Resumo_bioquímica-metabolismo

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Bionergética e Metabolismo 
O metabolismo é uma atividade celular altamente coordenada, em que muitos sistemas mutienzimáticos (vais metabólicas) cooperam para obter energia química.
Bioenergética e Tipos de Reações Bioquímicas
-O ATP é capaz de fornecer energia para transportar um íon ou uma molécula, por uma membrana, para outro compartimento aquoso, onde sua concentração é mais elevada.
-Os processos de transporte são os principais consumidores de energia (ex. bombeamento de Na+ e K+).
-No sistema contrátil das células do músculos esquelético, a miosina e actina são proteínas especializadas em transduzir a energia química do ATP em movimento. O ATP liga-se fortemente, mas não covalentemente, a uma determinada conformação da miosina, mantendo a proteína nessa conformação. Quando a miosina catalisa a hidrólise do ATP ligado, ADP e P se dissociam, permitindo o relaxamento da proteína em uma segunda conformação até que outra molécula de ATP se ligue. A ligação e a subsequente hidrólise do ATP (pela miosina-ATPase) fornecem a energia que impulsiona as mudanças cíclicas na conformação da cabeça de miosina. A variação na conformação de muitas moléculas de miosina individuais resulta no deslizamento das fibras de miosina ao longo dos filamentos de actina, o que leva à contração macroscópica da fibra muscular.
-NAD e NADP são as coenzimas livremente difusíveis de muitas desidrogenases. Tanto NAD+ quanto NADP+ aceitam dois elétrons e um próton.
-FAD e FMN, os nucleotídeos de flavina, atuam como grupos prostéticos fortemente ligados às flavoproteínas. Eles são capazes de aceitar um ou dois elétrons e um ou dois prótons. As flavoproteínas também servem como receptores de luz em criptocromos e fotoliases.
Glicólise, Gliconeogênese e a Via das Pentoses-Fosfato
-Na glicólise uma molécula de glicose é degrada em uma série de reações catalisadas por enzimas, gerando duas moléculas do composto de três átomos de carbono, o piruvato. Durante as reações sequenciais da glicólise, parte da energia livre da glicose é conservada na forma de ATP e NADH. 
-Fermentação é um termo geral para a degradação anaeróbica da glicose ou de outros nutrientes orgânicos para obtenção de energia, conservada como ATP. 
-Em organismos aeróbios ou em tecidos em condições aeróbias, a glicólise é apenas o primeiro estágio da degradação completa da glicose. O piruvato é oxidado, com a perda de seu grupo carboxil na forma de CO2, para gerar o grupo acetil da acetil-coenzima A; o grupo acetil é então completamente oxidado a CO2 no ciclo do ácido cítrico. Os elétrons originados dessas oxidações são transferidos ao O2 por uma cadeia de transportadores na mitocôndria, formando H2O. A energia liberada nas reações de transferência de elétrons impulsiona a síntese de ATP na mitocôndria.
-O segundo destino do piruvato é a sua redução a lactato por meio da fermentação láctica. Quando em contração vigorosa, o músculo esquelético trabalha em condições de baixa pressão de oxigênio (hipoxia), em que NADH não pode ser reoxidado a NAD+, mas NAD+ é necessário como aceptor de elétron para a oxidação do piruvato. Sob essas condições, o piruvato é reduzido a lactato, recebendo os elétrons do NADH, dessa forma regenerando o NAD+ necessário para continuar a glicólise.
-A terceira rota principal do catabolismo do piruvato leva à produção de etanol. Em alguns tecidos vegetais e em certos invertebrados, protistas e microrganismos como levedura da fabricação da cerveja e do pão, o piruvato é convertido, em hipoxia ou condições anaeróbias, em etanol e
CO2, um processo chamado de fermentação etanólica (alcoólica).
A equação geral da glicólise e:
Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2P1 →
2piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O
-O metabolismo de glicose em mamíferos e limitado pela taxa de captação da glicose pelas células e sua fosforilação pela hexocinase. A captação da glicose do sangue e mediada pela família GLUT de transportadores de glicose. Os transportadores nos hepatócitos (GLUT1, GLUT2) e nos neurônios cerebrais (GLUT3) estão sempre presentes nas membranas plasmáticas. Por outro lado, o principal transportador de glicose nas células do musculo esquelético, musculo cardíaco e tecido adiposo (GLUT4) está armazenado em pequenas vesículas intracelulares e se desloca para a membrana plasmática apenas em resposta a um sinal de insulina. 
-Em musculo esquelético, coração e tecido adiposo, a captação e o metabolismo da glicose dependem da liberação normal de insulina pelas células b pancreáticas em resposta a quantidade elevada de glicose no sangue.
-Os indivíduos com diabetes melito tipo 1 (também chamado de diabetes dependente de insulina) tem pouquíssimas células b e são incapazes de liberar insulina suficiente para desencadear a captação de glicose pelas células do musculo esquelético, do coração ou do tecido adiposo. Assim, após uma refeição contendo carboidratos, a glicose se acumula a níveis anormalmente altos no sangue, condição conhecida como hiperglicemia. Incapazes de captar glicose, o musculo e o tecido adiposo utilizam os ácidos graxos armazenados nos triacilglicerois como seu principal combustível. No fígado, a acetil-CoA derivada da degradação desses ácidos graxos e convertida a “corpos cetônicos”.
-Em pacientes com diabetes tipo 1 não tratados, a superprodução de acetoacetato e b-hidroxibutirato leva a seu acumulo no sangue, e a consequente redução do pH sanguíneo leva a cetoacidose, uma condição potencialmente letal.
-Em muitos tipos de tumores encontrados em humanos e em outros animais, a captação e a degradação de glicose ocorrem cerca de 10 vezes mais rápido do que em tecidos normais, não cancerosos.
-E provável que as duas etapas iniciais na transformação de uma célula normal em uma célula tumoral sejam (1) a mudança para a dependência da glicólise na produção de ATP, e (2) o desenvolvimento de tolerância a pH baixo no fluido extracelular (causado pela liberação do produto final da glicólise, o ácido láctico). Em geral, quanto mais agressivo e o tumor, maior e a taxa de glicólise.
-A gliconeogênese e um processo ubíquo e de múltiplas etapas em que a glicose e produzida a partir de lactato, piruvato ou oxaloacetato, ou qualquer composto (incluindo os intermediários do ciclo do ácido cítrico) que possa ser convertido a um desses intermediários. 
-Em mamíferos, a gliconeogênese no fígado, nos rins e no intestino delgado gera glicose para uso pelo cérebro, músculos e eritrócitos.
- Na maioria dos tecidos animais, o principal destino catabólico da glicose-6-fosfato e a degradação glicolítica até piruvato, cuja maior parte e então oxidada pelo ciclo doácido cítrico, levando enfim a formação de ATP. No entanto, a glicose-6-fosfato tem outros destinos catabólicos, que levam a produtos especializados, necessários para a célula. De grande importância em alguns tecidos e a oxidação da glicose-6-fosfato até pentoses-fosfato pela via das pentoses-fosfato. 
-Nessa via de oxidação, NADP+ e o aceptor de elétrons, gerando NADPH. As células que se dividem rapidamente, como aquelas da medula óssea, da pele e da mucosa intestinal, assim como aquelas de tumores, utilizam a pentose ribose-5-fosfato para fazer RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH2 e coenzima A. Em outros tecidos, o produto essencial da via das pentoses-fosfato não e pentose, mas o doador de elétrons NADPH, necessário para as reduções biossintéticas ou para contrapor os efeitos deletérios dos radicais de oxigênio.
A equação global das via das pentose-fosfato é:
Glicose-6-fosfato + 2NADP+ + 1H2O →
ribose-5-fosfato + CO2 + 2NADPH + 2H+
-A entrada da glicose-6-fosfato na glicólise ou na via das pentoses-fosfato depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração de NADP+ no citosol.
 
Princípios da Regulação Metabólica 
-A hexocinase, que ctalisa a entrada da glicose na via glicolítica, é uma enzima reguladora. Os humanos têm quatro isoenzimas.
-O papel especial do fígado na manutenção de um nível constante de glicose sanguínea requer mecanismos reguladores adicionais para coordenar a produçãoe o consumo de glicose. Quando o nível de glicose no sangue diminui, o hormônio glucagon sinaliza para o fígado produzir e liberar mais glicose e parar de consumi-la para suas próprias necessidades. Uma das fontes de glicose é o glicogênio armazenado no fígado; outra fonte é via gliconeogênese, usando piruvato, lactato, glicerol ou determinados aminoácidos como material de partida. Quando a glicose sanguínea está alta, a insulina sinaliza para o fígado usar o açúcar como combustível e como precursor na síntese e no armazenamento de glicogênio e triacilglicerol.
Ciclo do Ácido Cítrico
-Em organismos aeróbios, glicose e outros açúcares, ácidos graxos e a maioria dos aminoácidos são finalmente oxidados a CO2 e H2O pelo ciclo do ácido cítrico e pela cadeia respiratória. Antes de entrarem no ciclo do ácido cítrico, os esqueletos de carbono dos açúcares e ácidos graxos são convertidos ao grupo acetil da acetil-CoA, a forma na qual a maioria dos combustíveis entra no ciclo.
-A função do ciclo do ácido cítrico, entretanto, não se restringe à oxidação do acetato. Essa via é o pivô do metabolismo intermediário.
Catabolismo de Ácido Graxos 
-A oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa à acetil-CoA é uma via central de geração de energia em muitos organismos e tecidos. 
-Os elétrons retirados dos ácidos graxos durante a oxidação passam pela cadeia respiratória, levando à síntese de ATP; a acetil-CoA produzida a partir dos ácidos graxos pode ser completamente oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico, resultando em mais conservação de energia. 
-As células podem obter combustíveis de ácidos graxos de três fontes: gorduras consumidas na dieta, gorduras armazenadas nas células como gotículas de lipídeos e gorduras sintetizadas em um órgão para exportação.
-Em humanos, e na maior parte de outros mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a “corpos cetônicos” (acetona, acetoacetato e D-β-hidroxibutirato), para exportação a outros tecidos. 
-Jejum e diabetes melito não tratado leva à superprodução de corpos cetônicos, com vários problemas médicos associados. Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos. No diabetes não tratado, quando o nível de insulina é insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não podem captar a glicose do sangue de maneira eficiente, para combustível ou para conservação como gordura. Nessas condições os níveis de malonil-CoA (o material de início para a síntese de ácidos graxos) caem, a inibição da carnitina-aciltransferase I é aliviada, e os ácidos graxos entram na mitocôndria para ser degradado a acetil-CoA – que não pode passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os intermediários do ciclo foram drenados para uso como substrato na gliconeogênese. O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade de oxidação dos tecidos extra-hepáticos. O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-β-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose. 
Oxidação de Aminoácidos e Produção de Ureia 
Fosforilação Oxidativa 
-A fosforilação oxidativa é a culminação do metabolismo produtor de energia em organismos aeróbios. 
-A fosoforilação oxidativa começa com a entrada de elétrons na cadeia de carregadores de elétrons, chamada de cadeia respiratória. A maioria desses elétrons surge da ação das desidrogenases, que coletam elétrons das vias catabólicas e os canalizam para aceptores universais de elétrons NAD+ ou NADP+ ou FMN ou FAD.
-Na fosforilação oxidativa, ocorrem três tipos de transferência de elétrons: (1)transferência direta de elétrons, tal como na redução do Fe3+ a Fe2+; (2)transferência como um átomo de hidrogênio (H+ + e-); e (3)transferência como um íon hidreto (:H-), que possui dois elétrons.
-Além do NAD e das flavoproteínas, outros três tipos de moléculas carregadoras de elétrons funcionam na cadeia respiratória: uma quinona hidrofóbica (ubiquinona) e dois tipos diferentes de proteínas que contêm ferro (citocromos e proteínas ferro-enxofre).
-Os carregadores de elétrons da cadeia respiratória são organizados em complexos supramoleculares inseridos dentro da membrana, podendo ser fisicamente separados. 
 -Os complexos I e II catalisam a transferência de elétrons para a ubiquinona a partir de dois doadores de elétrons diferentes: o NADH (complexo I) e o succinato (complexo II). O complexo III transporta elétrons da ubiquinona até o citocromo c, e o complexo IV completa a sequência transferido elétrons do citocromo c para o O2. 
-De acordo com o modelo quimiosmótico, a energia eletroquímica inerente da diferença na concentração de prótons e da separação de cargas através da membrana mitocondrial interna, a força próton motriz, dirige a síntese de ATP à medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através de um poro de prótons associado à ATP sintase. 
-A ATP sintase mitocondrial é uma ATPase do tipo F. Esse grande complexo enzimático da membrana mitocondrial interna catalisa a formação de ATP a partir de ADP e Pi acompanhado do fluxo de prótons do lado P para o N da membrana. A ATP sintase, também chamada de complexo V, apresenta dois componentes distintos: F1, uma proteína periférica de membrana, e Fo, uma proteína integral de membrana. 
-Embora a ATP sintase equilibre o ATP com o ADP + Pi sintetizado de novo, o ATP não pode deixar a superfície da enzima na ausência de um gradiente de prótons. 
-Embora o papel primário do gradiente de prótons na mitocôndria é fornecer energia para a síntese do ATP, a força próton motriz também comanda vários processos de transporte essenciais à fosforilação oxidativa. A membrana mitocondrial interna geralmente é impermeável a espécies carregadas, exceto para dois sistemas específicos da membrana, o transporte de ADP e Pi para dentro da matriz e o do ATP para fora, no citosol. 
-Sistemas especiais de lançadeiras transportam os equivalentes redutores do NADH citosólico para dentro da mitocôndria por uma via indireta. A lançadeira mais ativa, que funciona nas mitocôndrias do fígado, do rim e do coração, é a lançadeira malato-aspartato. Os equivalentes redutores do NADH citosólico são inicialmente transferidos ao oxaloacetato citosólico produzindo malato, pela ação da malato desidrogenase citosólica. O malato formado passa através da membrana interna para a matriz, por meio do transportador malato-α-cetoglitarato. Na matriz, os equivalentes redutores são passados para o NAD+, pela ação da malato desidrogenase matricial, formando o NADH. Esse NADH pode então transferir os seus elétrons diretamente para a cadeia respiratória. Cerca de 2,5 moléculas de ATP são geradas à medida que esse par de elétrons é transferido para o O2. 
-O músculo esquelético e o cérebro utilizam uma lançadeira de NADH diferente, lançadeira do glicerol-3-fosfato. Ela difere da lançadeira malato-aspartato pelo fato de ceder os equivalentes redutores do NADH para o complexo III e não o I, fornecendo, assim, energia suficiente para sintetizar apenas 1,5 molécula de ATP para cada par de elétrons.
-A fosforilação oxidativa produz a maioria do ATP produzido nas células aeróbicas. A oxidação completa de uma moléculade glicose até CO2 produz 30 (lançadeira glicerol-3-fosfato) ou 32 (lançadeira malato desidrogenase) ATP.