Resposta Imune Adaptativa : Receptores clonais BCR e TCR (Recombinação VDJ) / Geração de diversidade

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Aula 8 Imuno - Resposta Imune Adaptativa : Receptores 
clonais BCR e TCR (Recombinação VDJ) / Geração de 
diversidade 
 
 
 
OBS : ​Revisão das aulas passadas 
● Desenvolvimento / Amadurecimento Linfocitário 
○ Ocorre nos Órgãos Linfóides Primários ⇉ Medula Óssea (Células B) e Timo 
(Células T) 
○ Sequência de Eventos : 
■ O Progenitor Linfóide se origina na Medula Óssea 
■ Comprometimento dos progenitores em linhagem linfóide B ou T 
● As células se comprometem a se tornar linfócitos B ou T 
■ Distribuição dos progenitores aos locais de amadurecimento nos 
Órgãos Linfóides Primários 
● Os precursores de B ficam na Medula Óssea, num nicho 
específico e os precursores de T vão para o Timo 
■ Ocorrência de rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos 
receptores de Imunoglobulinas/BCR’s e TCR’s 
■ Ocorrência de eventos de seleção para eliminar : 
● 1) Células B ou T que não expressaram receptores de 
antígenos funcionais (​checkpoint estrutural​) 
● 2) Células B ou T auto-reativas que expressaram receptores de 
antígenos funcionais (​checkpoint funcional​) ⇉ Tolerância Central 
■ Para Linfócitos B ⇉ edição do receptor auto-reativo 
■ Para Linfócitos T ⇉ ocorrência de eventos epigenéticos que 
determinarão a expressão dos co-receptores CD4 ou CD8 
● Ocorrência de modificações da Cromatina ⇉ silenciamento do 
locus​ de CD4 ou de CD8 (estado inacessível) 
■ Migração das Células B ou T virgens para a periferia, onde serão 
educadas pela Imunidade Inata 
 
OBS : Eventos Epigenéticos ⇉ são modificações que ocorrem após a formação do genoma, isto é, 
o genoma não permanece estático após o nascimento do embrião, visto que ele pode se 
modificar durante a vida. Essas mudanças no genoma podendo ser causadas por alterações no 
meio externo, por exemplo. 
 
 
 
● Pontos de Controle no amadurecimento de Linfócitos ​(nesse caso, foi explicado para o 
Linfócito B, mas para o Linfócito T funciona da mesma maneira) 
○ Existência do Progenitor Linfóide Comum, que irá se comprometer com a 
Linhagem B ou T 
○ Formação da Célula Pré-B, com a presença do receptor Pré-BCR (Cadeia 
Pesada ​μ​ ​e a Cadeia Leve Substituta ​λ5​) 
■ 1º Ponto de Controle​ ⇉ Célula Pré-B conseguiu expressar 
corretamente a Cadeia Leve Substituta ​λ5 
■ Caso a Célula não consiga expressar essa estrutura corretamente, ela 
sofre apoptose 
 
OBS : A Cadeia Leve Substituta do Pré-BCR chama ​λ5 
 
 
○ Substituição da ​Cadeia Leve Substituta ​λ5 por uma Cadeia Leve Verdadeira, 
assim formando o BCR maduro no Linfócito B virgem 
■ 2º Ponto de Controle​ ⇉ Célula B Virgem conseguiu expressar 
corretamente a Cadeia Leve verdadeira​, isto é, conseguiu expressar 
um Receptor estável 
■ Caso a Célula não consiga expressar essa estrutura corretamente, ela 
sofre apoptose 
○ Os Linfócitos Virgens que conseguirem não somente ​expressar corretamente 
a conformação estrutural​ de seus receptores maduros, como também 
reconhecerem fracamente os antígenos próprios​, irão passar por um 
processo de ​Seleção Positiva 
■ No caso da Célula T, haverá a apresentação dos antígenos próprios 
no Timo, de modo que uma Célula Duplo Positiva, ao se ligar ao MHC I 
ou II, irá sofrer alterações epigenéticas, afim de determinar se ela será 
Simples Positivo CD4 ou CD8 
○ Os Linfócitos T Virgens que conseguirem expressar corretamente a 
conformação estrutural de seus receptores maduros, porém reconhecem 
fortemente os antígenos próprios (célula auto-reativa), irão passar por um 
processo de ​Seleção Negativa ​(deleção clonal) 
○ Os Linfócitos B Virgens que conseguirem expressar corretamente a 
conformação estrutural de seus receptores maduros, porém reconhecem 
fortemente os antígenos próprios, irão passar por um processo de ​Edição do 
Receptor 
■ Se essa Célula B auto-reativa manter a alta afinidade com o antígeno 
próprio, ela sofre Seleção Negativa (deleção clonal / apoptose) 
■ Se essa Célula B auto-reativa conseguir se tornar pouco afim pelo 
antígeno próprio,​ ​ela sofre Seleção Positiva e continua o processo 
○ Estabelecimento, portanto, da ​Tolerância Central ​⇉ presença do mecanismo 
de Seleção Negativa 
 
 
 
● Comprometimento dos Progenitores em linhagem linfóide B ou T 
○ Célula Tronco Multipotente se diferencia em Progenitor Linfóide Comum 
○ Uma série de Fatores de Transcrição serão expressos, afim de diferenciar o 
Progenitor Linfóide em Células Pró-B, e depois dando origem às mais 
diferentes Células B (Linfócito B folicular, Linfócito B de zona marginal e 
Linfócito B1) 
○ Em paralelo à isso, outros Fatores de Transcrição são expressos afim de 
diferenciar o Progenitor Linfóide num Precursor de Célula T / Célula Linfóide 
Inata, assim dando origem à Células Pró-T, e posteriormente a Linfócitos T 
αβ e T γδ 
○ Os Progenitores têm receptores, capazes de reconhecer Fatores de 
Crescimento, gerando Fatores de Transcrição, e assim, induzindo a 
expressão de receptores de citocinas (IL-2, IL-7 e IL-15) 
○ Deficiência nas citocinas IL-2, IL-7 e IL-15 ⇉ mutações na cadeia γ X-SCID 
(pessoa não possui Linfócitos) 
 
 
OBS : Os Linfócitos T γδ têm uma variabilidade infinitamente menor que as αβ. São considerados 
trabalhadores em conjunto com as Células Linfóides Inatas, dado que migram para as Barreiras 
Físicas (pele, mucosas). Junto da citocina IL-6, produz outras citocinas para auxiliar a Imunidade 
Inata no processo de educação contra um ataque que o sistema estiver sofrendo. 
 
OBS 2 : X-SCID ⇉ ausência da cadeia γ das citocinas essenciais na sobrevivência dos Linfócitos. 
SCID sem ser no cromossomo X ⇉ ausência da enzima JAK3. Em ambas doenças, não há 
existência de Linfócitos. 
 
 
 
 
● Cada clone de Linfócito B ou T apresenta uma única especificidade 
○ Os Progenitores que se comprometeram com a linhagem linfóide, ou saem da 
Medula Óssea e entram no Timo para diferenciação T ou permanecem na 
Medula, num nicho específico, para diferenciação B. Nesses Órgãos 
Linfóides Primários, os Linfócitos passam por diversos processos de Seleção 
estrutural e funcional dos receptores, afim de checar se esses BCR’s/TCR’s 
são estáveis estruturalmente e se são auto-reativos. Se forem auto-reativos, 
serão deletados; se não forem auto-reativos, vão continuar o processo, até 
serem distribuídos para a periferia. Nos Órgãos Linfóides Primários, ocorre 
então a Tolerância Central; se alguma célula auto-reativa escapa essa 
checagem, há a Tolerância Periférica nos Órgãos Linfóides Secundários 
○ Cada Linfócito terá um único tipo de receptor, isto é, devido à ocorrência de 
recombinação somática, cada célula é diferente e portanto somente 
reconhece um epítopo específico 
○ Cientista Susumu Tonegawa ⇉ Questiona como o tamanho limitado do 
genoma poderia codificar um número suficiente de genes que fosse capaz de 
gerar a diversidade de receptores de antígenos. Ele descobre como um 
indivíduo é capaz de gerar diversidade 
 
 
 
 
● Organização e Recombinação VDJ dos BCR’s e TCR’s 
○ Definição dos componentes : 
■ H (​heavy​) e L (​light​) 
■ V ⇉ Variável 
■ D ⇉ Diversidade 
■ J ⇉ Junção 
○ Organização dos ​loci​ de ​Imunoglobulinas​ (BCR) humanas 
■ Cadeia Pesada 
● locus​ está localizado no cromossomo 14 
● Possuem porções V, D e J 
● Porção V​ (variável) 
○ V​H​1,... ​V​H​n ​são genes das porções variáveis da Cadeia 
Pesada 
■ Existem, em média, 45 genes diferentes de porção 
variável 
■ Esses genes são espaçados por íntrons (que não 
serão codificados), de cerca de 2.000kb 
● Porção D​ (diversidade) 
○ D​H​ ​são genes das porções diversidade da Cadeia 
Pesada 
○ Existem 23 genes diferentes de Diversidade 
● Porção J​ (junção) 
○ J​H​ ​são genes das porções junção da Cadeia Pesada 
○ Existem 6 genes diferentes de Junção 
● Existem 9 genes diferentes para as porções Constantes 
○ C​μ​, C​δ​, C​γ3​, C​γ1​, C​α​1​, C​γ2​, C​γ4​, C​ε​1​, C​α​2 
● Antes da região V, existem as ​Sequências Líder​ (L) 
○ Dão origem a peptídeos de 20 a 30 aminoácidos, que vão 
endereçar essas proteínas para o Retículo 
Endoplasmático● Antes das Sequências Líderes, existem ​Regiões Promotoras 
 
 
 
 
■ Cadeia Leve, do tipo κ 
● locus​ está localizado no cromossomo 2 
● Possuem somente as porções V e J 
 
 
● Porção V​ (variável) 
○ Vκ​1,... ​Vκ​n ​são genes das porções variáveis da Cadeia 
Leve κ 
■ Existem, em média, 35 genes diferentes de porção 
variável 
■ Esses genes são espaçados por íntrons (que não 
serão codificados), de cerca de 2.000kb 
● Porção J​ (junção) 
○ Jκ​ ​são genes das porções junção da Cadeia Leve κ 
○ Existem 5 genes diferentes de Junção 
● Existem 1 gene para a porção Constante 
○ Cκ 
● Antes da região V, existem as Sequências Líder (L) 
○ Dão origem a peptídeos de 20 a 30 aminoácidos, que vão 
endereçar essas proteínas para o Retículo 
Endoplasmático 
● Antes das Sequências Líderes, existem Regiões Promotoras 
 
 
 
 
■ Cadeia Leve, do tipo λ 
● locus​ está localizado no cromossomo 22 
● Possuem somente as porções V e J 
● Porção V​ (variável) 
○ V​λ​1,... ​V​λ​n ​são genes das porções variáveis da Cadeia 
Leve λ 
■ Existem, em média, 30 genes diferentes de porção 
variável 
■ Esses genes são espaçados por íntrons (que não 
serão codificados), de cerca de 2.000kb 
● Porção J​ (junção) 
○ Jκ​ ​são genes das porções junção da Cadeia Leve λ 
○ Existem 7 genes diferentes de Junção (somente 4 são 
funcionais) 
● Existem 4 genes diferentes para a porção Constante 
○ C​λ1, ​C​λ2, ​C​λ3 ​e​ ​C​λ7 
● Antes da região V, existem as Sequências Líder (L) 
○ Dão origem a peptídeos de 20 a 30 aminoácidos, que vão 
endereçar essas proteínas para o Retículo 
Endoplasmático 
● Antes das Sequências Líderes, existem Regiões Promotoras 
 
 
 
 
○ Organização dos ​loci​ de ​TCR’s​ humanos 
■ Cadeias do tipo β e δ ⇉ V D J 
■ Cadeias do tipo α e γ ⇉ V J 
 
■ Cadeia do tipo β 
● locus​ está localizado no cromossomo 7 
● Possuem porções V, D e J 
● Porção V​ (variável) 
○ V​β​1,... ​V​β​n ​são genes das porções variáveis da Cadeia β 
■ Existem, em média, 50 genes diferentes de porção 
variável 
■ Esses genes são espaçados por íntrons (que não 
serão codificados), de cerca de 2.000kb 
● Porção D​ (diversidade) 
○ D​β​ ​são genes das porções diversidade da Cadeia β 
○ Existem 2 genes diferentes de Diversidade 
● Porção J​ (junção) 
○ J​β​ ​são genes das porções junção da Cadeia β 
○ Existem 6 genes diferentes de Junção em J​β​1 e 6 genes 
em J​β​2 
 
● Existem 2 genes diferentes para as porções Constantes 
○ C​β​1 e C​β​2 
● Antes da região V, existem as ​Sequências Líder​ (L) 
○ Dão origem a peptídeos de 20 a 30 aminoácidos, que vão 
endereçar essas proteínas para o Retículo 
Endoplasmático 
● Antes das Sequências Líderes, existem ​Regiões Promotoras 
 
 
 
 
■ Cadeia do tipo α 
● locus​ está localizado no cromossomo 14 
● Possuem porções V e J 
● Porção V​ (variável) 
○ Vα​1,... ​Vα​n ​são genes das porções variáveis da Cadeia α 
■ Existem, em média, 45 genes diferentes de porção 
variável 
■ Esses genes são espaçados por íntrons (que não 
serão codificados), de cerca de 2.000kb 
● Porção J​ (junção) 
○ Jα​ ​são genes das porções junção da Cadeia α 
○ Existem 50 genes diferentes de Junção 
● Existem 1 gene para a porção Constante 
○ Cα 
● Antes da região V, existem as ​Sequências Líder​ (L) 
○ Dão origem a peptídeos de 20 a 30 aminoácidos, que vão 
endereçar essas proteínas para o Retículo 
Endoplasmático 
● Antes das Sequências Líderes, existem ​Regiões Promotoras 
 
 
 
 
 
 
OBS : Cadeia Pesada do BCR é igual Cadeia β do TCR ⇉ VDJ 
OBS 2 : Cadeia Leve do BCR é igual Cadeia α do TCR ⇉ VJ 
 
 
 
○ Portanto, para gerar a Região Variável do Receptor (que permite a 
diversidade), existem diversos fragmentos que juntos vão originar a 
variabilidade, os quais são ⇉ V, D e J (Pesada / TCR β ) ou V e J (Leve / TCR 
α) 
 
 
● Rearranjo gênico das Imunoglobulinas ⇉ Recombinação V(D)J 
○ Formação da Cadeia Leve e da Cadeia Pesada 
○ A seleção dos fragmentos é aleatória, isto é, escolhe-se aleatoriamente 1 das 
várias possibilidades para aquela determinada região 
■ Para Cadeia pesada, escolhe-se 1 das 45 possíveis para V… 
 
○ Na Cadeia Pesada : 
■ Após a escolha aleatória de cada gene para cada região, ainda no 
genoma (DNA Germinativo), ocorre primeiramente a recombinação 
somática entre D e J. Posteriormente, a região DJ se recombina com V 
■ Após essa junção, será gerado o ​Transcrito Primário 
● É um RNA constituído pela região VDJ unida, pela região 
intrônica não codificada e pela região constante 
■ Nessa Cadeia, vemos mais regiões constantes do que na Leve, devido 
a sua estrutura maior 
■ O Transcrito Primário não consegue formar uma proteína perfeita. Afim 
de conseguir formar uma proteína perfeita, é necessário a ocorrência 
de um processo de ​Splicing 
● Splicing ⇉ é uma modificação pós-transcricional, isto é, consiste 
na retirada das regiões não-codificantes, os ​íntrons 
■ Após o Splicing, é então formado o RNA​m​, que é traduzível 
■ Posteriormente, ocorre a Tradução e formação da cadeia polipeptídica 
da Cadeia Pesada 
 
○ Na Cadeia Leve : 
■ Após a escolha aleatória de cada gene para cada região, ainda no 
genoma (DNA Germinativo), ocorre diretamente a recombinação 
somática entre V e J 
■ Após essa junção, será gerado o ​Transcrito Primário 
● É um RNA constituído pela região VJ unida, pela região 
intrônica não codificada e pela região constante 
■ O Transcrito Primário não consegue formar uma proteína perfeita. Afim 
de conseguir formar uma proteína perfeita, é necessário a ocorrência 
de um processo de ​Splicing 
● Splicing ⇉ é uma modificação pós-transcricional, isto é, consiste 
na retirada das regiões não-codificantes, os ​íntrons 
■ Após o Splicing, é então formado o RNA​m​, que é traduzível 
■ Posteriormente, ocorre a Tradução e formação da cadeia polipeptídica 
da Cadeia Leve 
 
 
● Rearranjo gênico dos TCR’s ⇉ Recombinação V(D)J 
○ Formação da Cadeia α e da Cadeia β 
○ A seleção dos fragmentos é aleatória, isto é, escolhe-se aleatoriamente 1 das 
várias possibilidades para aquela determinada região 
■ Para Cadeia β, escolhe-se 1 das 50 possíveis para V… 
 
○ Na Cadeia β : 
■ Após a escolha aleatória de cada gene para cada região, ainda no 
genoma (DNA Germinativo), ocorre primeiramente a recombinação 
somática entre D e J. Posteriormente, a região DJ se recombina com V 
■ Após essa junção, será gerado o ​Transcrito Primário 
● É um RNA constituído pela região VDJ unida, pela região 
intrônica não codificada e pela região constante 
■ O Transcrito Primário não consegue formar uma proteína perfeita. Afim 
de conseguir formar uma proteína perfeita, é necessário a ocorrência 
de um processo de ​Splicing 
● Splicing ⇉ é uma modificação pós-transcricional, isto é, consiste 
na retirada das regiões não-codificantes, os ​íntrons 
■ Após o Splicing, é então formado o RNA​m​, que é traduzível 
■ Posteriormente, ocorre a Tradução e formação da cadeia polipeptídica 
da Cadeia β 
 
○ Na Cadeia α : 
■ Após a escolha aleatória de cada gene para cada região, ainda no 
genoma (DNA Germinativo), ocorre diretamente a recombinação 
somática entre V e J 
■ Após essa junção, será gerado o ​Transcrito Primário 
● É um RNA constituído pela região VJ unida, pela região 
intrônica não codificada e pela região constante 
■ O Transcrito Primário não consegue formar uma proteína perfeita. Afim 
de conseguir formar uma proteína perfeita, é necessário a ocorrência 
de um processo de ​Splicing 
● Splicing ⇉ é uma modificação pós-transcricional, isto é, consiste 
na retirada das regiões não-codificantes, os ​íntrons 
■ Após o Splicing, é então formado o RNA​m​, que é traduzível 
■ Posteriormente, ocorre a Tradução e formação da cadeia polipeptídica 
da Cadeia α 
 
 
 
● Sinais de Reconhecimento que direcionam a Recombinação Somática 
○ Regra 12/23 
○ Inicialmente teremos as porções V, D e J ou V e J 
○ Para conseguir recombinar, é necessário uma modificação da Cromatina, ou 
seja, é necessário a presença de sequênciasde reconhecimento, as quais 
serão reconhecidas por enzimas, que vão promover as mudanças estruturais 
do Genoma. Portanto, teremos em nosso Genoma, sequências perfeitas que 
não foram feitas para ser codificadas, mas sim para serem reconhecidas 
○ Portanto, teremos a região V escolhida, a região D escolhida e a Região J 
escolhida; entre elas e em suas laterais, teremos ​Sequências de Sinais de 
Recombinação​ (RSS). As RSS’s serão reconhecidas por enzimas, que vão 
juntar D com J, e depois V com DJ, assim jogando fora o que é Região 
Intrônica não-codificadora 
○ As enzimas ​RAG-1​ e ​RAG-2 ​(Gene de Ativação de Recombinação)​ ​se ligam 
às RSS’s dos segmentos V e DJ ou V e J ou D e J. Essas enzimas dobram o 
DNA, causando a aproximação dos segmentos escolhidos. A RAG cliva o 
DNA exatamente na junção entre o gene e o RSS. Essa clivagem cria um 
“​hairpin​” na extremidade do segmento gênico. Além disso, essa clivagem 
permite a eliminação da porção intrônica não-codificadora 
○ Os ​hairpins​ são então clivados. Uma outra enzima ​TdT​, age adicionando 
nucleotídeos adicionais a essas extremidades. Outras enzimas adicionais, 
agem unindo as extremidades desse DNA, assim completando o processo de 
Recombinação 
○ Enzimas adicionais (DNA-PK, Ku, Artemis e Dímero de DNA ligase/XRCC4), 
se unem a RAG e o RSS clivado, assim transformando esses segmentos 
gênicos em Plasmídeo (DNA circular), o qual não terá mais nenhuma ação 
nesse processo 
 
 
OBS : Indivíduos com deficiência nas enzimas RAG, vão apresentar SCID, dado que não 
possuem Linfócitos B e T. Essa doença é chamada ​Síndrome de Omenn​. 
 
 
○ Passos da Recombinação Somática ​(RESUMO DO ROLÊ) 
■ As regiões V, D e J já foram escolhidas, mas ainda estão no DNA. Não 
houve transcrição, nem formação do Transcrito Primário, nem splicing 
ainda. 
■ Teremos então a regra 12/23 ⇉ sempre um lado terá o espaçador com 
23 bases e o outro com espaçador de 12 bases. Nunca 23-23 ou 12-12 
■ Teremos em um lado, a porção V, seguida por um RSS (composto por 
um heptâmero, um espaçador com 23 pares de base e um nonâmero). 
Do outro lado, teremos a porção D ou J, antecedida por outro RSS 
(composto por um nonâmero, um espaçador com 12 pares de base e 
um heptâmero) 
● Essas Sequências de Sinais de Recombinação (RSS), do tipo 
23 e do tipo 12, são Palíndromes; dado que durante a dobra do 
DNA, uma pareia com a outra 
■ 1) Sinapse 
● A enzima RAG se junta à região RSS 23 e à região RSS 12, 
assim dobrando o DNA; desse modo, as regiões 23 e 12 ficam 
pareadas 
■ 2) Clivagem 
● Ao parear, a RAG arranca essas RSS 23 e RSS 12, as junta 
num DNA circular e depois joga fora, pois essa Sequência 
gênica não tem mais uso nesse processo. Além disso, a RAG 
arranca junto uma região não-codificadora 
 
 
 
■ 3) Abertura do ​hairpin​ e adição / remoção de nucleotídeos 
● Depois desse processo de remoção do RSS, são formados 
hairpins​ nas extremidades do DNA que permaneceu, isto é, um 
“grampo” no V e outro no J. Esse ​hairpin ​será clivado por 
enzimas, em um local aleatório do gene. Depois desse corte, o 
“grampo” irá se abrir, de modo a ter mais nucleotídeos em cima 
ou embaixo. 
● Afim de conseguir juntar os 2 hairpins clivados (que não são 
compatíveis, visto que a clivagem causou um excesso de 
nucleotídeos em cima ou embaixo, os quais não são pareáveis 
entre si), é necessário adicionar ​Nucleotídeos P ​às fitas com 
nucleotídeos em falta, tanto de um lado quanto do outro 
● Afim de gerar mais diversidade ainda, as enzimas TdT 
adicionam ​Nucleotídeos N ​nesse espaço entre os ​hairpins​, de 
forma aleatória 
■ 4) Junção 
● Essas enzimas juntam as pontas, deixando o DNA contínuo 
novamente 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS : Diversidades : 
● Diversidade Combinatória​ ⇉ É a combinação dos diversos genes, dado as suas 
possibilidades pelos números que são expressos no genoma 
● Diversidade Juncional​ ⇉ É a adição aleatória de nucleotídeos, que vão gerar uma 
série de possibilidades proteicas 
 
OBS 2 : Para gerar bilhões de proteínas, seria necessário a existência de bilhões de genes, 
porém só possuímos 20.000 genes. Afim de solucionar esse problema, o organismo faz uso da 
enzima RAG, que é uma embaralhadora de DNA, de modo que faz uma recombinação 
matemática entre as diferentes possibilidades de V, D e J; além disso, também adicionam 
nucleotídeos extras aleatórios, aumentando ainda mais as possibilidades 
 
 
OBS 3 : Doenças relacionadas a deficiências nas enzimas do complexo enzimático da 
Recombinação Somática : 
● Lúpus Eritematoso Sistêmico 
○ Ação de auto-anticorpos contra a enzima Ku (DNAse de reparo) 
○ Pouca produção de Linfócitos B e T, porém com uma diversidade bem menor 
que o normal 
● IR-SCID (Irradiation Sensitive-SCID) 
○ Mutações na enzima Artemis 
○ Pessoas muito sensíveis à Radiação 
● Outro tipo de IR-SCID 
○ Mutações na enzima DNA-PKC 
● Ataxia Telangiectasia 
○ Mutações na enzima ATM 
○ Também causa sensibilidade à Radiação 
 
 
 
 
● Domínios proteicos V e C das Imunoglobulinas e TCR’s humanos 
○ As Regiões Hipervariáveis das Imunoglobulinas possuem diferentes 
Especificidades, isto é, CDR3 será mais específico que CDR2 e CDR1 
■ CDR1 e CDR2 estarão na região V 
■ CDR3 será composto não só por DJ ou J, como também pelas 
adições/remoções de nucleotídeos ⇉ ​CDR3 terá mais variabilidade 
 
 
 
 
 
 
 
OBS : Discussão do Gráfico, sobre a CDR3 
● O quadro em azul indica a região variável da cadeia pesada da Imunoglobulina; o 
quadro amarelo indica a região variável da cadeia leve da Imunoglobulina 
● O autor sequenciou os genes de diversas Imunoglobulinas, de modo a perceber que 
nas regiões onde as barrinhas são azuis, a diversidade é pequena. As barrinhas em 
vermelho, mostram picos de variabilidade, dado que estão contidas nas regiões 
CDR1, CDR2 e CDR3 (a qual indica o maior pico, dado que é a que possui mais 
diversidade e variabilidade) 
● O mesmo ocorre para o quadro amarelo 
● Foi postulado então que a informação para a expressão de CDR’s estava contida 
em DNA extra-cromossômico (epissomos) e seria incorporado ao DNA por inserções 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS 2 : Já no estudo de Susumu Tonegawa (ganhador do Nobel), ele pega 2 tipos de células : 1 
Célula Embrionária (célula qualquer, sem receptor específico) e 1 Célula B (já possui seu 
receptor). Ele extrai o DNA dessas 2 células, e as trata com Enzimas de Restrição (são 
endonucleases que reconhecem sequências específicas naquele gene, o cortando). Ele faz um 
exame de Eletroforese em gel de agarose, separando os fragmentos do DNA por peso. Ele 
transfere esses nucleotídeos no gel para uma membrana de nitrocelulose, afim de poder 
marcá-los. Ele marca radioativamente as regiões V variável e C constante dos 2 tipos de células 
(Hibridização). Durante a hibridização, percebe-se que no caso da Célula embrionária, ainda não 
houve Recombinação Somática, portanto os tamanhos das suas regiões V e C ainda são 
grandes; no caso da Célula B, a Recombinação já ocorreu, portanto suas porções V e C já são 
bem menores. 
 
 
 
 
 
OBS 3 : Mudança de Isotipo 
● Os Linfócitos B, inicialmente, logo que saem dos Órgãos Linfóides Primários e vão 
para a Periferia, estão expressando IgM e IgD 
● O Transcrito Primário é expresso contendo o VDJ, C​μ​ e o C​δ​, depois sofrendo 
splicing​ para juntar as regiões Constantes C 
○ A co-expressão de IgD e IgM é regulada pelo processamento de RNA 
(​splicing​) 
● A mudança de isotipo é induzida durante uma Resposta Imunológica ⇉ a Célula B 
receberá um sinal de citocinas e moléculas de expressão, para que induza a 
mudança de isotipo 
● Dependendo do Fator de Transcrição que está sendo ativado, o organismo irá 
escolher qual é o isotipo ideal a ser transcrito 
● Afim de parar de expressar IgM e IgD e começar a expressar outro tipo de 
Imunoglobulina, o organismo causa uma modificação na frente desse gene C​μ​ e C​δ, 
e antes do C que se quer mudar para 
● Portanto, na mudança de Isotipo, a parte Variável (VDJ) semantém, porém a parte 
Constante se altera