VIA DAS PENTOSES

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VIA DAS PENTOSES-FOSFATO E NADPH
- Também pode ser chamada de Desvio da Hexose-monofosfato ou de via do 6-fosfogliconato. 
- A via das pentoses-fosfato é um dos 3 destinos que a glicose-6-fosfato pode seguir (as demais, como vimos em
capítulos anteriores, são glicogênese e via glicolítica). A via das pentoses-fosfato, ou mais simplesmente via das
pentoses, é uma via alternativa de oxidação de glicose-6-fosfato
- Ocorre no citosol e consiste em duas reações de oxidação irreversíveis, seguidas de uma série de interconversões reversíveis de açúcar-fosfato. 
- Nenhum ATP é consumido ou produzido diretamente no ciclo. 
- O carbono 1 da glicose-6-fosfato é liberado na forma de CO2 e dois NADPH são produzidos para cada molécula de glicose-6-fosfato que entra na parte oxidante da via. 
- A velocidade e o sentido das reações reversíveis da via das pentoses-fosfato são determinados pela oferta e demanda de intermediários do ciclo. 
-*A via proporciona a maior quantidade de NADPH do organismo, sendo que esse nucleotídeo tem como função agir como redutor bioquímico. A via produz também a ribose-5-fosfsto, necessária para a biossíntese de nucleotídeos, e proporciona um mecanismo para o uso metabólico de açucares de cinco carbonos, obtidos da dieta ou degradação de carboidratos estruturais do organismo. 
- REAÇÕES DE OXIDAÇÃO IRREVERSÍVEIS
Suas reações são irreversíveis. A glicose-6-P vai formar 6-fosfogluconato por meio da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase, formando, logo de cara, o equivalente redutor NADPH. Esse 6- fosfogluconato, por meio da enzima 6- fosfogluconato desidrogenase, vai formar rubulose-5-fosfato e mais uma molécula de NADPH. Essa molécula entra na fase não oxidativa
- A porção oxidativa da via das pentoses consiste em três reações que levam a formação de ribulose-5-fosfato, CO2 e duas moléculas de NADPH para cada uma de glicose-6-fosfato. 
- Essa porção da via é especialmente importante no fígado e nas glândulas mamárias lactantes (tecidos ativos na biossíntese de ácidos graxos), no córtex adrenal (que atua na síntese de esteroides, dependente de NADPH), e nos eritrócitos (que exigem NADPH para manter a glutationa reduzida). 
* A glutationa tem importante função de defesa contra o aumento de radicais livres no organismo, e a enzima glutationa peroxidase, presente em diversos tecidos de origem animal, protege as membranas celulares e intracelulares e seus ácidos graxos polinsaturados, fosfolipídeos, proteínas e ácido desoxirribonucleico (DNA) das espécies radicalares provenientes do oxigênio que causam estresse oxidativo no organismo.
Necessário para manutenção da glutationa (antioxidante) em seu estado reduzido (recebeu hidrogênio). Ela só
atua como antioxidante em seu estado reduzido, degradando as substâncias reativas (peróxido de hidrogênio,
superóxidos e hidroxilas livres), ou seja, os radicais livres que causam o envelhecimento celular (evitando a
peroxidação dos lipídios da membrana)
- Desidrogenação da glicose-6-fosfato
- A glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) catalisa a reação de oxidação irreversível da glicose-6-fosfato a 6-fosfogliconolactona, em uma reação que usa especificamente NADP+ como sua coenzima. A via das pentoses-fosfato é regulada basicamente na reação da g/icose-6-fostato-desidrogenase. 
- A relação NADPH/NADP+ é suficientemente alta para inibir de forma a atividade da enzima. Entretanto, com o aumento da demanda por NADPH, a relação NADPH/NADP+ diminui, e o fluxo através do ciclo aumenta, devido à maior atividade da glicose-6-fosfato-desidrogenase.
- A insulina aumenta a expressão do gene da G6PD, de modo que o fluxo através da via cresce no estado alimentado.
-A utilização da glicose-6-fosfato pela via das pentoses ou pela glicólise vai depender das relações ATP/ADP e
NADPH/NADP existentes nas células.
- Quando a relação ATP/ADP é baixa, a glicose vai ser degradada pela via glicolítica, produzindo ATP; não vai 
ocorrer a síntese de ácidos gordos e a relação NADPH/NADP é alta, inibindo a via das pentoses.
- Mas se a relação ATP/ADP é alta, a via glicolítica fica inibida e a síntese de ácidos gordos é favorecida,
consumindo NADPH e eliminando a inibição das desidrogenases.
Portanto quando a carga energética das células é alta, o consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é
favorecida.
- Formação de ribulose-5-fosfato
- A 6-fosfogliconolactona é hidrolisada pela 6-fosfogliconolactona-hidrolase, formando 6-fosfogliconato. A reação é irreversível e não-limitante.
- A subsequente descarboxilação oxidativa do 6-fosfogliconato é catalisada pela 6-fosfogliconato-desidrogenase. Essa reação irreversível produz uma pentose-fosfato (ribulose-5-fosfato), C02 (do carbono 1 da glicose) e uma segunda molécula de NADPH. 
 
- Reações reversíveis não-oxidativas
- Uma vez formada a ribulose-5-fosfato, são necessárias 3 moléculas delas para seguir na via. Duas de suas moléculas vão formar a xilulose-5- fosfato por meio da enzima 3-epimerase. A outra ribulose, pela ação da ceto-isomerase, vai formar a ribose-5-fosfato, que pode formar DNA ou RNA, ou pode reagir com uma das xiluloses, por meio da enzima transcetolase, formando duas moléculas diferentes: gliceraldeido-3-fosfato (3C) e sedoheptulose-7-fosfato (7C), que ambas, por meio da transaldolase, podem reagir e formar frutose-6- fosfato e eritrose-4-fosfato (que se transforma em frutose-6-P ao reagir com a outra xilulose) para dar origem à glicose-6-P.
- As reações não-oxidativas da via das pentoses-fosfato ocorrem em todos os tipos de células que sintetizam nucleotídeos e ácidos nucleicos. Essas reações catalisam a conversão recíproca de açúcares de três, quatro, cinco, seis e sete carbonos.
- Essas reações reversíveis permitem que a ribulose-5-fosfato (produzida pela parte oxidativa da via) seja convertida em ribose-5-fosfato (necessária para a síntese de nucleotídeos) ou em intermediários da glicólise (frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato). 
- Por exemplo, muitas células que possuem reações biossintéticas de redução apresentam maior necessidade de NADPH do que de ribose-5-fosfato. Nesse caso, a transcetolase (que transfere unidades de dois carbonos) e a transaldolase (que transfere unidades de três carbonos) convertem a ribulose-5-fosfato, que é o produto final das reações de oxidação, em gliceraldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato, os quais são intermediários da glicólise.
- Por outro lado, em condições nas quais a demanda por ribose, para incorporação em nucleotídeos e em ácidos nucleicos, é maior do que a necessidade de NADPH, as reações não-oxidativas podem proporcionar a biossíntese da ribose-5-fosfato a partir de gliceraldeído-3-fosfato e de frutose-6-fosfato, na ausência das etapas oxidantes.
 
-Importância da ribose – 5- fosfato
O outro produto essencial gerado na via das pentoses fosfato é a ribose 5-fosfato, que faz parte das estruturas químicas dos nucleotídeos (RNA, DNA, ATP) e coenzimas como NAD+/NADH, NADP+/NADPH, FAD/FADH2 e coenzima Q. 
- USO DO NADPH
- Essa mudança aparentemente pequena (presença de um grupo fosfato) na estrutura permite que o NADP+ interaja com as enzimas específicas para NADP+, que cumprem papéis únicos na célula. Por exemplo, a relação NADP+/NADPH no estado estacionário, no citosol dos hepatócitos, é de aproximadamente 0,1, o que favorece o uso de NADPH em reações biossintéticas de redução. Em contraste, a alta relação NAD+/NADH (aproximadamente 1.000 no citosol de hepatócitos) favorece um papel oxidante para o NAD+. Esta seção resume algumas funções específicas importantes do NADP+ ou do NADPH. 
- O NADPH produzido pela via das pentoses fosfato é utilizado pelas células dos tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação). Também ocorre onde há síntese de colesterol e hormônios esteróides (fígado, glândulas adrenais e gônadas).
- Biossíntese redutora
- O NADPH pode ser considerado uma molécula de alta energia, da mesma forma que o NADH.Contudo, os elétrons do NADPH são destinados à biossíntese redutora, em vez da transferência para o oxigênio, como é o caso dos elétrons do NADH. 
- Redução do peróxido de hidrogênio
- O peróxido de hidrogênio é um membro da família das espécies reativas de oxigênio, formadas a partir da redução parcial do oxigênio molecular. 
- Esses compostos são formados continuamente como subprodutos do metabolismo aeróbico, por meio de reações com drogas e toxinas do ambiente e quando o nível de antioxidantes é reduzido, situações que criam condições para o estresse oxidativo.
- Os intermediários altamente reativos de oxigênio podem causar danos químicos graves ao DNA, às proteínas e aos lipídeos insaturados, podendo levar à morte celular. Essas espécies reativas de oxigênio têm sido implicadas em uma série de processos patológicos, entre os quais a câncer, doenças inflamatórias e envelhecimento. Para evitar esses malefícios a célula possui alguns mecanismos protetores:
- A célula regenera a glutationa reduzida em uma reação catalisada pela glutationa-redutase, usando NADPH como fonte de elétrons redutores. Sendo assim, o NADPH proporciona, indiretamente, elétrons para a redução do peróxido de hidrogênio. 
* Os eritrócitos são totalmente dependentes da via das pentoses-fosfato para seu suprimento de NADPH, pois, diferentemente da maioria dos outros tipos celulares, eles não têm uma fonte alternativa dessa coenzima essencial. Se a glicose-6-fosfatodesidrogenase estiver de alguma forma deficiente, os níveis de NADPH diminuirão, e a glutationa oxidada não poderá ser reduzida, sendo assim não poderá combater os radicais livres. Como consequência, o peróxido de hidrogênio se acumulará, colocando em risco a estabilidade da membrana e causando lise de eritrócitos.
 
*Outras enzimas, como a superóxido-dismutase e a catalase, catalisam a conversão de outros intermediários tóxicos de oxigênio em produtos inofensivos. Como grupo, essas enzimas servem como sistema de defesa contra os efeitos tóxicos das espécies reativas de oxigênio.
 
- Substâncias antioxidantes. Alguns agentes redutores intracelulares, como o ascorbato, a vitamina E e o β-caroteno, conseguem reduzir e, assim, destoxificar intermediários do oxigênio em laboratório. O consumo de alimentos ricos nesses compostos antioxidantes tem sido correlacionado com redução dos riscos para certos tipos de câncer, bem como com uma menor frequência de outros problemas crônicos de saúde.
*Entretanto, testes clínicos com antioxidantes como suplementos alimentares não conseguiram mostrar efeitos benéficos claros. No caso de suplementação alimentar com a incidência de câncer de pulmão entre fumantes aumentou, em vez de diminuir. 
- Sistema citocromo P450-monoxigenase
-As monoxigenases (oxidases de função mista) incorporam um átomo do oxigênio molecular no substrato (criando um grupo hidroxila), com o outro átomo sendo reduzido a água.
- Os citocromos P450 [CYP] são, na verdade, uma superfamília composta de centenas de genes codificantes de enzimas que contêm grupo heme e que participam de uma ampla variedade de reações. 
- o NADPH proporciona os equivalentes redutores necessários para essa série de reações. 
R-H + O2 + NADPH + H+ R-Oh + H2O + NADP+
- Síntese mitocondrial. A função do sistema citocromo P450-monoxigenase mitocondrial é participar da hidroxilação de esteróides, um processo que torna esses compostos hidrofóbicos mais solúveis em água.
*Tecidos produtores de hormônios esteróides usam esse sistema para hidroxilar intermediários da conversão de colesterol em hormônios esteróides. O fígado usa esse sistema na síntese de ácidos biliares, e o rim o utiliza para hidroxilar a vitamina 25-hidroxicolecalciferol (vitamina D), produzindo sua forma biologicamente ativa 1 ,25-hidroxilada. 
- Sistema microssomal. A P450-monoxigenase microssomal, que está associado às membranas do retículo endoplasmático liso (especialmente no fígado) é crucial na destoxificação de compostos estranhos ao organismo (xenobióticos). O sistema citocromo P450-monoxigenase pode ser usado para hidroxilar essas toxinas, mais uma vez usando o NADPH como fonte de equivalentes redutores. Há dois propósitos para essas modificações. Em primeiro lugar, elas podem ativar ou inativar uma droga ou, em segundo, tornar um composto tóxico mais solúvel, facilitando, assim, sua excreção pela urina ou pelas fezes. *Muitas vezes a hidroxila se ligará, no composto, com ácido glicurônico, tornando ainda mais solúvel. 
-Fagocitose por Leucócitos
- Os neutrófilos e os monócitos são dotados de mecanismos, tanto dependentes quanto independentes do oxigênio, para matar bactérias. Os mecanismos dependentes de oxigênio incluem o sistema mieloperoxidase (MPO) e um sistema que gera radicais livres derivados do oxigênio. Os sistemas independentes de oxigênio usam mudanças de pH nos fagolisossomos e enzimas lisossomais para destruir os patógenos. Em termos gerais, o sistema MPO é o mais potente dos mecanismos bactericidas.
- Bactéria invasora é reconhecida -> Atacada por anticorpos que a ligam a um receptor -> Ocorre a internalização no organismo -> A NADPH-oxidase, membrana celular dos leucócitos, converte o oxigênio em superóxido (explosão respiratória) -> O superóxido é espontaneamente convertido em peróxido de hidrogênio -> Que é então neutralizado pela catalase ou pela glutationa-peroxidase -> Na presença de MPO, presente dentro do fagolisossomo, o peróxido mais íons cloreto são convertidos em ácido hipocloroso, que mata as bactérias. 
* O peróxido em excesso é neutralizado pela catalase ou pela glutationa-peroxidase.
* Qualquer superóxido que escape do fagolisossomo é convertido em peróxido de hidrogênio pela superóxido-dismutase (SOD). 
* A NADPH-oxidase é uma enzima complexa, com subunidades que contêm um citocromo e uma coenzima do grupo das flavinas. Deficiências genéticas nessa enzima causam granulomatose crônica, uma doença que se caracteriza por infecções piogênicas crônicas, graves e persistentes.
-Síntese de óxido nítrico
- O NO (óxido nítrico), é um fator relaxante derivado do endotélio, que causa vasodilatação ao relaxar os músculos vasculares lisos. É ainda um neurotransmissor, impede a agregação plaquetária e cumpre um papel essencial na função do macrófago. 
- O NO tem uma meia-vida muito curta (3 a 10 segundos), porque reagem com o oxigênio e com o superóxido, sendo convertido em nitratos e nitritos. 
- Síntese de NO. Substratos para a NO-sintase (Arginina, O2 e NADPH). Flavina mononucleotídeo (FMN), Flavina adenina dinucleotídeo (FAD), heme e tratraidrobiopterina são coenzimas para essa enzima. Produtos NO e citrulina. 
- Três NO-sintases já foram identificadas, duas constitutivas (que são sintetizadas mesmo sem demanda) e dependentes de Ca2+. Uma enzima induzível, independente de Ca2+, pode ser expressa em muitas células, incluindo hepatócitos, macrófagos, monócitos e neutrófilos. Os indutores específicos da NO-sintase variam com o tipo celular e incluem o fator de necrose tumoral a, endotoxinas bacterianas e citocinas inflamatórias.
- Ações do NO no endotélio vascular. O NO é sintetizado pela endotélio nas células endoteliais, difundindo-se para o músculo liso dos vasos, onde ativa a forma citosólica da guanilato-ciclase, que aumenta a concentração de GMPc, que ativa a proteína cinase G, que por sua vez fosforila a cinase da cadeia leve da miosina, tornando-a inativa e causando o relaxamento muscular. 
- Mediador da atividade bactericida dos macrófagos. Os macrófagos ativados formam radicais superóxido, que se combinam com o NO para formar intermediários, que se decompõem e formam o radical OH-, altamente bactericida. 
- DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-fosfato-DESIDROGENASE
- A deficiência da G6PD é uma doença hereditária, ligada ao X, que se caracteriza por anemia hemolítica, causada pela incapacidade de destoxificar agentes oxidantes. É, na verdade, uma família de deficiências causadas por mais de 400 mutações diferentes no gene codificante da G6PD. Apenasalgumas dessas mutações causam sintomas clínicos.
OBS1: Na África tem-se uma grande incidência de anemia hemolítica, pois a deficiência da enzima G6PD foi uma
maneira que o organismo encontrou para prevenir a malária naturalmente: pois sua carência causa uma maior tensão oxidativa, incompatível a sobrevivência do plasmódio na corrente sanguínea.
*Maior resistência à malária falcípara, apresentada por mulheres portadoras da mutação. O traço falciforme e a β-talassemia menor também conferem resistência.
- Função do G6PD nos eritrócitos
- A G6PD mantém a produção de NADPH, que é fundamental para manter a glutationa reduzida. Essa glutationa, além de participar da destoxificação celular também ajuda a manter estados reduzidos dos grupos sulfidrila nas proteínas, incluindo a hemoglobina. A oxidação desses grupos leva à desnaturação das proteínas, que formam massas insolúveis (corpos de Heinz) que se associam à membrana dos eritrócitos, tornando-os rígidos e não deformáveis, sendo removidos da circulação pelos macrófagos. 
- Embora a deficiência de G6PD ocorra em todas as células do organismo afetado, ela é mais grave nos eritrócitos, onde a via das pentoses-fosfato corresponde à única forma de gerar NADPH. *Outros tecidos têm fontes alternativas de obtenção de NADPH, como malato-desidrogenase dependente de NADP+, que pode manter a glutationa reduzida. 
- Fatores precipitantes na deficiência de G6PD
- A maioria dos indivíduos que herdaram alguma mutação de G6PD não apresentam manifestações clínicas. Porém, podem vir a desenvolver anemia hemolítica se forem tratados com drogas oxidantes, ingerirem feijão-fava ou contraírem uma infecção grave. 
- Drogas oxidantes: AAA – Antibióticos, Antimaláricos e Antipiréticos (redutor de temperatura/febre).
- Favismo: não é observado em todos os indivíduos que têm a deficiência, mas todos que têm favismo possuem aa deficiência. 
- Infecção: é o mais comum desencadeador. A resposta inflamatória à infecção resulta na geração de radicais livres nos macrófagos, que podem difundir para dentro dos eritrócitos e causar danos oxidativos.
- Icterícia neonatal. Bebês com deficiência de G6PD podem desenvolver icterícia neonatal, a qual surge entre o primeiro e o quarto dia após o parto. A icterícia, que pode ser grave, resultado catabolismo hepático prejudicado do grupo heme ou do aumento na produção de bilirrubina - Este pigmento amarelado é produzido pela quebra do grupo prostético heme presente nas células sanguíneas onde a hemoglobina contida nas células é catabolizada em biliverdina.
- Propriedades das variantes enzimáticas 
- Quase todas as variantes de G6PD são causadas por mutações pontuais, que não causam manifestações clínicas. Entretanto, muitas enzimas mutantes apresentam propriedades cinéticas alteradas. Por exemplo, podem apresentar diminuição na atividade catalítica, menor estabilidade ou uma alteração de afinidade de ligação por NADP+, NADPH, ou por glicose-6-fosfato. 
- Biologia molecular da G6PD
- Não foram encontradas mutações com grandes deleções, o que sugere que a ausência completa da enzima é, provavelmente, letal. 
MOBILIZAÇÃO DOS DEPÓSITOS DE GORDURA E OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
Quando a glicemia e a oferta de carboidratos exógena diminuem, estimula-se a liberação do glucagon, que tem função glicogenolítica, em nível de tecido hepático. Como a reserva de glicogênio é baixa, para manter a glicemia, o fígado começa a realizar a gliconeogênese. E para que ocorram essas vias, é necessário o fornecimento de energia, função esta garantida pelo metabolismo dos ácidos graxos.
No adipócito, rico em TGL estocado, o glucagon liga-se ao seu receptor, formando o AMPc como segundo mensageiro. Este então, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no interior do adipócito. Essa lipase começa a degradar os TGL armazenados, liberando então, ácidos graxos livres para o sangue.
O passo inicial da lipólise consiste na hidrólise dos triglicerídeos, formando glicerol e três moléculas de ácidos graxos. A degradação dos ácidos graxos representa uma energia 2,5 vezes maior que a energia liberada pela glicose, ou seja, é de 9cal/g de lipídios.
O glicerol liberado durante a degradação de TAG não pode ser metabolizado nos adipócitos, pois eles aparentemente não possuem a enzima glicerol-cinase. Assim, o glicerol é transportado pela circulação sanguínea ao fígado, onde pode ser fosforilado. O glicerol-fosfato resultante pode ser utilizado para sintetizar TAG no fígado ou ser convertido em diidroxiacetona fosfato pela reversão da reação da glicerol-fosfato-desidrogenase, a DHAP pode participar na glicólise ou na gliconeogênese. Os ácidos graxos livres (não esterificados) movem-se através da membrana celular dos adipócitos e ligam-se à albumina no plasma. Eles são transportados aos tecidos, entram
nas células, tornam-se ativados formando derivados de CoA e são oxidados para produzir energia. Independentemente de seus níveis plasmáticos, os ácidos graxos livres (AGL) não podem ser utilizados como combustível pelos eritrócitos, pois estes não possuem mitocôndrias. O sistema nervoso central, por sua vez, também não pode utilizar ácidos graxos para obter energia. 
 
- β-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
- A principal etapa do catabolismo dos ácidos graxos saturados ocorre na mitocôndria, a chamada β-oxidação, em que fragmentos de dois carbonos são removidos do terminal carboxila da acil-CoA, produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2. 
- Transporte de ácidos graxos de cadeia longa (AGCLs) para dentro da mitocôndria
- Após a entrada de um AGCL na célula, ele é convertido em um derivado da CoA pela acil-CoA-sintetase dos ácidos graxos de cadeia longa (tiocinase) no citosol, nessa reação 1 ATP perde dois fosfatos, contabilizando o uso de 2 atps’s. Em seguida, um transportador especializado, a carnitina se junta ao grupo acila de cadeia longa, com a saída da CoA, formando a Acil-carnitina, a Acil-carnitina passa por uma proteína de membrana do citosol para a matriz da mitocôndria – processo chamado de lançadeira de carnitina. 
- Etapas para a translocação do AGCL. O grupo acila é inicialmente transferido da coenzima A citosólica para a carnitina, pela carnitina-aciltransferase 1 (CPT-I - uma enzima associada à membrana externa da mitocôndria). Essa reação forma acil-carnitina e regenera a coenzima A livre. - A seguir, a acil-carnitina é transportada para dentro da mitocôndria em troca da carnitina livre pela carnitina-acilcarnitina-translocase. A carnitina-palmitoiltransferase II - uma enzima da membrana interna da mitocôndria - catalisa a transferência do grupo acila da carnitina para a coenzima A na matriz mitocondrial, regenerando, então, carnitina livre.
- Inibidor da lançadeira da carnitina. A malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase 1, impedindo a entrada na matriz mitocondrial de grupos acila de cadeia longa. Assim, quando está ocorrendo a síntese de ácidos graxos no citosol, observado pela presença do malonil-CoA, o palmitato recém formado não pode ser transferido para o interior da mitocôndria e ser degradado. 
- Fontes de carnitina. A carnitina pode ser obtida a partir da dieta, sendo encontrada principalmente em carnes. A carnitina pode também ser sintetizada a partir dos aminoácidos lisina e metionina por enzimas encontradas no fígado e nos rins, mas não no músculo esquelético e no cardíaco. Assim, esses tecidos são totalmente dependentes da carnitina distribuída pelo sangue, proveniente dos hepatócitos ou da dieta. 
* O músculo esquelético contém cerca de 97% de toda a carnitina presente no corpo.
- Funções adicionais da carnitina. O sistema carnitina também permite a exportação a partir da mitocôndria de grupos acila com cadeia ramificada (tais como os produtos do catabolismo de aminoácidos ramificados). E está envolvido na captação e na excreção pelo rim de grupos acila que não podem ser metabolizados pelo organismo.
- Deficiência de carnitina. Tais deficiências resultam na diminuição da capacidade do tecido de utilizar AGCL como combustível metabólico e podem também provocaro acúmulo de ácidos graxos livres e grupos acila ramificados em quantidades tóxicas nas células. 
- A deficiência secundária de carnitina ocorre por muitas razões, incluindo:
 - Doenças hepáticas que provocam diminuição na síntese de carnitina;
 - Indivíduos subnutridos ou estritamente vegetarianos;
 - Indivíduos que necessitam de uma maior quantidade de carnitina, como no caso grávidas, infecções graves, queimaduras ou traumas;
 - Aqueles submetidos a hemodiálise, que remove carnitina do sangue.
* Deficiências congênitas em um dos componentes do sistema da carnitina-palmitoiltransferase, na reabsorção tubular de carnitina ou deficiência na absorção de carnitina pelas células podem também causar deficiência de carnitina. 
- Deficiência genética de CPT-I afeta o fígado, incapacitando-o para a utilização de AGCL como combustível e prejudicando a capacidade desse tecido em sintetizar glicose durante o jejum, podendo levar à hipoglicemia grave, coma e morte. 
- A deficiência de CPT-II ocorre principalmente nos músculos cardíaco e esquelético, onde sintomas de deficiência de carnitina variam de cardiomiopatia a fraqueza muscular com mioglobinemia após exercício prolongado. 
* O tratamento inclui evitar jejum prolongado, adotando dietas ricas em carboidratos e baixas em AGCL, mas suplementadas com AGCM (ácidos graxos de cadeia média) e, em casos de deficiência de carnitina, suplementadas com carnitina.
 
 - Entrada de ácidos graxos de cadeia curta e média na mitocôndria
- Ácidos graxos menores do que 12 carbonos podem atravessar a membrana interna da mitocôndria sem necessitar de carnitina. Uma vez internalizados na mitocôndria, eles são ativados em seus derivados de coenzima A por enzimas da matriz e são oxidados. 
* AGCMs são abundantes no leite humano. Como sua oxidação não é dependente da CPT-1, ela não é sujeita à inibição por malonil-CoA. Ou seja, consegue ser oxidada mesmo quando está ocorrendo a síntese de triglicerídeos. 
 - β-oxidação no peroxissomo
- Ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), com 20 carbonos ou mais, sofrem preliminarmente uma oxidação peroxissomal. Os ácidos graxos encurtados são então transferidos para a mitocôndria para posterior oxidação. Ao contrário da β-oxidação mitocondrial, a Desidrogenação inicial nos peroxissomo é catalisada por uma acil-CoA-oxidase que contém FAD. O FADH2 produzido é oxidado pelo oxigênio molecular, que é reduzido a H2O2. O H2O2 produzido é reduzido a H2O pela catalase. 
* Os defeitos genéticos síndrome de Zellweger (síndrome-hepatorrenal) - um defeito genético na biogênese do peroxissomo em todos os tecidos – e adrenoleucodistrofia ligada ao X (um defeito na ativação peroxissomal do AGCML) levam ao acúmulo de AGCML no sangue e nos tecidos.
- Reações da β-oxidação
- O primeiro ciclo consiste em uma sequência de quatro reações, que resultam na diminuição em dois carbonos da cadeia do ácido graxo. As etapas para a β-oxidação incluem:
 - Uma oxidação que produz FADH2;
 - Uma etapa de hidratação;
 - Uma segunda oxidação que produz NADH e;
 - Uma clivagem tiólica, que libera uma molécula de acetil-CoA. 
1. Inicialmente, a acil-CoA, que entrou na matriz
mitocondrial carreado pela carnitina, vai sofrer uma
desidrogenação entre o carbono α e β, produzindo
uma insaturação entre esses dois carbonos,
reduzindo uma molécula de FAD. Essa reação é
catabolizada pela enzima acil-CoA-desidrogenase.
2. Essa nova molécula, a trans-∆²-enoil-CoA, sofre
uma hidratação por meio da enzima enoil-CoAhidratase. Um hidrogênio da água se liga ao carbono
α e a hidroxila se liga ao carbono β, formando um
álcool.
 3. Em seguida, o álcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre
uma oxidação em que uma molécula de NAD é
reduzida, por meio da enzima 3-L-Hidroxiacil-CoA
desidrogenase. Dessa oxidação, forma-se uma
cetona no carbono β.
4. Essa cetona (β-acil-CoA) é quebrada pela enzima
β-acil-CoA tiolase, formando acetil CoA e um
composto acil com dois carbonos a menos. Este
volta ao início para sofrer as quatro reações,
produzindo novamente outra molécula de acetil CoA
e outro composto acil com dois carbonos a menos
(quatro a menos, quando em relação ao primeiro).
- Para ácidos graxos saturados com número par de átomos de carbono, essas quatro etapas são repetidas em um número de vezes igual a n/2 -1 (onde n é o número de carbonos), sendo que cada ciclo produz um grupo acetila mais um NADH e um FADH2. A última clivagem tiólica produz dois grupos acetilas. 
* A acetil-CoA é um efetor alostérico positivo da piruvato-carboxilase, ligando a oxidação dos ácidos graxos à gliconeogênese.
 
- Deficiência de acil-CoA-desidrogenase de ácido graxo de cadeia média
- Na mitocôndria, existem quatro espécies de acil-CoA-desidrogenases, cada uma específica para ácidos graxos de cadeia curta, média, longa ou muito longa. A deficiência da desidrogenase de AGCM é uma doença autossômica recessiva, sendo um dos mais comuns erros inatos do metabolismo, e o mais comum erro inato da oxidação dos ácidos graxos. 
- Causa diminuição na oxidação de ácidos graxos e hipoglicemia grave (pois os tecidos não conseguem obter energia a partir de ácidos graxos, necessitando consumir glicose). 
-* Bebês são particularmente afetados pela deficiência da desidrogenase dos AGCMs, porque sua nutrição depende do leite, que contém basicamente AGCM. A deficiência da desidrogenase de AGCM tem sido identificada como a causa da síndrome da morte súbita em crianças ou síndrome de Reye. 
* Síndrome de Reye é uma encefalopatia de rápida progressão. Os sintomas mais comuns são vómitos, alterações de personalidade, confusão mental, crises epilépticas e perda de consciência.
- oxidação de ácidos graxos com número ímpar de carbono
- A β-oxidação de ácidos graxos saturados com número ímpar de carbonos acontece pelas mesmas reações dos ácidos graxos de número par, finalizando coma formação de uma molécula de três carbonos, o propionil-CoA, que é metabolizado em três reações:
* Esse composto também é produzido na síntese de alguns aminoácidos. 
- Inicialmente, a propionil-CoA é carboxilada formando D-metilmalonil-CoA. A enzima propionil-CoA-carboxilase necessita da coenzima biotina, assim como outras carboxilases. 
- A seguir, o D-metilmalonil-CoA é convertido na forma L pela enzima metilmalonil-CoA-racemase.
- Finalmente, os carbonos da L-metilmalonil-CoA são rearranjados, formando succinil-CoA, que pode ser utilizada no ciclo do ácido cítrico. A enzima metilmalonil-CoA-mutase requer a coenzima vitamina B12 para sua ação. 
* Em pacientes com deficiência de vitamina B12, propionato e metilmalonato são excretados na urina. Dois tipos hereditários de acidemia e acidúria metilmalônicas têm sido descritos: um em que a mutase está ausente ou deficiente [ou tem sua afinidade pela coenzima reduzida] e outro em que o paciente é incapaz de converter vitamina B12 na sua forma de coenzima. Ambos os tipos resultam em acidose metabólica, observando-se retardo no desenvolvimento em alguns pacientes. 
- Oxidação de ácidos graxos insaturados
- A oxidação de ácidos graxas insaturados produz menos energia que a dos ácidos graxos saturados, porque eles estão menos reduzidos e, portanto, menos equivalentes reduzidos podem ser produzidos a partir das suas estruturas. A oxidação de ácidos graxos monoinsaturados requer uma enzima adicional, a 3,2-enoil-CoA-isomerase, que converte o derivado 3-cis obtido após três voltas da β-oxidação em derivados 2-trans, que serve de substrato para a hidratase. 
- A oxidação de ácidos graxos poliinsaturados, como o linoleico, requer uma redutase dependente de NADPH, além da isomerase. 
Ácidos graxos insaturados são degradados normalmente pela β-oxidação até aparecer a primeira insaturação (dupla ligação) na forma Cis. Nesse momento, há apenas uma reação para converter essa insaturação na forma Cis para a forma Trans, continuando, a partir daí, a β-oxidação. Isso acontece porque alguma das enzimas envolvidas na β- oxidação tem capacidade apenas de quebrar ligações trans. Caso o AG seja insaturadona forma trans, haverá β- oxidação normal com a ausência da 1ª reação (desidrogenação pela desidrogenase), causando uma carência de uma molécula de FAD reduzido (FADH2  2 ATPs).
- α-oxidação de ácidos graxos
- O ácido graxo ramificado, ácido titânico, não é substrato para a acil-CoA-desidrogenase devido ao grupo metila em seu terceiro carbono. Em vez de sofrer a ação dessa enzima, ele é hidroxilado no carbono α pela α-hidroxilase dos ácidos graxos. O produto é descarboxilado e então ativado, produzindo seu derivado de CoA, que é substrato para as enzimas da β-oxidação. 
* A doença de Refsum, uma rara doença autossômica recessiva, é um distúrbio causado pela deficiência de α-hidraxilase. Resulta no acúmulo de ácido titânico no plasma e nos tecidos. Os sintomas são basicamente neurológicos e o tratamento envolve restrição dietética para impedir a progressão da doença. 
CORPOS CETÔNICOS 
O excesso de acetil CoA vai ocasionar a formação de corpos cetônicos. A entrada da acetil CoA no ciclo do ácido cítrico, depende da disponibilidade de oxaloacetato para formar citrato. No entanto, durante o jejum prolongado, ou diabetes, o oxaloacetato é usado pela via da gliconeogênese para formar glicose. Deste modo, o acetil
CoA em excesso forma corpos cetônicos, essa conversão vai ocorrer na mitocôndria hepática que possui essa capacidade de conversão. Os compostos classificados como corpos cetônicos são o acetoacetato, o 3-hidroxibutirato e a acetona. O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato são transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles podem ser convertidos novamente em acetil-CoA, que pode ser oxidada no ciclo do ácido cítrico. Os corpos cetônicos são importantes fontes de energia para os tecidos periféricos, porque: 1) são solúveis em meio aquoso e, assim, não necessitam de lipoproteínas ou transportados pela albumina, como outros lipídeos; 2) são produzidos no fígado, em períodos em que a quantidade de acetil-CoA excede a capacidade oxidativa do fígado; e 3) são usados pelos tecidos extra-hepáticos, como os músculos esquelético e cardíaco e o córtex renal, em quantidade proporcional a sua concentração no sangue. Até mesmo o encéfalo pode usar corpos cetônicos como fonte de energia, se os níveis sanguíneos aumentarem suficientemente; desse modo, os corpos cetônicos permitem economia de glicose.
 
Síntese de corpos cetônicos pelo fígado
Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxas mobilizados do tecido adiposo. Como resultado, eleva-se a acetilCoA hepática, produzida basicamente pela degradação de ácidos graxas. A acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase e ativa a piruvato-carboxilase. O oxalacetato produzido é usado pelo fígado para a gliconeogênese, mais do que no ciclo do ácido cítrico. Assim sendo, a acetil-CoA é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). A primeira etapa da síntese. formando acetoacetil-CoA, ocorre pela reação reversível da tiolase, uma enzima da oxidação de ácidos graxos. A HMG-CoA-sintase mitocondrial combina uma terceira molécula de acetii-CoA com acetoacetil-CoA, para produzir HMG-CoA. A HMG-CoA-sintase é a etapa limitante na síntese dos corpos cetônicos e está presente em quantidades significantes somente no fígado.
Síntese de corpos cetônicos. A HMG-CoA é clivada para produzir acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato pode ser
reduzido para formar 3-hidroxibutirato, utilizando NADH como doador de hidrogênio. O acetoacetato pode também sofrer descarboxilação espontânea no sangue, formando acetona - um composto volátil, não-metabolizado biologicamente, que pode ser liberado na respiração.
Produção excessiva de corpos cetônicos : Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é maior que a velocidade de sua utilização, ocorre uma elevação em seus níveis sanguíneos (cetonemia) e na urina (cetonúria). Essa condição ocorre em casos de jejum prolongado ou diabetes mellitus, mais encontrada no tipo 1, não controlado. Uma elevação da concentração de corpos cetônicos no sangue resulta em acidemia. À medida que os corpos cetônicos circulam no sangue, ocorre a liberação de (H+), resultando na diminuição do pH sanguíneo denominado acidose. Além disso, a excreção de glicose e corpos cetônicos pela urina resulta em desidratação. . Em indivíduos diabéticos com cetose severa, a excreção urinária de corpos cetônicos é bastante elevada
Cetólise: utilização dos corpos cetônicos pelos tecidos periféricos
Embora o fígado constantemente sintetize baixos níveis de corpos cetônicos, sua produção torna-se muito mais
significante durante o jejum, quando os corpos cetônicos são necessários para produzir energia nos tecidos periféricos. O 3-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato pela 3-hidroxibutirato-desidrogenase, produzindo NADH. O acetoacetato recebe então uma coenzima A, doada pela succinil-CoA, em uma reação catalisada pela succinil-CoA: acetoacetato-CoAtransferase (tioforase). Essa reação é reversível, mas o produto, acetoacetil-CoA, é ativamente removido por sua conversão em duas moléculas de acetil-CoA. Tecidos extra-hepáticos, incluindo o encéfalo, mas excluindo células que não têm mitocôndria (por exemplo, eritrócitos}, oxidam eficientemente acetoacetato e 3-hidroxibutirato dessa maneira. O fígado, ao contrário, embora produza corpos cetônicos, não possui a enzima tioforase, sendo incapaz de usar corpos cetônicos como combustível.
- O fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato, que são transportados pela corrente sanguínea aos tecidos
periféricos para serem usados como combustível alternativo. De fato, o músculo cardíaco e o córtex renal dão
preferência ao acetoacetato sobre a glicose, para que a glicose seja apenas utilizada pelo cérebro.
- Em indivíduos bem nutridos, com uma dieta equilibrada, o cérebro e as hemácias utilizam a glicose como única
fonte de energia. No entanto, durante o jejum prolongado e em diabetes, o cérebro utiliza o acetoacetato como
fonte de energia.
- O acetoacetato é convertido em duas moléculas de acetil-CoA pela ação da CoA transferase específica, que
podem entrar no ciclo do ácido cítrico.
Referências 
- Livro: Bioquímica Ilustrada- Harvey e Ferrier, 5ª edição
- Livro: Bioquímica Médica Básica de Marks, 2ª edição
- Bioquímica Básica – Anita Marzzoco, 2ª edição