hall (2011), relatam que a ausência destes determinados hormônios, faz com que os ovários permaneçam inativos. A secreção destes hormônios, inicia-se entre 11 a 15 anos de idade “Esse período de mudança é denominado puberdade e o primeiro ciclo menstrual é denominado menarca” (GUYTON, HALL, 2011, p.1042). 17 Estes ciclos iniciam-se com a menstruação e esta permanece por três a seis dias, durante este período acontece a descamação do endométrio uterino caracterizando-a (RANG, DALE, 2012). Estes ciclos menstruais acontecem em intervalos regulares, iniciando-se involuntariamente e findando-se através da supressão do mesmo (BOUZAS et al, 2010). O período ovulatório da mulher que tem um ciclo de 28 dias, acontece a partir do 14º dia após início da menstruação. Guyton, Hall (2011), citam que o LH é indispensável para ovulação, sem o mesmo a maturação do folículo e o processo ovulatório não acontece. Após esta estimulação o folículo maduro acaba se rompendo, resultando-se na ovulação. As células deste folículo rompido, proliferam-se e desenvolvem-se no corpo lúteo e este, por sua vez secreta progesterona. Posteriormente após o processo ovulatório, teremos uma redução da quantia secretada de LH, porém um aumento da secreção de progesterona. Nesta fase do ciclo menstrual, o endométrio se encontra susceptível a implantação do óvulo fertilizado, este é influenciado pela progesterona e pelo estrógeno. Nesta etapa, caso ocorra a fertilização do óvulo a mulher iniciará o processo de uma gravidez (RANG, DALE, 2012), ou na ausência da mesma, ocorre uma redução de estrógeno e progesterona levando então a descamação do endométrio e tendo como decorrência a menstruação (BOUZAS et al., 2010). Após termino do fluxo menstrual o endométrio começa a passar por um período de regeneração e este é mediado pelos estrógenos, que serão responsáveis pela fase proliferativa (RANG, DALE, 2012). BOUZAS et al. (2010), relatam que “a menstruação marca o início de um novo ciclo menstrual, com regeneração e crescimento de novo tecido endometrial”. 4.4 Climatério e menopausa O climatério representa uma fase da vida da mulher caracterizada por alterações hormonais e estas levam a certas irregularidades menstruais (MS, 2008). Antunes, Marcelino 18 e Aguiar (2003), citam que esta fase não é pontual na vida da mulher e sim um processo continuo, englobando a pré e a pós menopausa. “A maioria das mulheres apresenta algum tipo de sinal ou sintoma no climatério, que varia de leve a muito intenso na dependência de diversos fatores” (MS, 2008). Porém existem casos em que a mulher não apresenta nenhum sintoma durante este período, sendo assim, este critério não é considerado fator obrigatório. Os sintomas quando apresentados, são provenientes da diminuição dos níveis de estrogênios circulantes, o Ministério da Saúde (MS, 2008) divide estes sintomas em transitórios e agudos/não transitórios. Os não transitórios representam a irregularidade no ciclo menstrual e os sintomas transitórios agudos envolvem atrofias geniturinários, distúrbios no metabolismo lipídico e ósseo. Este período em que a mulher passa é dividido em três fases: peri menopausa, menopausa e pós menopausa. A mulher acaba ficando exposta a um novo cenário hormonal durante a menopausa, devido à queda de estrógenos conhecida também como hipoestrogenismo (ANTUNES, MARCELINO e AGUIAR, 2003). Um dos indicativos da menopausa é o aumento dos níveis de FSH e da diminuição de progesterona na fase lútea (MS, 2008). A peri menopausa é definida pelo Ministério da saúde (MS, 2008), como sendo um período próximo a menopausa, ou seja, antecessor. Mas Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), descrevem que a peri menopausa reflete a um período com duração de aproximadamente cinco anos antes da mulher alcançar definitivamente a menopausa. Quando a mulher se encontra na peri menopausa os ovários acabam respondendo mal aos estímulos das gonadotrofinas (FSH e LH) e como consequência, os ciclos menstruais acabam sendo anovulatórios. A diminuição estrogênica, reflete diretamente sob as gonadotrofinas (FSH e LH) elevando-as durante o período menopáusico (ALONSO, JORGE, 2002). Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), dividem a sintomatologia referente a esta carência estrogênica em precoce e tardia, a precoce é citada pelos sintomas vasomotores, 19 perturbações psicológicas e genito-urinárias e estas estão mais envolvidas com transição da peri menopausa a menopausa definitiva. Já as manifestações tardias, são compostas por sintomas que envolvem alterações a nível- cutâneo, cardiovascular, ósseo e peso. Entre os distúrbios neurovegetativos, além das alterações de humor mencionadas anteriormente, temos as manifestações vasomotoras conhecidas também como fogachos que acompanham a mulher desde o climatério até a menopausa. As manifestações vasomotoras, estão relacionadas diretamente com o aumento da secreção de LH (ALONSO, JORGE, 2002). De acordo com o Mistério da Saúde (MS, 2008) os fogachos, são os sintomas mais comuns que atingem as mulheres e é descrito pelas mesmas como uma sensação intensa de calor acometendo principalmente o tronco, pescoço e face, e acompanhada de sudorese excessiva. Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), informam que os fogachos atinjam cerca de 60 a 80% das mulheres e os mesmos acabam sendo mais intensos nos dois primeiros anos e que a cessação deste sintoma acaba sendo após cinco anos em que a mulher se encontra na menopausa. Pinto et al. (2010), atribuem este sintoma a deficiência do estrogênio e devido esta deficiência os neurônios envolvidos no sistema termo regulatório hipotalâmico acabam passando por variações. Durante este período a mulher também pode passar por disfunções sexuais e dentre estas destaca-se a diminuição da libido (MS, 2008). Com as diminuições estrogênicas a mucosa vaginal acaba atrofiando-se, uma vez que, a mesma é dependente de estrogênio, de acordo com Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), este seria o principal motivo da queixa feminina referente a secura vaginal. Diante destes sintomas apresentados pela mulher, a menopausa acaba sendo um evento já esperado e o diagnóstico confirmatório é clinico, verifica-se a idade e a quanto tempo apresenta-se com amenorreia. Mulheres com a idade entre 45 e 52 anos e com ausência menstrual a doze meses aonde para esta ausência nãoexistem outras possíveis causas, esta encontra-se seguramente na menopausa (ANTUNES, MARCELINO e AGUIAR 2003). 20 Atribui-se, portanto, a menopausa ao esgotamento folicular e consequentemente a redução de estrógenos circulantes, conforme ilustrado na figura 6 abaixo: Figura 6: Secreção de estrogênio durante a vida sexual da mulher. Fonte: GUYTON, HALL, 2011, p.1053. Entre as manifestações tardias, Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), atribuem as alterações cutâneas a diminuição estrogênica e devido a este fator a mulher acaba tendo uma perda de colágeno e consequentemente uma alteração na tonicidade da pele favorecendo o aparecimento das rugas o que é característico do quadro de envelhecimento. O hipoestrogenismo pode influenciar diretamente os níveis de colesterol (LDL), elevando-os e diminuindo as concentrações de HDL, favorecendo o aparecimento de dislipidemias (MS, 2008). Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), declaram que os estrogênios contribuem para proteção cardiovascular, sendo responsáveis por controlar os níveis lipídicos na mulher. As alterações ósseas mais importantes que acometem a mulher durante este período é a osteoporose. Neto et al (2004), definem a osteoporose como “uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, causando fragilidade óssea e aumento no risco de fraturas”. Antunes, Marcelino e Aguiar (2003), atribuem ao hipoestrogenismo o aparecimento da osteoporose, já que, com a redução deste hormônio acontece consequentemente a diminuição 21 da densidade óssea, e esta é proveniente do aumento do metabolismo de reabsorção óssea e das alterações relacionadas com a fixação de cálcio no osso. 4.5 O papel hormonal nos diferentes sistemas Existem dois tipos de hormônios essenciais para o bom funcionamento fisiológico natural da mulher. Estes hormônios recebem o nome de estrogênios, na qual destaca-se o estradiol e progestinas a qual recebe o nome de progesterona. A excreção de estrógenos acontece através dos ovários, mas também pelas glândulas adrenais, porem em quantidades mínimas. No plasma feminino encontra-se apenas três estrogênios, sendo eles: estradiol, estrona e estriol. Dentre estas três variedades, o estriol é o estrogênio mais fraco e ele é resultado da transformação do estradiol e da estrona no fígado. Já a secreção de progestina, acontecem somente durante o ciclo ovariano através do corpo lúteo (GUYTON, HALL, 2011). Segundo GUYTON, HALL, 2011, p.1047, “Tanto estrogênio quanto progesterona são transportados no sangue, ligados principalmente à albumina plasmática”, porém esta ligação é fraca e tem como objetivo acelerar a liberação destes hormônios nos tecidos. Os estrogênios atuam sobre diversos sistemas fisiológico da mulher, entre eles destacam-se os sistemas: ósseo, muscular, tegumentar (pele) e sob o humor. Já a progesterona, têm como função principal alterar o endométrio, preparando-o para uma possível gestação. No sistema ósseo, os estrogênios são responsáveis por inibir a atividade osteoclástica e consequentemente estimular o crescimento ósseo, através da atividade osteoblástica (GUYTON, HALL, 2011). Sabe-se que os receptores para estrogênio se encontram em grandes quantidades nos osteoblastos, atuando no processo de remodelação óssea (AMADEI, et al 2006). Quando há alteração neste ciclo, teremos um crescimento ósseo em desordem, levando consequentemente ao desenvolvimento da osteoporose (RUSSO, L. A. T., 2001). 22 A redução dos estrógenos confere à mulher uma diminuição de 40% a 65% de massa óssea ao longo de sua vida, mas perdurando intensamente durante os cinco primeiros anos após início da menopausa (AMADEI, et al 2006). Além de alterações ósseas sofridas durante o período menopáusico a estrutura corporal também passa por alterações devido a deficiência hormonal. Sabe-se que a diminuição de estrógenos reflete diretamente sobre a estrutura corporal da mulher, uma vez que o mesmo tem atividade direta sob a lipase lipoproteica estimulando a lipólise (NESI, CORRADINI, FELÍCIO, 2008). A lipase lipoproteica por sua vez, exerce papel direto sob o tecido adiposo através da influência direta de estrógenos. Esta ação permite com que ocorra a diferenciação e multiplicação dos adipócitos em mulheres e estes estão localizados em sua maior quantidade na região glúteo-femoral. Quando há carência estrogênica temos alteração no processo de organização do tecido adiposo e uma tendência a ter um maior acúmulo de gordura na região abdominal elevando os riscos de desenvolver doenças cardiovasculares (PANAZZOLO, et al 2014). Além destes dois sistemas citados anteriormente o sistema tegumentar também sofre influência direta de estrogênios, os mesmos são responsáveis pela textura macia e normalmente lisa, além disso, contribuem com a pele tornando-a mais vascularizada (GUYTON, HALL, 2011). De acordo com Cardoso, Eduardo Blanco (2006) a deficiência estrogênica decorrente do período menopáusico leva ao ressecamento da pele devido a perda da capacidade de auto renovação da camada córnea presente na derme. Além disso, durante os cinco primeiros anos da menopausa a mulher tem uma redução de 30% de colágeno e alteração na estruturação das fibras elásticas. Entre os sintomas apresentados pela mulher, destacamos as alterações psicológicas, das quais se enquadram entre os mais prevalentes à irritabilidade, desesperança, ansiedade, humor deprimido, desmotivação, dificuldade de concentração e sono interrompido durante a noite. Essas alterações indesejáveis, são atribuídas a queda abrupta ou irregularidades com as concentrações hormonais, tudo isto pois “O estrogênio tem efeito direto sobre o SNC em 23 áreas que não têm ação sobre o ciclo reprodutivo” (VERAS e NARDI, 2005), entre estas áreas citadas os mesmos colocam como exemplo o trofismo que acomete os neurônios colinérgicos e os estímulos que sofrem os receptores serotoninérgicos e estes, são responsáveis pela regulação do humor e pela cognição. Além das irregularidades do humor, a mulher também acaba sendo acometida por um quadro assimétrico onde enfrenta distúrbios neurovegetativos, metabólicos e alterações urogenitais (VERAS e NARDI, 2005). Entre os sintomas urogenitais, temos como mais prevalentes os relacionados a incontinência urinária, infecções periódicas e vaginite atrófica. Estas alterações mencionadas, também são provenientes da redução de estrógenos e estes por sua vez, possuem receptores no trato urinário inferior e assoalho pélvico (PARDINI, 2014). 4.6 Aspectos farmacológicos da Cimicífuga racemosa Segundo Alonso, Jorge (2002) a C. racemosa apresenta três atividades farmacológicas características da espécie, sendo elas: reguladora hormonal durante o período do climatério, atuando sob o receptor de estrogênio (SERM), mas sem atividade sob os mesmos no útero e mamas, hipotensora e anti-inflamatória. Seu mecanismo de ação tornou-se compreensível na década de 80, onde através de estudos realizados com o rizoma e envolvendo ratas ovariectomizadas, percebeu-se uma ação redutorasob os níveis de LH. De acordo com Alonso, Jorge (2002), atribui-se a ação redutora há hidrolise enzimática influenciada pelos compostos glicosídeos presentes na planta. Além disso, entre os compostos existentes destaca-se a importância da substância formononetina, alcaloide glicosídico cuja ação dá-se pela competitividade com os receptores estrogênicos, porém sem influencia sob a quantia de LH sanguínea. Sabe-se, portanto, que o mecanismo de ação esta relacionado aos glicosídeos triterpênicos, alcaloides e ácidos aromáticos presentes na planta, porém a natureza do extrato produzido influencia diretamente sua ação final. Extratos etanólicos atuam sob receptores opioides tendo ação agonista parcial e isto reflete sob as ondas de calor apresentadas no 24 climatério, já extratos lipofílicos atuam sobre células MCF-7 exercendo atividades redutoras e apoptóticas (LOPES et al, 2008). Porém Pinto et al (2010), destacam que o extrato produzido através das raízes ou rizomas da C. racemosa, atuam sobre o hipotálamo amenizando a frequência do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e consequentemente reduzindo os efeitos indesejáveis. Esta ação é discutida por Rossella et al (2005), na qual os autores descrevem como sendo uma atividade neuromoduladora exercida pela C. racemosa no hipotálamo límbico. Extratos etanólicos e isopropanólico, mostraram-se eficazes sob as células MCF-7, características de neoplasias mamárias. A ação da C. racemosa, deu-se em receptores positivos para estrogênio, no qual, ocorreu a redução da capacidade de estimulação para geração de tumores mamários, sendo assim, torna-se opção terapêutica de reposição hormonal ideal para mulheres vítimas de câncer mamário (SILVA et al, 2009). Segundo a Farmacopeia Brasileira- 1ªedição (2016), concentrações entre 1mg a 100mg/ml, foram suficientes para inibir células MCF-7 (estrógeno-dependente), além disso, pode-se perceber que houve melhora na eficácia do fármaco tamoxifeno. O extrato produzido com a planta, mostrou-se a capacidade de apoptose destas células, através da ativação das enzimas caspases, além de controle do ciclo celular entre a transição da fase G1 para G2, através da ação das substâncias acteína, 26-desoxiacteina e cimiracemosídeo (SILVA et al, 2009). Rossella et al (2005), descrevem a eficácia sob células MCF-7 em estudos realizados envolvendo ratas ovariectomizadas. Percebeu-se o bloqueio de estradiol envolvidos diretamente em atividades proliferativas. Além deste efeito, notou-se eficiência sob o sistema ósseo, aumentando a atividade osteoblástica e consequentemente reduzindo a osteoclástica. O aumento da atividade osteoblástica está relacionado com o heterosídeo triperpenoídico, 25-acetilcimigenol-xilopiranosideo existente na planta, a este é conferida a inibição da osteoclastogênese, ou seja, preservando da descalcificação óssea (SILVA et al, 2009). 25 Além destas atividades mencionadas a C. racemosa também atua sob o metabolismo lipídico, reduzindo o colesterol LDL e o aumentando o HDL, sem alterar colesterol total e triglicerídeos (ROSSELA et al, 2005). 4.6.1 Posologia Em formulações nos quais são utilizados rizomas ou raízes, indica-se a dosagem de 40 a 200 mg de C. racemosa ao dia. Já em formulações realizadas a partir do extrato líquido ou extratos etanólicos equivalem a 40 mg de rizoma ou raiz seca ao dia. Para tinturas, utiliza-se entre 0,4 a 2 ml três vezes ao dia (BARNES, ANDERSON e PHILLIPSON, 2012). 4.7 Efeitos colaterais Os dados relatados ainda se encontram limitados para formulações nos quais envolvem a C. racemosa. Barnes, Anderson e Phillipson (2012) atribuem está deficiência de informação, a estudos nos quais focam somente o mecanismo de ação e esquecem-se dos efeitos colaterais vivenciados pelas participantes durante a pesquisa. Alonso, Jorge (2002) descreve que os efeitos adversos experimentados são tolerados e quando apresentados, tratam-se de desconfortos estomacais e intestinais. Em doses elevadas o paciente pode vivenciar sintomas mais exacerbados, como náuseas, vômitos, vertigens e transtornos visuais. São atribuídos aos glicosídeos triterpênicos os desconfortos estomacais e prováveis casos de cefaleia. Mesmo sendo um fármaco seguro para amenizar sintomas climatéricos, existem estudos nos quais indicam cautela na utilização, por ser uma provável substância responsável por acometer pacientes a desenvolver lesões hepáticas (LOPES et al, 2008). De acordo com a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária em nota publicada em julho de 2006, baseada em informações fornecidas pela Agência Europeia para a Avaliação de medicamentos, a C. racemosa pode apresentar hepatotoxicidade em seus usuários, e aos quais apresentarem sintomas sugestivos de lesões hepáticas devem imediatamente suspenderem o uso e procurarem auxilio médico. 26 4.8 Contraindicações Contraindicado para grávidas, lactantes e crianças menores que 12 anos (JORGE, ALONSO, 2002). A substância também, torna-se contraindicada à pacientes que apresentem sintomas relacionados com o fígado (BARNES, ANDERSON e PHILLIPSON, 2002). 4.9 Interações medicamentosas De acordo com Silva et al (2009), a planta atinge as enzimas presentes no citocromo P450, com aspectos de inibição, sendo assim, o uso da mesma concomitantemente com outro fármaco dependente destas enzimas irá aumentar a biodisponibilidade deste. Poderá haver interação entre a C. racemosa e contraceptivos orais, uma vez que, ambos atuam sob receptores estrogênicos reduzindo consequentemente a secreção de LH (NICOLETTI et al, 2007). 4.10 Resultados de estudos envolvendo o uso da Cimicífuga racemosa como terapia alternativa Tabela 1- Ensaios clínicos envolvendo C. racemosa na menopausa AUTORES OBJETIVO DOSAGEM CONCLUSÃO MEHRPOOYA et al, 2018 Comparar a eficácia entre C. racemosa e o óleo de prímula em mulheres menopausadas. Grupo A, recebeu 40 mg de C. racemosa 2 vezes ao dia e o grupo B 500 mg de óleo de prímula 2 vezes ao dia por 08 semanas O grupo que recebeu C. racemosa, teve uma melhora superior nos sintomas quando comparado com o óleo de prímula 27 GELLER et al, 2009 Avaliar segurança e eficácia da C. racemosa e Trifolium pratense em sintomas vasomotores Os quatro grupos, foram separados em: placebo, 0,625mg estrogênios conjugados com 2,5mg de acetato de medroxiprogesterona, extrato etanólico de C. racemosa 128mg e 120mg de Trifolium pratense, por 12 meses. Não houve superioridade da C. racemosa sobre as outras intervenções utilizadas. NEWTON et al (2006) Testar a eficácia de três tratamentos fitoterápicos para menopausa Separou-se em grupos da seguinte maneira: C. racemosa 160 mg diários, preparações nos quais continham a planta anteriormente citada em 200mg diário, 0,625 mg de estrógenos conjugados com a presença de 2,5mg diários de medroxiprogesterona e placebo. Concluiu-se que tanto isolado como em conjunto de substâncias, a C. racemosa mostrou-se pouco eficaz perante os sintomas. ROSTOCK et al (2011) Comprovar a eficácia da C. racemosa em pacientes com câncer de mama e usuárias do fármaco tamoxifenoCada participante, recebeu de 1 a 4 comprimidos de extrato isopropanólico de C. racemosa a 2,5 mg. As pacientes apresentaram resultados positivos, frente a ondas de calor, sudorese, ansiedade e problemas de sono. 28 TANMAHASAMUT et al (2015) Avaliar a eficácia da C. racemosa em sintomas moderados a grave em mulheres tailandesas Dividiram-se as participantes em dois grupos sendo administrados 40 mg diários de C. racemosa para um grupo e para outro placebo. Os resultados do grupo tratado com C. racemosa a 40 mg diários, não foi superior ao grupo tratado com placebo. CHARANDABI et al (2013) Avaliar a eficácia da C. racemosa em sintomas precoces Dividiram-se as pacientes em dois grupos, administrando 6,5 mg de C. racemosa diário em um determinado grupo e no restante placebo As participantes pertencentes ao grupo com o tratamento, relataram melhoras nos sintomas iniciais da pós-menopaus a ROSELLA et al (2005) Comparar a C. racemosa com estradiol transdérmico em baixas doses nos sintomas da menopausa Dividiram-se as participantes em dois grupos, no qual administrou-se C. racemosa 40 mg e 25mg de estradiol transdérmico a cada 7 dias por 03 meses C. racemosa apresentou-se com boa tolerabilidade e eficácia perante os sintomas apresentados Fonte: Natália Leite (2019). 29 5 DISCUSSÃO A Cimicifuga racemosa tem sido objeto de estudo de vários pesquisadores, na qual os mesmos buscam respostas a respeito de sua ação farmacológica. Dentre os vários artigos e literaturas encontrados, percebesse a divergência sobre o mecanismo de ação e eficácia da mesma. No artigo de revisão apresentado por Silva et al (2009), os autores discutem a terapêutica apresentada pela planta e tiram como conclusões quatro prováveis mecanismos de ação no qual explicaria a relação entre a espécie e a menopausa. São estes: Indução de apoptose por meio da ativação de enzimas caspases importantes neste processo, “inibição do ciclo celular em G1 por alteração de proteínas reguladoras, efeito central em receptores 5HT e ação estrogênica evidenciada pela inibição seletiva de receptores nicotínicos” (SILVA et al, 2009). Diante destes mecanismos citados, os autores atribuem à C. racemosa uma melhora nos sintomas apresentados durante o período do climatério, como redução dos fogachos, ansiedade, depressão, vertigens, entre outros. Porém finalizam os resultados como inconclusivos referente a ação do fitoterápico mostrando a necessidade da realização de novas pesquisas clinicas. Sabe-se conforme citado anteriormente, que a ação principal se dá através dos glicosídeos triterpênicos presentes nas raízes, como a acteína, alcaloides, ácidos ferúlicos, isoferúlicos e cimicifugina. A estes, atribui-se a ligação sob receptores estrogênicos e consequentemente a redução do hormônio luteinizante (LH) reprimindo, portanto, os sintomas desagradáveis. Em ensaio clínico controlado por placebo apresentado por Charandabi et al (2013) os autores selecionaram 84 pacientes que se encontravam na pós- menopausa, 30 separaram-nas aleatoriamente dois grupos e administrarão C. racemosa 6,5 mg diários em um grupo e ao outro placebo, buscando como resultados a redução de sintomas precoces. Ao final de oito semanas de tratamento, perceberam esta ação verificando melhora em sintomas vasomotores, psíquicos, físicos, entre outros. Sendo assim, percebe-se a eficiência sob os sintomas apresentados durante a menopausa, um dos mais relatados como incomodo são os fogachos “calores”, no ensaio clinico randomizado duplo-cego, realizado por Mehrpooya et al (2018) percebeu-se a eficácia sob este sintoma mostrando superioridade em relação ao óleo de prímula, que em alguns casos é utilizado para a mesma finalidade. Este ensaio, foi realizado com 80 mulheres nativas do Irã que foram separadas em dois grupos. Os autores analisaram a redução dos sintomas através de questionários preenchidos, na qual cada critério avaliado correspondia a uma pontuação e ao final a C. racemosa mostrou-se como a mais indicada para tratamentos de sintomas vasomotores, pois controlou a frequência de fogachos apresentados durante o decorrer do dia. No estudo comparativo realizado por Rosella et al (2005), os autores analisaram a espécie na dosagem de 40 mg diários e o estradiol transdérmico 25 mg a cada 7 dias. Nele houve a inclusão de 64 mulheres que se encontravam na menopausa. Após 90 dias de tratamento com a C. racemosa, os autores puderam observar a redução de queixas provenientes do período pós menopáusico, como rubores, sintomas psíquicos entre outros. Além dos efeitos em sintomas vasomotores e emocionais, percebeu-se a ação positiva sobre o perfil lipídico das pacientes observadas com o tratamento, houve um aumento do colesterol HDL e uma redução do LDL. Conforme mencionado pelos autores a C. racemosa apresentou boa tolerabilidade e eficácia sobre os sintomas estudados, colocam-na como opção alternativa para substituição em pacientes tratados com baixas doses de estradiol transdérmico. Além da utilização da planta para queixas provenientes do período menopáusico, pesquisadores citam-na como opção de terapia para mulheres acometidas por neoplasias 31 mamárias. Sabemos que em alguns casos, as pacientes possuem resultados positivos para células MCF-7 e estas proliferam-se através de estímulos gerados por estrogênios. No estudo observacional apresentado por Rostock et al (2011), os autores salientaram a eficácia do extrato isopropanólico da planta em mulheres acometidas pelo câncer mamário. Nele participaram 50 pacientes, que se encontravam na menopausa e utilizavam tamoxifeno. Iniciou-se o estudo, administrando 02 comprimidos de C. racemosa a 20 mg diariamente, após 01 mês de tratamento houve a possibilidade de adequação para alguns casos, aumentando a dosagem para 80 mg ou utilizando-a juntamente com outros fitoterápicos como por exemplo a erva de São João, estas preparações conjuntas foram utilizadas em 04 pacientes. Foram observadas durante o primeiro, terceiro e sexto mês, nos quais eram relatadas as gravidades dos sintomas. Ao final os autores confirmaram a eficácia e indicação do uso concomitante da C. racemosa e o tamoxifeno em mulheres menopausadas, uma vez que, as mesmas afirmaram ter tido uma redução dos sintomas. No entanto, estudos divergem dos citados anteriormente, como por exemplo, o ensaio clínico realizado por Geller et al (2009), que teve como objetivo comparar a eficácia de duas espécies botânicas utilizadas na menopausa, com placebo, estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona. Este estudo, envolveu 89 mulheres e estas foram divididas aleatoriamente em grupos, as que ficaram no grupo de tratamento pela C. racemosa, receberão 128 mg padronizado em 7,25mg de glicosídeos triterpênicos e as que se encontravam no grupo administrado com Trifollium pratense foram tratadas com 398 mg padronizado em 120 mg de isoflavonas. Após 12 meses de acompanhamentos e intervenções, os autores concluíram que as espécies estudadas não foramsuperiores aos outros fármacos sintéticos utilizados para reduções dos sintomas apresentados. Resultados similares, encontrou Newton et al (2008), em estudo controlado por placebo, os autores contaram com 351 mulheres que vivenciavam sintomas decorrentes da menopausa. Dividiu-as em grupos e administrou-se tratamentos com: C. racemosa 160 mg diários, preparações envolvendo a planta, estrógenos conjugados com acetato de medroxiprogesterona e placebo. O acompanhamento teve duração de 12 meses no qual as mulheres relatavam através de questionários a gravidade dos sintomas e ao final, os autores 32 concluíram não haver superioridade entre os medicamentos fitoterápicos e as outras terapias utilizadas. Em outro estudo controlado por placebo, realizado por Tanmahasamut et al (2015), os autores dividiram 54 mulheres em dois grupos e administraram 40 mg diário de C. racemosa por três meses. Ao final, compararam os resultados através de pontuações refletidas em escores apresentados pelas participantes e o placebo obteve pontuação maior (60%). Porém os autores afirmam que este resultado pode ter sido influenciado pela quantia de glicosídeos triterpênicos presentes na dosagem escolhida (1,28 mg), idade das participantes e o clima onde o mesmo foi desenvolvido (Tailândia). Atribui-se a estes fatores a divergência com outros estudos publicados, pois em alguns encontramos o marcador em maiores quantidades, mulheres com idades mais avançadas e neste estudo eram jovens e lugares com temperaturas mais amenas. Desta forma, torna-se difícil afirmar que a C. racemosa é eficaz como terapia alternativa de reposição hormonal, vendo a necessidade da realização de novos estudos clínicos comparativos, uma vez que, podemos perceber a influência de determinados fatores questionados por alguns pesquisadores. 33 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS Apesar de existirem informações divergentes questionando a eficácia e uso da Cimicifuga racemosa como terapia alternativa na menopausa, baseando-se nos estudos encontrados pode-se observar a ação da mesma nas concentrações entre 40 a 200 mg diários. Atribui-se esta ação a uma variedade de constituintes químicos presentes nas raízes, porém confere-se a ação principal aos glicosídeos triterpênicos e a concentração destes influencia diretamente nos efeitos apresentados. A utilização da C. racemosa como fito estrogênio, possibilita atender mulheres não aderentes a terapias convencionais e as que possuem patologias que a impeçam de realizar esta reposição, como por exemplo, as portadoras de câncer mamário que em sua maioria sofrem influencia direta de estrógenos, não permitindo, a utilização de fármacos sintéticos. Sabe-se que a terapia alternativa em mulheres com neoplasias, teve-se efeitos positivos sob os sintomas proveniente da pós menopausa, colocando-a como opção a considerada. 34 Por fim, sabe-se que existem literaturas e artigos conflitantes frente a estes mecanismos de ação nos levando a concluir que ainda são necessários mais estudos clínicos, seja ele comparativo com outro fármaco ou controlado por placebo, mas tendo como objetivo elucidar a ação farmacológica e sanar estes questionamentos que ainda perduram entre os pesquisadores. REFERÊNCIAS AMADEI, S. U.; SILVEIRA, V. A. S.; PEREIRA, A. C.; CARVALHO, Y. R.; ROCHA, R. F. 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