Farmacologia 2: Antiulcerosos e Antieméticos

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@pedrojorgeantunes 
Farmacologia 2: Antiulcerosos e Antieméticos 
Sumário 
Parte 1 – Fisiologia da Secreção Gástrica ......................................................................................... 2 
Componentes Celulares .......................................................................................................................... 2 
Sinalização .............................................................................................................................................. 2 
Histamina, Gastrina e Acetilcolina ...............................................................................................................................2 
Ciclo-oxigenase ...........................................................................................................................................................3 
Parte 2 – Fármacos Antiulcerosos .................................................................................................... 3 
Antiácidos .............................................................................................................................................. 3 
Antagonistas dos Receptores H2 ............................................................................................................. 3 
Receptor H1 ................................................................................................................................................................3 
Fármacos ....................................................................................................................................................................3 
Vias de Administração .................................................................................................................................................4 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................4 
Interações Medicamentosas .......................................................................................................................................4 
Contraindicações ........................................................................................................................................................4 
Inibidores da bomba H+/K+ ATPase ......................................................................................................... 4 
Fármacos ....................................................................................................................................................................4 
Vias de administração .................................................................................................................................................4 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................5 
Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................5 
Contraindicações ........................................................................................................................................................5 
Interações Medicamentosas .......................................................................................................................................5 
Infecção por H. pylori ..................................................................................................................................................5 
Parte 3 – Fármacos Antieméticos .................................................................................................... 5 
Centro do Vômito ................................................................................................................................... 5 
Inibidores de Receptores 5-HT3 ............................................................................................................... 6 
Fármacos ....................................................................................................................................................................6 
Farmacocinética ..........................................................................................................................................................6 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................6 
Antagonistas de Receptores D2 ............................................................................................................... 7 
Farmacocinética ..........................................................................................................................................................7 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................7 
Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................7 
Contraindicações ........................................................................................................................................................7 
Agentes Pró-cinéticos .................................................................................................................................................7 
Outros Antieméticos ............................................................................................................................... 7 
Antagonistas de Receptores NK-1 ...............................................................................................................................7 
Antagonistas de Receptores CB-1 ................................................................................................................................7 
Antagonistas Muscarínicos ..........................................................................................................................................8 
Antagonistas de Receptores H1 ............................................................................................................... 8 
1ª Geração ..................................................................................................................................................................8 
2ª Geração ..................................................................................................................................................................8 
Usos Clínicos ...............................................................................................................................................................8 
Efeitos Adversos .........................................................................................................................................................8 
Contraindicações ........................................................................................................................................................8 
Interações Medicamentosas .......................................................................................................................................8 
 
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@pedrojorgeantunes 
Parte 1 – Fisiologia da Secreção Gástrica 
Componentes Celulares 
Células parietais – Apresentam a enzima próton-potássio ATPase que retira potássio (K+) e envia prótons (H+) 
para o lúmen estomacal, sendo um agente agressor. 
Células epiteliais superficiais – São células do epitélio estomacal secretoras de muco rico em bicarbonato 
(HCO3-), que agem como agente protetor do estômago. 
A atividade desses dois tipos de células estomacais é regulada através de hormônios e substâncias parácrinas 
que agem em seusreceptores. 
 Sinalização 
Os principais sinalizadores responsáveis pela regulação da secreção gástrica são: 
• Gastrina (hormônio endócrino) 
• Acetilcolina (neurotransmissor) 
• Histamina (hormônio parácrino) 
 
Histamina, Gastrina e Acetilcolina 
A histamina é secretada pelos mastócitos e pelas células semelhantes a enterocromafins (células ECL), presentes 
no trato gastrointestinal. A liberação de histamina é estimulada pela acetilcolina e pela gastrina, através dos 
receptores muscarínicos (M1) e receptores de gastrina (CCK2), presentes nas células ECL. 
A histamina age nas células parietais através dos receptores histamínicos (H2), acoplados à proteína G 
estimulatória (Gs), que aumenta a concentração de AMPc e, através de uma cascata de sinalização, estimula a secreção 
de H+ no lúmen estomacal. 
 A histamina é o principal sinalizador responsável pela ativação da próton-potássio ATPase, mas essa enzima 
também é estimulada pela acetilcolina, através de receptores M3 e pela gastrina, através de receptores CCK2. Tanto 
a via da acetilcolina, quanto a via da gastrina, ocorrem através de receptores acoplados a proteína Gq, que aumenta 
a quantidade de IP3 intracelular, seguida da concentração de cálcio (Ca2+) intracelular. 
Figura 1: Fisiologia da secreção gástrica. 
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@pedrojorgeantunes 
Ciclo-oxigenase 
A enzima ciclo-oxigenase 1 é responsável pela produção das prostaglandinas PGE2 e PGI2, através de ácidos 
graxos de 20 carbonos. Essas prostaglandinas gástricas ativam os receptores de prostaglandinas (EP3), que inibem a 
ação da adenilato-ciclase, diminuindo a quantidade de AMPc intracelular, e consequentemente inibindo a próton-
potássio-ATPase. 
As prostaglandinas gástricas também atuam nas células epiteliais superficiais, através dos mesmos receptores 
EP3, aumentando a secreção de muco, o que ajuda na proteção do estômago. 
Obs: A infecção por H. pylori, que se dá de forma oral, aumenta a secreção de H+ estomacal, o que promove o 
aparecimento de uma gastrite e até mesmo úlceras. Esse aumento na secreção de H+ durante a infecção é devido a 
uma maior secreção de gastrina pelas células G estomacais. 
Parte 2 – Fármacos Antiulcerosos 
Antiácidos 
Antiácidos são medicamentos com uma eficácia limitada e que podem apresentar efeito rebote. Esses 
medicamentos consistem na neutralização do ácido gástrico através da ingestão de moléculas básicas, como por 
exemplo: 
• Carbonato de sódio (NaHCO3) 
• Carbonato de cálcio (CaCO3) 
• Hidróxido de magnésio (Mg(OH)2) 
• Hidróxido de alumínio (Al(OH)3) 
Obs: Antiácidos podem ser associados à simeticona (surfactante), para liberação de gás, já que antiácidos 
costumam causar flatulência no paciente. 
Obs: Antiácidos podem causar efeito rebote, uma vez que após a neutralização do líquido estomacal, haverá 
uma maior liberação de H+ pelas células parenterais. 
Obs: Antiácidos tem interação medicamentosa com diversos fármacos utilizados por via oral, na parte que os 
mesmos passam pelo estômago. Um exemplo comum são as tetraciclinas (antibiótico), que se quelam com íons de 
cálcio e magnésio, perdendo a ação farmacológica. 
Antagonistas dos Receptores H2 
A histamina é uma amina biogênica importante na regulação da resposta imune e da secreção gástrica. Sua 
secreção se dá através dos mastócitos, basófilos, eosinófilos e células ECL e existem quatro subtipos de receptores 
para a molécula: 
• H1 (acoplado à proteína Gq) 
• H2 (acoplado à proteína Gs) 
• H3 (acoplado à proteína Gi) 
• H4 (acoplado à proteína Gi) 
Receptor H1 
Receptor presente no endotélio que, ao ser ativado, promove a secreção de ácido nítrico, gerando efeito 
vasodilatador. Além disso, a histamina também promove broncoespasmo (contração do músculo liso bronquiolar) e 
sensação de dor (ativação de terminações nervosas). 
Em menor intensidade, a histamina atua no sistema nervoso central (SNC), regulando o sono, apetite, 
aprendizado e memória; além de atuar no sistema vestibular, onde promove sensação de tontura e enjoo. 
Fármacos 
Os receptores H2 tem ação quase que somente sobre a secreção gástrica, estimulando-a. Por esse motivo, 
inibidores dos receptores histamínicos H2 são utilizados como fármacos antiulcerosos, sendo eficazes principalmente 
controlando a secreção gástrica noturna. Alguns exemplos são: 
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• Cimetidina 
• Ranitidina 
• Famotidina 
• Nizatidina 
A cimetidina é o fármaco mais antigo dessa classe, possuindo a menor potência 
e a maior chance de interação medicamentosa, uma vez que inibe a atividade das 
enzimas CYP450, principalmente CYP3A4 e CYP2C9. A inibição do metabolismo 
hepático pode ser perigosa, pois aumenta a concentração de fármacos no sangue, 
gerando efeitos adversos. 
Vias de Administração 
• Oral (mais comum) 
• Nasogástrica (pacientes internados) 
• IM ou IV (emergências) 
Usos Clínicos 
• Úlcera gástrica ou duodenal 
• Profilaxia de úlcera por estresse ao uso prologado de AINES 
• Refluxo durante a gravidez (ranitidina) 
Interações Medicamentosas 
• Warfarina 
• Antagonistas beta-adrenérgicos 
Contraindicações 
• Insuficiência renal 
• Insuficiência hepática 
• Grávidas e lactantes (com exceção da ranitidina) 
Inibidores da bomba H+/K+ ATPase 
Fármacos 
 Todos os fármacos dessa classe possuem em sua estrutura um núcleo benzimidazol e um anel pirimidínico, 
possuindo características de bases fracas (pKa = 4-5). Os inibidores de bomba, como o omeprazol, ao entrarem em 
contato com o suco gástrico, que é ácido, sofrem alterações químicas que os deixam propensos a interagir com 
enzimas SH (que possuem aminoácidos com sulfetos), formando uma ligação covalente. Através dessa ligação 
covalente, o fármaco se estabiliza junto da enzima, exercendo efeito inibidor irreversível, o que faz sua ação 
farmacológica ser mais acentuada. 
A classe dos inibidores da bomba H+/K+ inclui fármacos como: 
• Omeprazol (vendido como mistura racêmica) 
• S-omeprazol (forma ativa do omeprazol) 
• Lanzoprazol 
• Pantoprazol 
Vias de administração 
• Oral por cápsulas gastro-resistentes 
• Oral por suspensão com grânulos gastro-resistentes 
• Oral associado com bicarbonato (ação instantânea) 
• Nasogástrica 
Figura 2: Interações medicamentosas da cimetidina. 
Figura 3: Molécula de omeprazol. 
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Usos Clínicos 
• Úlcera gástrica e duodenal, por uso de AINES 
• Infecção por H. pylori 
• Doença do refluxo gastroesofágico (GERD) – é apenas um tratamento paliativo, para que o refluxo cause 
menos dano ao epitélio do esôfago 
Obs: Em doenças de maior gravidade, inibidores de bom são preferíveis sobre antagonistas H2. 
Efeitos Adversos 
• Queda na absorção de vitamina B12 
• Hipergastrinemia (não se sabe uma consequência clínica) 
• Osteoporose 
• Chance de infecção por bactérias no estômago 
Contraindicações 
• Grávidas e lactantes 
Interações Medicamentosas 
Inibição do metabolismo via CYP, provocada pelo omeprazol, aumentando a concentração plasmática dos 
seguintes fármacos: 
• Warfarina 
• Ciclosporina 
• Diazepam 
Além disso, o omeprazol aumenta a expressão de CYP1A2, o que diminui o tempo de meia-vida de antipsicóticos 
e outros fármacos metabolizados por essa enzima. 
Infecção por H. pylori 
Em caso de infecção por Helicobacter Pylori (H. pylori), o tratamento medicamentoso deve ser feito com a 
chamada “terapia tríplice”: 
• Amoxicilina (antibiótico): 1 g, duas vezes ao dia 
• Claritromicina (antibiótico): 500 mg, duas vezes ao dia 
• Omeprazol (IBP): 20 mg, duas vezes ao dia 
A duração do tratamento com esses medicamentos é de 7 a 14 dias, mas, após esse tempo, o uso de inibidor de 
bomba continua, até bater 28 dias, facilitando a cicatrização estomacal. 
Parte 3 – Fármacos Antieméticos 
Centro do Vômito 
No tronco encefálico há uma estrutura denominada “centro do vômito”, conectada a uma outra estrutura 
chamada “zona de gatilho”, que possui quimiorreceptores e se localiza fora da barreira hematoencefálica.Sua 
localização é fora da BHE para que ela seja capaz de identificar alterações no sangue e promover vômito, no intuito de 
desintoxicar o organismo. 
A serotonina é um neurotransmissor liberado pelas células ECL, que atua sobre os receptores 5-HT3, chegando 
no centro do vômito através do nervo craniano IX ou X, e induzindo vômito. A indução de vômito se dá através de um 
estímulo exacerbado do sistema nervoso autônomo parassimpático, aumentando a secreção salivar e gástrica, além 
de aumentar a motilidade do trato gastrointestinal (TGT), para que ocorra o refluxo. 
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O sistema vestibular, do labirinto, também se 
conecta com o centro do vômito, dando sensação 
de enjoo em situações de movimento anormal, 
como ficar rodando, ou andar em um carro que 
balança muito. Os receptores do sistema vestibular 
são o M1, de acetilcolina, e o H1, de histamina. Na 
zona de gatilho, citada anteriormente, temos 
receptores dopaminérgicos D2, receptores de 
serotonina 5-HT3 e receptores de substância P 
(NK1). 
Partes do sistema nervoso central, como 
córtex, tálamo, hipotálamo e meninges também 
podem ativar o centro do vômito, através de 
situações diversas, como medo ou stress. 
Os receptores presentes no centro do 
vômito, que promovem sensação de enjoo são: 
• M1 (Acetilcolina) 
• H1 (Histamina) 
• 5-HT3 (Serotonina) 
• D2 (Dopamina) 
• NK1 (Substância P) 
Portanto, é a partir da inibição desses receptores que agem os fármacos antieméticos. 
Inibidores de Receptores 5-HT3 
Fármacos 
A serotonina se liga aos receptores 5-HT3 em situações de intoxicação, promovendo vômito, para que, o que 
quer que esteja sendo ingerido, seja posto para fora. Como antagonistas da serotonina, temos: 
• Ondansetrona (t ½ = 4 horas) 
• Palonosetrona (t ½ = 40 horas) 
Ambos os fármacos são antagonistas competitivos da serotonina, inibindo os receptores 5-HT3 no trato 
gastrointestinal, na zona de gatilho e no centro do vômito, o que os torna bem eficientes. No entanto, o preço desses 
fármacos é bem alto, então só são recomendados para situações específicas, como pacientes oncológicos que fazem 
quimioterapia. 
Pacientes em quimioterapia precisam de fármacos que inibam todas as vias de êmese e que gerem o mínimo 
de efeitos adversos. Inibidores dopaminérgicos, que são outra classe comum de antieméticos, costumam agir em 
outras vias, o que pode gerar efeitos adversos. 
Farmacocinética 
Boa absorção oral, mas também é disponível pela via IV. 
Metabolismo hepático, devendo haver ajuste de dose em caso de insuficiência hepática. 
A administração 
Usos Clínicos 
• Antiemético pós-cirúrgico 
• Antiemético em pacientes de quimioterapia citotóxica 
• Antiemético em pacientes com contraindicação para uso de antagonistas D2 
• Antiemético em caso de hiperemese gravídica 
Obs: A associação de inibidores 5-HT3 com outros antieméticos pode melhorar ainda mais a sensação de enjoo 
do paciente. 
Figura 4: Esquema do Centro do Vômito. 
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Antagonistas de Receptores D2 
Nós vimos um pouco dessa classe de medicamentos na parte sobre sistema nervoso parassimpático. Os 
fármacos dessa categoria são: 
• Metoclopramida 
• Droperidol 
• Clorpromazina 
Droperidol e Clorpromazina possuem forte efeito sedativo, por isso é preferível o uso de metoclopramida, por 
exemplo. 
Farmacocinética 
A metoclopramida possui efeito periférico e central, por atravessar a BHE. 
Suas possíveis vias de administração são: oral, retal e parenteral (IV). 
Sua excreção se dá pela via renal. 
Usos Clínicos 
Antiemético comum 
Efeitos Adversos 
1. Sonolência 
2. Aumento da prolactina – a produção de prolactina é inibida pela dopamina 
3. Efeitos extrapiramidais (desbalanço entre as sinalizações de acetilcolina x dopamina, no SNC): 
• Distonia (movimentos involuntários) 
• Discinesia tardia (feições involuntárias) 
• Pseudoparkisonismo (tremor) 
• Acatisia (inquietação psicomotora) – sintoma mais comum 
Contraindicações 
• Associação com fármacos que causem reações extrapiramidais, por aumento de acetilcolina 
• Gestantes 
• Crianças 
• Idosos (necessária avaliação custo/benefício) 
Agentes Pró-cinéticos 
A domperidona e a bromoprida são antagonistas dos receptores D2 periféricos que também ajudam no 
tratamento de êmese. 
Os fármacos pró-cinéticos tem menos chance de gerar efeitos adversos no SNC que os outros antagonistas dos 
receptores D2, mas as contraindicações permanecem as mesmas. 
Outros Antieméticos 
Antagonistas de Receptores NK-1 
Fármaco Principal: Aprepitanto 
Uso Clínico: Êmese quimioterápica e pós-operatória 
Detalhe: Muito caro 
Antagonistas de Receptores CB-1 
Fármaco Principal: Dronabinol 
Uso Clínico: Êmese quimioterápica 
Detalhe: Não tem registro no Brasil ainda 
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Antagonistas Muscarínicos 
Fármaco Principal: Escopolamina 
Uso Clínico: Cinetose 
Detalhe: Pode ser usado como adesivo transdérmico 
Antagonistas de Receptores H1 
Todos os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos do receptor H1, inativando-o ao se ligarem. 
1ª Geração 
Possuem ampla distribuição, atravessando a BHE, o que gera efeitos adversos como sonolência, aumento do 
apetite, taquicardia e retenção urinária. 
• Difenidramina 
• Clorfenilamina 
• Prometazina 
2ª Geração 
Fármacos da segunda geração de antagonistas H1 são expulsos da barreira hematoencefálica por uma bomba 
de efluxo, diminuindo bastante os efeitos colaterais ligados ao SNC. Fármacos da segunda geração apresentam efeitos 
periféricos mais intensos, não sendo utilizados como antieméticos, apenas como antialérgicos. 
• Loratadina 
• Cetirizina 
• Desloratadina 
• Fexofenadina 
Usos Clínicos 
• Rinite 
• Urticária 
• Conjuntivite 
• Dermatite 
• Anafilaxia e angioedema (associado com adrenalina) 
• Enjoo (1ª geração) 
• Profilaxia na cinetose (1ª geração) 
Efeitos Adversos 
• Sedação – depressão do SNC 
• Agitação – estimulação do SNC (em doses altas, em crianças) 
• Boca seca, retenção urinária, midríase e taquicardia (bloqueio muscarínico) 
• Hipotensão e taquicardia reflexa (bloqueio α1 adrenérgico) 
• Aumento do apetite 
Contraindicações 
• Glaucoma 
• Hiperplasia prostática 
• Grávida ou lactante 
• Recém-nascidos 
Interações Medicamentosas 
• Álcool 
• Depressores do SNC (1ª geração)