APS - Combinação de Farmacos

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UNIVERSIDADE PAULISTA
Iasmin Gabriela de Oliveira - RA: N3444D-9
Isabel Cristina Soares - RA: D57699-2
Flavia de Souza Oliveira - RA: N37OAE-2
Letícia Carisso Klava - RA: N3722B-1
Lucilene Aparecida Silva - RA: N326GJ-8
Taina de Osti Palma Rocha - RA: T9906C-2
FARMACOLOGIA
I POSICIONAMENTO BRASILEIRO SOBRE COMBINAÇÃO DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
RIBEIRÃO PRETO
2019
	
I Posicionamento Brasileiro sobre Combinação de Fármacos Anti-Hipertensivos
1. Resumo
Os fármacos anti-hipertensivos tem como objetivo reduzir a pressão arterial, controlando a hipertensão, uma doença que afeta milhares de brasileiros. O tratamento pode ser por dose única, quando seu grau é menor, ou por combinação de fármacos de diferentes classes, quando seu grau é maior ou quando apenas um fármaco não realizou efeito terapêutico adequado.
Para avaliar essas combinações, são feitos estudos e testes, descritos nas Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, que analisam se determinados fármacos podem ser associados, se houve redução da pressão, se os alvos terapêuticos foram atingidos e quais fármacos deverão ser utilizados em cada caso. 
2. Introdução
A terapia farmacológica tem a finalidade de atuar sobre os mecanismos de controle da Pressão Arterial (PA), de forma a reduzi-la. A Hipertensão Arterial (HA) é uma doença multifatorial de alta prevalência caracterizada pela elevação sustentada da PA, com níveis pressóricos ≥ a 140/90mmHg, encontrando –se associada a distúrbios metabólicos, alterações funcionais e/ou estrutural dos órgãos-alvos e agravada por outros fatores de riscos (FR), como, obesidade, diabetes melito, etilismo, tabagismo, entre outros, sendo o principal fator de risco Cardiovascular (CV).
Portanto, o controle na redução da Pressão Arterial (PA) é muito importante para que possa diminuir os riscos cardiovascular associados à sua elevação, promovendo redução dos riscos sem afetar negativamente a qualidade de vida do hipertenso.
 70% dos pacientes hipertensos realizam seu tratamento com a combinação de fármacos anti-hipertensivos, podendo haver combinações de quatro ou mais fármacos para obter o controle da PA. A associação medicamentosa é vista dentro da farmacoterapia de maneira eficaz e segura em relação a redução pressórica. Desde 1988 o Joint National Committee (JNC-VI)[footnoteRef:1] recomendou o uso de terapias combinadas em baixas doses como tratamento inicial da HA. [1: Disciplina de Cardiologia - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) - Rio de Janeiro, RJ – Brasil
] 
A prescrição dos fármacos anti-hipertensivos é fundamentada na eficácia da redução da PA e dos riscos CV., no entanto, as taxas de mortalidade e morbidade CV no mundo são altas, devido as taxas de controle da PA serem baixas e isso não está relacionado aos números de medicamentos para tratamento da HA.
O objetivo de quando se prescreve combinação de fármacos é a redução de efeitos adversos, além da eficácia anti-hipertensiva. O controle da pressão com monoterapia, se torna difícil devido aos múltiplos fatores que interferem na HA, pois pode acontecer mecanismos contra regulatórios diminuindo o efeito anti-hipertensivo do fármaco empregado, assim, a associação de dois ou mais fármacos que atuam em mecanismos diferentes tem maior impacto na redução da pressão arterial.
A monoterapia inicial é aplicada em pacientes com hipertensão arterial em estágio 1 que não responderam às medidas não-medicamentosas, já a combinação de fármacos é aplicada para pacientes em estágios 2 e 3, por terem um melhor resultado ao manter a meta de PA.
Figura 1 - meta do nível de pressão arterial a ser alcançado
3. Desenvolvimento
3.1 Evidências dos ensaios clínicos
	Segundo os dados de ensaios clínicos, os pacientes portadores de hipertensão arterial devem associar mais de um fármaco para melhorar a eficácia do tratamento farmacoterapêutico. No ensaio clínico em dupla ocultação com 354 pacientes verificou-se que com monoterapia a média na redução da PA foi de 9,1/5,5 mmHg para PAS e PAD, respectivamente. 
	Observou-se resultados parecidos para medicamentos de diversas classes como diuréticos, betabloqueadores, inibidores de ECA, bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina e antagonistas de canal de cálcio. No estudo ALLHAT, verificou-se um percentual de apenas 26% de pacientes que conseguiram reduzir a PA com apenas um medicamento. Já no estudo HOT, o percentual de pacientes que conseguiram sucesso no tratamento de PAD com apenas um fármaco foi de 33%. 
	Nesse sentido, 45% de pacientes precisaram de dois fármacos e 22% precisaram de três princípios ativos para atingir a meta da redução de PA. A PAS média obtida no fim do estudo HOT foi de 141mmHG, ou seja, um percentual maior de pacientes necessitaria de associações de fármacos agindo sinergicamente para que a meta de 140mmHg fosse atingida. No estudo LIFE o tratamento para alcance da meta de PA menor que 140/90mmHg foi assíduo em idosos com HVE (hipertrofia ventricular esquerda). “A HVE é caracterizada por alterações estruturais decorrentes do aumento das dimensões dos cardiomiócitos” (p. 443). Com base no valor de 175/98 mmHg, observou-se que mais de 90% precisaram de – no mínimo – associação de dois fármacos anti-hipertensivos. 
	No estudo STRATHE o ensaio iniciou-se com uma associação em baixas doses e foi comparado com apenas um princípio ativo. Observou-se maior número de pacientes no grupo de combinações que atingiram a meta de 140/90mmHg relacionando com os pacientes que utilizaram apenas um fármaco. Tem-se: 62% X 49%. As associações de princípios ativos anti-hipertensivos podem ser classificadas em preferenciais (IECA + ACC; IECA + diurético), aceitáveis (Diurético + BB; Diurético + BB; Diurético Tiazídico + Diurético Poupador de Potássio), menos usuais (IECA + BB; BRA + BB) e as não usuais (ACC (não diidropiridínico) + BB; IECA + BRA; IECA + IDR). 
	A preferência da escolha das associações varia de acordo com o paciente, com suas especificidades. Deve-se avaliar se ele possui alguma disfunção renal ou hepática, tolerabilidade, sensibilidade ao fármaco, adesão no tratamento, etc. Para que o tratamento farmacoterápico polifármaco ou não seja mais eficaz, é de suma importância que o paciente preze pelo estilo de vida. Como praticar atividade física, não ser tabagista ou etilista, cortar ou reduzir ingestão de NaCl na comida e alimentos gordurosos. Deve optar por uma dieta rica em vegetais. 
3.2 Benefícios na adesão da combinação medicamentosa
	Estudos demonstram que tratamentos que envolvem muitos fármacos ou mais complexos diminuem a adesão do paciente ao tratamento. 
As CMF (combinações medicamentos fixas) em comparação às não fixas melhoram a adesão do paciente ao tratamento porque oferece menos fármaco a ser ingerido, sendo mais difícil o paciente se confundir e tomar errado; baixo custo financeiro, por ter que comprar menos medicamento; maior estabilidade da PA; menor risco de outras doenças cardiovasculares; meta de PA atingida em menor tempo e mais confiança no médico por perceber melhores resultados; menor probabilidade de interações medicamentosas e reações adversas. É necessário realizar o tratamento de maneira racional, seguindo as instruções do clínico geral ou cardiologista para que a PA não abaixe abruptamente, causando tontura e danos ao paciente. 
3.3 Evidências nos desfechos cardiovasculares
	Os dados dos estudos (meta-análise) apontam uma diminuição de 63% de acidente vascular encefálico e 46% de doença arterial coronariana comparado com pacientes que utilizam apenas um fármaco. Os estudos VALUE (The ValsartanAntihypertensiveLong-term Use Evaluation) e INVEST (InternationalVerapamil SR andTrandolaprilStudy) concluíram que quanto mais rápido o paciente diminui sua pressão arterial, menor é o risco de doenças cardiovasculares e até mesmo o óbito.
	O estudo ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular EventsthroughcombinationTherapy) experimentou uma nova combinação a fim de reduzir níveis pressóricos e comparou duas CMFs:Benazepril+Anlodipina e Benazepril + HCTZ (hidroclorotiazida). No primeiro grupo observou-se uma diminuição de 15% de doenças cardiovasculares e óbitos em pacientes de alto risco em relação ao segundo grupo, isso fez com que os estudos fossem interrompidos antes do prazo, pelo comitê de monitoramento de dados.
	É fundamental que as combinações sejam bem pensadas, avaliadas e reavaliadas com base em evidências, uma vez que cada paciente apresenta suas particularidades, ou seja, o tratamento que faz bem por um pode não ser tão bem aceito por outro, devido às particularidades de cada um.
	No estudo ONTARGET (Ongoing Telmisartan Aloneand in Combination with Ramipril Trial) e no estudo ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) observou-se que com duplo-bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), ou seja, associação de fármacos que inibem ou bloqueiam esse sistema, não redução da morbidade e mortalidade. Além disso o duplo bloqueio de SRAA diminuiu significativamente função renal além da hipotensão.
3.4 Combinações duplas de anti-hipertensivos
Com a grande quantidade de classes de fármacos anti-hipertensivos, torna-se possível a associação entre eles, como podemos observar na figura 2.
3.4.1 Inibidores do sistema renina angiotensina + diuréticos.
 A agregação de um IECA, de um BRA ou um IDR com um diurético tiazídico (hidroclorotiazida, clortalidona ou indapamida) em baixas doses resulta em um efeito adicional significativo na redução da PA. A associação atenua ainda a ativação reflexa do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) pelos diuréticos e a hipocalemia em pacientes suscetíveis.
Com base na eficácia, segurança e performance as combinações de IECA ou BRA com diurético são preferencias. Na maioria das vezes é utilizado a hidroclorotiazida apesar da clortalidona se mostrar mais eficiente para diminuir a PA. Com o uso da indapamida que deve ser considerada primeiro que a hidroclorotiazida pois se mostra melhor em relação a mortalidade e CV em hipertensos quando associados a IECA e BRA.
3.4.2 Inibidores do sistema renina angiotensina + antagonistas dos canais de cálcio
Essa associação reduz significativamente a PA e melhora, pela ação simpaticolítica e venodilatadora dos IECA ou BRA, a tolerância aos ACC, amenizando a taquicardia reflexa e o edema periférico causado pela ação arteriolodilatadora proeminente dos ACC. O estudo ACCOMPLISH fez uma comparação entre pacientes hipertensos de alto risco, com as combinações de IECA e ACC vs. IECA e diurético. Com os IECA e ACC houve uma maior redução da PA diminuindo também a mortalidade CV, infarto do miocárdio, AVE) em 20%, em comparado ao IECA e diurético. Vale enfatizar que 60% dos pacientes eram diabéticos e uma grande parte podia ter doença coronariana.
Figura 2 - Possível combinação de fármaco anti-hipertensivos: linha verde contínua (combinações preferenciais, verde tracejada (combinações aceitáveis); preta tracejada (combinações menos usuais), vermelha (combinações não usuais). Modificado de Mancia et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. ACC: Antagonista dos Canais de Cálcio; BRA: Bloqueador do Receptor AT1 da Angiotensina; IECA: Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina.
3.4.3 Antagonistas de canais de cálcio + diuréticos tiazídicos 
Quando combinados tem um efeito aditivo com pequeno resultado na PA podendo ser explicado pela sobreposição do efeito farmacológicos. ACC aumentam a excreção renal de sódio embora não como os diuréticos, mas os dois demonstram vasodilatação sem perda de volume. No estudo VALUE,foi possível observar que com o uso de hidroclorotiazida e anlodipino não houve efeitos desfavoráveis podendo ser utilizado essa combinação. 
3.4.4 Betabloqueadores + diuréticos tiazídicos
 Os betabloqueadores tenham a capacidade de reduzir os desfechos clínicos, os mesmos são menos efetivos em comparação aos diuréticos, IECA, BRA e ACC. Como os IECA e BRA, os BB melhoram a ativação do SRAA induzida pelos diuréticos resultando em uma melhor redução da PA. Em indivíduos com renina baixa e afro descendência a combinação pode ter uma melhor redução. Porem essa associação pode aumentar o risco de desenvolvimento de intolerância a glicose, fadiga e disfunção sexual.
3.4.5 Diuréticos tiazídicos + diuréticos poupadores de potássio 
O uso associado da hidroclorotiazida ou clortalidona com a amilorida reduz ainda mais os níveis pressóricos, preservando os níveis plasmáticos de potássio, o que é muito bom pois ajuda a reduzir a hipocalemia. Também vale ressaltar que a hidroclorotiazida se mostra melhor que a clortalidona em razão de apresentar meia vida mais longa, potência. O uso com a amilorida é considerada boa em indivíduos com função renal eficiente (filtração glomerular > 50 mL/min/1,73 m2). Com níveis de filtração glomerular abaixo desse valor, ocorre risco de hipercalemia.
3.4.6 Antagonistas dos canais de cálcio + betabloqueadores 
Os usos dessas classes são considerados complementares. No estudo M-FACT (Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial), a combinação de baixas doses de felodipina e metoprolol, ambos de liberação prolongada, resultou em redução da PA. A combinação de BB com ACC diidropiridínicos é considerada aceitável, mas deve ser evitada com os não diidropiridínicos, como verapamil e diltiazem, pois podem causar braquicardia e bloqueio atrioventriculares.
3.5 Combinações não usuais
3.5.1 Inibidores da enzima conversora da angiotensina + bloqueador do receptor AT1 da angiotensina 
O uso de IECA com BRA não é aconselhado, pois essa combinação apresenta um efeito aumentado da PA. No estudo ONTARGET, pacientes em uso dessa combinação (telmisartan/ramipril) não tiveram melhora em comparação com seus usos isolados, apesar de seus efeitos de baixa pressórica serem considerados bons, os seus efeitos colaterais foram aumentados.
3.5.2 Inibidor direto da renina + Inibidores do sistema renina-angiotensina
O uso dessa associação tem um efeito a mais na redução pressórica porem não houve redução da morbidade com essa associação. Não sendo então recomendada.
3.5.3 Inibidores do sistema renina-angiotensina + betabloqueadores 
O uso dessas classes é administrado em indivíduos com doença coronariana ou insuficiência cardíaca uma vez que os mesmos têm função cardioprotetora. Quando combinados tem uma pequena redução da PA quando comparados ao seu uso isolado. Por isso a associação dos mesmos em relação a redução da PA é menos eficiente. 
3.5.4 Betabloqueadores + agentes de ação central
BB e os agentes de ação central (clonidina e alfametildopa) interferem no sistema nervoso simpático. Ainda não foi estudado os efeitos sobre a PA quando se tem essa associação, podendo resultar em bradicardia importante ou bloqueio AV. Os indivíduos que utilizaram dessa associação, quando interromperam o uso abruptamente tiram hipertensão rebote. Por isso essa associação e menos efetiva.
3.6 Combinação tríplice e quadrupla 
3.6.1 Combinação tríplice
	Essa combinação de três classes de medicamentos anti-hipertensivos e adotada para uma hipertensão arterial persistente, onde o tratamento clinica empregado com o uso de duas classes de anti-hipertensivos não diminuíram os níveis pressóricos, necessitando de ajuste de dosagem com associação de mais uma droga anti-hipertensiva para que ocorra uma melhora na redução da pressão arterial. Segundo estudo estima - se que cerca de 15% a 20% de hipertensos que tem tratamento com duas classes de anti-hipertensivos não atingem os limites de referência dos níveis pressóricos da Diretriz Brasileira sendo preciso o uso de combinação medicamentosa tripla.
	A combinação de três classes diferentes de fármacos em um único comprimido, tem se demonstrando muito mais eficaz na redução PA, que o uso dos três fármacos separados, pode ser atribuído a facilidade de ingerir apenas um comprimido ao invés de três, evitando o risco do paciente esquecer-se de ingerir um dos fármacos nos horários ideais, facilitando a posologia.A combinação tríplice de fármacos além de facilitar o tratamento e melhorar a resposta do quadro clínico de forma mais rápida, diminui o risco de doenças consequentes da hipertensão como cardiovascular, acidente vascular cerebral entre outras, quando comparada a monoterapia.
	As classes de fármacos da tríplice terapia mais indicadas, que geram uma melhor resposta quando associadas, são IECA ou BRA com ACC e um diurético, sendo a associação mais racional e potente.
	Estudos [footnoteRef:2]comprovaram que a associação tripla de anti-hipertensivos, indicaram uma diminuição dos níveis pressóricos maiores que a associação dupla desses fármacos, sendo usado como exemplo a associação da Valsartana, Amlodipina e Hidroclorotiazida, resultando na redução das PS e PD em comparação com cada tratamento de combinação dupla. [2: No estudo TRINITY (Triple Therapy with Olmesartan Medoxomil, Anlodipine, and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients).] 
3.6.2 Terapêutica Quádrupla
	A terapia com quatro fármacos é indicada a pessoas com hipertensão resistente, tanto uma eficácia na parte pressórica e na proteção cardiovascular. Sendo indicado betabloqueadores de receptores Aldosterona (BBRA) no tratamento com quadro fármaco ou também Clonidina, betabloqueadores ou Vasodilatadores diretos caso espironolactona não seja eficaz na redução da PA.
3.7 Estratégia na hipertrofia ventricular esquerda 
	A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e uma doença que acomete o miocárdio ocasionando hipertrofia (aumento da massa muscular), presente em 36% a 41% dos pacientes com HA, causada geralmente por uma resposta adaptativa do coração em meio a patologias (HA). Essa patologia HVE aumenta significativamente os riscos de doenças como AVC, infarto agudo do miocárdio (IAM), derrames, etc.
	Exames específicos de eletrocardiograma e eco cardiograma são utilizados para detectar pacientes com (HVE), se tornando indispensável o tratamento farmacológico inicial com associação de duas ou mais classes de fármacos, para que ocorra resposta clínica rápida na diminuição pressórica e reversão do quadro clínica, com a diminuição da massa muscular do miocárdio.
	Tratamento de monoterapia os fármacos empregados, que tem uma maior efetividade na redução de HVE são os BRA e IECA, obtendo uma melhor resposta clínica, porém alguns ensaios clínicos preferem ou acabam empregando terapias com combinação dupla ou tripla para atingir a meta PA.
3.8 Pacientes com doença renal crônica 
	A insuficiência renal crônica e uma patologia que pode ser causada pela hipertensão arterial crônica lesionando os rins e causando insuficiência renal, causando alterações fisiológicas no organismo como a disfunção do volume extracelular, causando hipovolemia e nível desregulado de sódio, ou seja, alterações desajustadas do sistema renina-angiotensina-androsterona (SRAA).
	O tratamento anti-hipertensivo para pacientes com DRC deve ser cautelosa com a combinação de fármacos bloqueadores SRAA com outra classe anti-hipertensivos, apresentando uma proteção renal efetiva, e obtendo um maior controle pressórico. Os diuréticos de alça ou tiazídicos são aplicados para pacientes que apresentam protenúria com retenção hidrossalina.
	A segunda ou terceira classe de fármacos são os ACC, que embora tenham pouco efeito anti-hipertensivo, tem ação farmacológica na diminuição da protenúria em associação com uso de IECA OU BRA, ou em monoterapia.
	A prescrição de inibidor do SRAA (Alisquireno) com associação com IECA ou BRA pode levar a problemas na função renal, hipotensão em hipertensos diabéticos com DRC e hipercalemia, mesmo com benefício da melhora aa Albuminúria
3.9 Combinações no diabete e síndrome metabólica
 Pacientes que apresentam um quadro de diabetes ou síndrome metabólica, tem alto riscos cardiovasculares, sendo indicado a terapêutica combinada. Onde as combinações preferidas são IECA ou BRA associados ao ACC contribuindo na neutralidade metabólica, e quando à necessidade de um terceiro fármaco dá-se preferência ao diurético tiazidico em baixas doses.
Em estudos feitos pela ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicrom MRControlled Evaluation) obteve-se um bom resultado na combinação de perindopril e indapamida em pacientes com diabetes, apresentando redução na mortalidade total com resultados micro e macrovasculares, apresentando - se uma boa alternativa para o tratamento.
3.10 Combinações na doença arterial coronariana e cerebrovascular
Para casos de hipertensos com DAC ou pós infarto agudo do miocárdio, algumas classes terapêuticas têm prioridade: BB, IECA, BRA, ACC diidropiridinicos.
Sendo que as preferenciais são os IECA e BB principalmente no tratamento pós infarto. Se o paciente apresentar algum tipo de intolerância ao IECA pode se administrar o BRA, porém o uso de diuréticos tiazídico e antagonistas de aldosterona tem indicação mais restritas.
Os pacientes com doenças cerebrovasculares têm preferência em associações de diuréticos tiazídico com IECA, podendo trocar o IECA por BRA quando houver intolerância. Em casos de eventos cerebrais agudos fica restrito ao uso de ACC, sendo indicado a sua aplicação após seis horas do ocorrido, usando-o também em pacientes que a PA esteja acima de 180/115mmHg. Há evidencias que mostram um benefício na redução da doença cerebrovascular em hipertensos quando ocorre a redução da pressão arterial.
Ocorre também o favorecimento das combinações entre um betabloqueador e um IECA nos casos de DAC associados à hipertensão, sendo menos usual, porém, nesse caso ela é eficaz e se encaixa bem.
Combinações de fármacos no paciente com DAC:
Combinações duplas preferenciais
· BB +IECA 
· BB+BRA
· BB+ACC (diidropiridinicos).
Combinações triplas preferenciais.
· BB+IECA OU BRA +ACC (diidropiridinicos)
· BB+IECA OU BRA + Diuréticos tiazidicos.
3.11 Combinação de fármacos no idoso
O tratamento farmacológico com os hipertensivos no idoso diminui problemas de saúde como por exemplo os cardiovasculares, recorrentes nessa faixa etária, ao aumento da PA, podendo fazer uso também de uma terapia combinada, onde diminui também outras situações como: hipertensão sistólica isolada, melhoria da rigidez arterial e a adesão ao tratamento , iniciando essa terapia em baixas doses e com aumento gradativo com acompanhamento periódico dos efeito, sendo esse acompanhamento necessário pois, pode ocorrer no idoso um quadro atípico de hipotensão , com sintomas como sonolência ,vertigem e confusão mental.
Recomenda-se também avaliação na depuração da creatinina em todos os pacientes idosos, já que a DRC é comum nessa faixa etária, onde essa creatinina plasmática não reflete a função renal, utiliza-se duas equações para estas analises, a de Cockcroft e Gault.
O estudo feito pela HYVET (Hipertension in the Very Elderly Trial) demonstrou uma redução CV em idosos, onde utilizou o IECA mais indapamida, porém, evidências atuais sugerem a combinação de um betabloqueador do SRAA com um ACC diidopirimidinico atuando melhor na redução de doenças CV por esta associada a redução da PA central.
Nos casos de osteoporose frequentes em mulheres idosas, os efeitos são benéficos com o uso de diuréticos tiazídico, pacientes acima de 80 anos costuma ocorre com maior frequência os riscos de hipotensão arterial e comorbidades.
 Nesse grupo ocorreu um impacto na redução de mortalidade e morbidade CV, com a redução da PAS entre150/140mmHg.
4 Conclusão 
	Baseado nos estudos feitos, a combinação de fármacos na maioria dos casos apresentou efeito terapêutico melhor do que quando realizada dose única. Além disso, houve redução e melhora nos casos de doenças cardiovasculares, que tem como principal fator de risco a hipertensão arterial. Sendo assim, pode-se concluir que a combinação de fármacos estipulada pelas Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial para cada caso é satisfatória e deve ser seguida à risca para que não ocorram problemas nas associações e nas doses, visando melhora dos pacientes.
5 Referências 
1. V Diretrizes Brasileiras de HipertensãoArterial - SciELO
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2007001500012#tab07a> acesso em 25 de outubro de 2019
2. 7ª Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial - Publicações - SBC
<http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2016/05_HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf> acesso em 25 de Outubro de 2019
3. Combinação de Fármacos no Tratamento da Hipertensão Arterial: Vantagens e Desvantagens
<http://www.onlineijcs.org/english/sumario/26/pdf/v26n5a03.pdf> acesso em 25 de outubro de 2019
4. I Posicionamento Brasileiro sobre Combinação de Fármacos Anti-Hipertensivos
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2014000300001> acesso em 25 de outubro de 2019
5. GARCIA, José A; INCERPI, Érika K. Fatores e Mecanismos Envolvidos na Hipertrofia Ventricular Esquerda e o Papel Anti-Hipertrófico do Óxido Nítrico. Arq Bras Cardiol. Alfenas/MG, 2008.
6. Controle da pressão arterial em hemodiálise convencional.
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30084190> acesso em 25 de outubro de 2019
7. Prevalência de hipertensão em uma grande coorte de pacientes em hemodiálise italianos: resultados de um estudo transversal. 
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065917 > acesso em 25 de outubro de 2019
8. Terapia tiazídica na doença renal crônica: metas renais e extra renais.
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29962339> acesso em 25 de outubro de 2019
9. Hipertrofia do Ventrículo Esquerdo no Eletrocardiograma
<https://pt.my-ekg.com/hipertrofia-dilatacao/hipertrofia-ventricular-esquerda.html> acesso em 25 de outubro de 2019
Fotos:
Figura 1- Disponível em:
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2007001500012#tab07a> acesso em 25 de outubro de 2019
Figura 2 – Disponível em:
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2014000300001> acesso em 25 de outubro de 2019