Miastenia Gravis

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A miastenia gravis (MG) é um distúrbio neuromuscular caracterizado por fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos. O CAUSADO POR uma redução no número de receptores da acetilcolina (AChR) disponíveis nas junções neuromusculares devido a ataque autoimune mediado por anticorpos 
FISIOPATOLOGIA
Na junção neuromuscular, a acetilcolina (ACh) é sintetizada na terminação nervosa motora e armazenada em vesículas (quanta). Quando um potencial de ação se propaga através de um nervo motor e alcança a terminação nervosa, a ACh é liberada a partir de 150 a 200 vesículas e se combina com os AChR, PRESENTES nos picos das pregas pós-sinápticas. A estrutura do AChR; compõe-se de cinco subunidades (2u, 1 [3, 1 ô e 1-y ou e) dispostas ao redor de um poro central.
Quando a ACh se combina com os locais de ligação no AChR, o canal no AChR se abre, permitindo a rápida entrada de cátions, principalmente sódio, o que produz a despolarização na região da placa motora da fibra muscular. Quando a despolarização é suficiente grande, irá inicia-se um potencial de ação que se propagará ao longo da fibra muscular, desencadeando a contração muscular, por meio da hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), presente nas pregas sinápticas, e da difusão de ACh para longe do receptor. Na MG, o defeito é uma redução no número de AChR disponível na membrana muscular pós-sináptica. Além disso, as pregas pós-sinápticas mostram-se achatadas ou "simplificadas': Tais alterações reduzem a eficiência da transmissão neuromuscular. 
Por isso, embora a ACh seja liberada normalmente, produz potenciais pequenos na placa motora que são incapazes de desencadear potenciais de ação musculares. A incapacidade de transmissão em muitas junções neuromusculares acarreta fraqueza da contração muscular.
A FADIGA: quantidade de ACh liberada por impulso normalmente diminui na atividade repetitiva (denominada exaustão pré-sináptica). No paciente miastênico, a reduzida eficiência da transmissão neuromuscular associada à exaustão normal resulta na ativação de um número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nervosos sucessivos e, aumenta a fraqueza ou fadiga miastênica. 
É o mecanismo responsável pela resposta decrementa à estimulação nervosa repetitiva observada aos exames eletrodiagnósticos. As anormalidades neuromusculares na MG são desencadeadas por resposta autoimune mediada por anticorpos antiaChR específicos.
Tais anticorpos reduzem o número de AChR disponível nas junções neuromusculares por meio de três mecanismos: (1) renovação acelerada dos AChR por meio do entrecruzamento e a rápida endocitose dos receptores; (2) bloqueio do local ativo do AChR, o local onde a ACh normalmente se liga; e (3) lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o complemento; e (3) bloqueio do sítio ativo da AChR, isto é, o local onde a ACh liga-se normalmente.
FOI demonstrada experimentalmente QUE uma resposta imune à quinase específica do músculo (MuSK), uma proteína envolvida no agrupamento dos AChR nas junções neuromusculares, também pode resultar em miastenia gravis, com redução dos AChR. 
Os anticorpos patogênicos consistem em IgG e são dependentes de células T. LOGO estratégias imunoterapêuticas dirigidas contra as células B produtoras de anticorpos ou as células T auxiliares É efetivas nessa doença mediada por anticorpos.
O ENTENDIMENTO DE COMO a resposta autoimune se inicia e se mantém na MG ainda não é compreendido, porém o timo parece exercer INFLUENCIAR . FOI EVIDENCIADO QUE O timo é anormal em cerca de 75% dos pacientes com MG; em 65%, é "hiperplásico': com a presença de centros germinativos ativos.
Uma parcela adicional de 10% dos pacientes apresenta tumores do timo (timomas). 
Células semelhantes às musculares (células mioides) no interior do timo, as quais exibem AChR na superfície, podem servir como fonte de autoantígeno e desencadear a reação autoimune dentro do timo.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A MG não é rara, apresentando uma prevalência de pelo menos 2 a 7 em 10.000. Acomete indivíduos em todas as faixas etárias, mas os picos de incidência ocorrem em mulheres nas terceira e quarta décadas de vida, bem como nos homens nas sexta e sétima décadas. De modo geral, as mulheres são mais acometidas do que os homens a uma razão de cerca de 3:2. 
As principais manifestações clínicas são fraqueza e fatigabilidade dos músculos. A fraqueza aumenta durante o uso repetitivo (fadiga) ou no final do dia e pode melhorar após repouso ou sono. A evolução da MG geralmente varia. Exacerbações e remissões podem ocorrer, sobretudo durante os primeiros anos apos o inicio da doença. As remissões raramente são completas ou permanentes. Infecções ou distúrbios sistêmicos não relacionados com a miastenia podem provocar o aumento da fraqueza miastênica, OU ATÉ MSM precipitar uma "crise" (ver adiante).
Clinicamente, alterações da junção neuromuscular cursam, com fraqueza bulbar e da musculatura proximal dos membros, além de ptose palpebral, oftalmoparesia e diplopia. A maioria dos pacientes apresenta flutuação dos sintomas, estando oligo ou assintomáticos ao acordar. Durante a evolução, muitos pacientes deixam de apresentar períodos assintomáticos, porém persistem com flutuação dos sintomas durante o dia. As variações mais prolongadas são designadas remissões ou exacerbações. Uma exacerbação que envolva os músculos respiratórios e acarrete a necessidade de intubação para ventilação mecânica assistida é denominada crise miastênica.
Mais de 50% dos miastênicos abrem o quadro com sintomas oculares de ptose e/ou diplopia. Daqueles que inicialmente se apresentam com queixas oculares, aproximadamente metade evolui para a forma generalizada da doença em dois anos. dos que se apresentam no início sem manifestações oculares, desenvolvem ptose ou diplopia em algum momento da doença. A ptose palpebral constitui um dos sinais cardinais da miastenia gravis. Em geral, a ptose é observada pelo paciente como de início súbito em um olho, mas logo se torna bilateral ou alternante, predominando em um dos olhos, com flutuação durante o dia e nítida piora no final dele. A ptose pode ser exacerbada ao tentar manter o olhar sustentado para cima, ou ao elevar passivamente a pálpebra oposta (sinal da cortina). Pode ser dramaticamente responsiva ao teste do edrofônio. As pupilas estão sempre poupadas na miastenia gravis, ajudando na diferenciação de outras doenças. 
Os músculos extraoculares estão envolvidos, produzindo diplopia binocular que desaparece quando o paciente fecha um olho. Pode ser horizontal ou vertical. No início, pode ser percebido como períodos de visão borrada. Ocasionalmente pode ocorrer um falso nistagmo ao realizar desvio sustentado do olhar horizontal.
Caso a miastenia seja restrita aos músculos extraoculares por 3 anos certamente a doença ficará restrita à forma ocular e somente em raros casos se tonará generalizada. Distinguir a miastenia unicamente ocular da miastenia generalizada logo após o início das manifestações clínicas é um desafio. Em geral, a miastenia unicamente ocular difere da generalizada porque anticorpos ao AChR são encontrados em frequência menor (<50%) e em títulos mais baixos. 
A voz do paciente miastênico pode ser anasalada espontaneamente ou ter esse caráter desencadeado por atividade, como falar por períodos prolongados. Durante o exame físico, pode-se solicitar ao paciente que conte de um até sessenta. Com o esforço progressivo, a fala apresenta diminuição do volume, seguida por qualidade anasalada, chegando muitas vezes ao sussurro ou ao murmúrio. Esse timbre anasalado da voz ocorre devido à fraqueza do palato. Ocasionalmente, pacientes com miastenia gravis podem segurar a mandíbula com a mão para ajudar a falar. O paciente ainda pode apresentar dificuldade na mastigação geralmente associada à fraqueza da língua, do palato ou da faringe, levando à regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou alimentos. 
Músculos faciais também são acometidos com frequência e fazem o paciente parecer sem expressão. Pode ocorrerainda fraqueza nos músculos cervicais extensores e/ou flexores. O peso da cabeça pode chegar a superar a foça da musculatura extensora, principalmente no final do dia, resultando na dropped head syndrome (síndrome da cabeça caída). Pode ainda ocorrer dor cervical devido ao esforço excessivo em manter a cabeça erguida.
DIAGNÓSTICO
A história e as manifestações clínicas são os fatores principais para o diagnóstico, cuja confirmação poderá ser feita por meio de testes à beira do leito, como os testes farmacológicos e do gelo, além de estudos eletrofisiológico e laboratorial. 
Teste do Gelo 
O teste do gelo consiste na aplicação de um bloco de gelo na pálpebra acometida por um período de 2 minutos, observando-se, em seguida, melhora da ptose por período de 15 minutos. Apresenta sensibilidade de 89% e especificidade de 100% para o uso no diagnóstico à beira do leito. Entretanto, esse teste só se mostra útil na avaliação da ptose miastênica e não na avaliação da fraqueza extraocular. Vale ressaltar que a ptose pode melhora com o repouso, e este fenômeno pode superestimar a melhora observada no teste do gelo. Na prática, a prova do gelo persiste como um teste simples útil, rápido, barato e de fácil execução para o diagnóstico inicial de ptose palpebral especialmente em pronto-socorro.
Testes Farmacológicos 
A observação clínica de resposta à administração de agentes farmacológicos anticolinesterásicos (inibidores da enzima acetilcolinesterase), como edrofrônio, neostigmina e piridostigmina, com melhora da força muscular, serve como base para inúmeros testes diagnósticos. Inibindo a ação normal da acetilcolinesterase esses fármacos impedem a destruição de moléculas de acetilcolina, isso permite que esse neurotransmissor tenha maior interação com os AChR, mesmo reduzidos numericamente. Assim, é gerado um maior potencial de ação da placa terminal. 
Teste do Edrofônio 
O edrofônio é o mais utilizado no teste diagnóstico devido seu rápido início de ação (30 segundos) e curta duração (cerca de 5 minutos). Consiste em administrar cloreto de edrofônio por via intravenosa (IV), em doses de 2 mg, a cada 3 a 5 minutos até a dose total de 10 mg. O paciente deve ser observado quanto à melhora na força de um único musculo extraocular, por 90 segundos entre as doses e por 5 minutos depois que a dose total de 10 mg foi aplicada. A consideração mais importante no desempenho do teste do edrofônio é a melhora inequívoca na força de um músculo avaliado. Efeitos colaterais podem incluir salivação, sudorese, náuseas, cólicas e fasciculações. A hipotensão e a bradicardia ocorrem mais raramente e se resolvem com a posição supina. Deve-se dispor de atropina (0.6 mg) em uma seringa, pronta para a administração IV caso a bradicardia persista. O teste do edrofônio tem sensibilidade em torno de 71 a 95%. Vale ressaltar que diversas condições clínicas que não a miastenia gravis podem resultar em teste de edrofônio positivo, como a síndrome de Eaton Lambert e o botulismo. 
Teste da Neostigmina 
Alguns pacientes que não respondam ao teste do edrofônio podem responder a outros inibidores da acetilcolinesterase. O início de ação após administração IV é de 1 a 2 minutos, e após a administração intramuscular (IM) é de cerca de 5 a 15 minutos. A duração mais longa de ação comparada com o edrofônio é particularmente útil na avaliação de crianças. 
Teste da Piridostigmina 
A administração de piridostigmina oral como teste terapêutico pode demonstrar aumento da força muscular, que pode não ser aparente depois de uma única dose de piridostigmina ou neostigmina. O teste ainda pode ser auxiliado por piridostigmina IM. 
Estudo eletrofisiológico 
A eletroneuromiografia é utilizada em pacientes com suspeita de desordem da junção neuromuscular para confirmar um defeito na transmissão neuromuscular e excluir outras doenças. Dois testes eletrofisiológicos são usados: 
o estudo da estimulação elétrica repetitiva e a eletromiografia de fibra única. 
O estudo eletrofisiológicos com estimulação repetitiva a 2 Hz/s pode revelar o padrão clássico de decremento maior que 10% a partir do quinto estímulo (padrão decremental). Em outras palavras, nos pacientes miastênicos há uma rápida e progressiva redução na amplitude dos potenciais
de ação muscular evocados pela estimulação nervosa repetida. No intuito de maximizar a sensibilidade do exame, os músculos estudados devem estar aquecidos, e os inibidores de acetilcolinesterase devem ser suspensos por 12 h antes do estudo. 
A eletromiografia de fibra única apresenta altas sensibilidade e especificidade correspondendo, respectivamente, a 91% e 96%. Os poucos casos de falso-positivo foram diagnosticados posteriormente como outros distúrbios neuromusculares, como síndrome de Eaton Lambert. Confusão diagnóstica pode ocorrer com esclerose lateral amiotrófica e blefaroespasmo, que podem ser distinguidos da miastenia gravis por história e exame físico. 
Testes laboratoriais 
Os testes imunológicos PARA A determinação de anticorpos, principalmente contra o AChR, expresso em molar (M). O valor normal é menor que 0,5 M no soro. Os anticorpos ESTÃO em 80% dos pacientes miastênicos, porém os testes os detectam são de alto custo e execução complexa. Em geral, a identificação do anticorpo não modifica a evolução do caso ou a conduta terapêutica. 
A pesquisa de anticorpo anti-AChR transformou-se em um teste diagnóstico extensamente utilizado na prática clínica, cuja sensibilidade varia de 70 a 95% para miastenia gravis generalizada e 50 a 75% para miastenia gravis puramente ocular. No entanto tais testes são caros e de difícil realização. Idealmente, o teste sorológico para pesquisa do anticorpo anti-AChR deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento com imunossupressor para a miastenia gravis, PQ AS medicações podem ocasionar aparente soronegatividade ou falso-negativo. 
Existem três tipos de anticorpos anti-AChR: os ligantes, os bloqueadores e os moduladores. Os anticorpos ligantes apresentam maior sensibilidade e são suficientes na maioria das circunstâncias. Os bloqueadores e os moduladores adicionam pouco ao diagnóstico. Entretanto, a PESQUISA dos anticorpos bloqueadores pode ser útil em casos suspeitos de possível falso-positivo para ligantes. 
Os títulos séricos do anticorpo contra AChR variam extensamente entre pacientes com graus similares de fraqueza, e a medida não prediz a gravidade da doença em pacientes individuais. Uma concentração elevada de anticorpo contra AChR em um paciente com características clínicas compatíveis confirma o diagnóstico de miastenia gravis adquirida autoimune. Porém, concentrações normais não excluem o diagnóstico. Embora dados quanto à especificidade sejam escassos e a ocorrência de falso-positivos seja rara, o anticorpo
 contra AChR pode, ocasionalmente, ser encontrado na hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide em uso de D-penicilamina, polineuropatias inflamatórias, esclerose lateral amiotrófica, pacientes com timoma sem miastenia gravis e em parentes de pacientes com miastenia gravis. O valor preditivo negativo (VPN) de timoma na ausência de anti-AChR chega a 99,7%. 
Outros anticorpos contra proteínas da junção neuromuscular ou ainda do músculo têm sido relatados em pacientes com miastenia gravis. Na forma generalizada, anticorpos contra o receptor MuSK foram relatados em 50% dos pacientes com anti-AChR negativo. Os anticorpos anti-MuSK podem alterar a manutenção normal de densidade elevada de AChR na junção neuromuscular. Os anticorpos contra proteínas do musculo estriado, em geral revelam a existência de miastenia gravis timomatosa, mesmo que esta não seja evidenciada nos estudos de imagem. O anticorpo anti-titina tem forte associação com a miastenia gravis timomatosa. O anticorpo anti-rianodina foi relatado em idosos. O anticorpo anti-rapsina também tem sido idendificado. 
SE LIGA! A titina, a rianodina e a rapsina são proteínas encontradas no músculo estriado. 
A miastenia gravis soronegativa (MGSN) ocorrem em 6 a 12% dos pacientes miastênicos, sendoa pesquisa para anticorpo contra AChR e MuSK negativas. Pacientes com MGSN têm maior probabilidade de apresentar a forma puramente ocular, quando comparados aos soropositivos. Também há maior tendência de melhor prognóstico após o tratamento nos casos soronegativos.
Estudo de imagem 
Feito o diagnóstico de miastenia gravis, o estudo com tomografia computadorizada (TC) de mediastino poderá revelar imagens como displasia ou hiperplasia do timo, timo normal, atrófico ou tumores benignos e malignos. A imagem por ressonância magnética (RM) também poderá ser realizada com o mesmo objetivo.
Diagnóstico diferencial
Os outros distúrbios que causam fraqueza da musculatura craniana e/ou somática incluem as SMC não autoimunes discutidas anteriormente, miastenia induzida por fármacos, síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE), neurastenia, hipertireoidismo, botulismo, lesões expansivas intracranianas e oftalmoplegia externa progressiva.
O tratamento com penicilamina (usada na esclerodermia ou artrite reumatoide) pode resultar em MG autoimune verdadeira, mas a fraqueza geralmente é leve, e a recuperação ocorre semanas ou meses após a interrupção do fármaco. Os antibióticos aminoglicosídios ou a procainamida podem causar exacerbação da fraqueza em pacientes miastênicos; doses muito altas podem causar fraqueza neuromuscular em indivíduos normais.
A SMLE é um distúrbio pré-sináptico da junção neuromuscular que pode causar fraqueza semelhante à da MG. Os músculos proximais dos membros inferiores são os mais frequentemente afetados, porém outros músculos também podem ser acometidos. Os achados nos nervos cranianos, como a ptose palpebral e diplopia, ocorrem em até 70% dos pacientes e se parecem com as da MG. Entretanto, os dois distúrbios são, em geral, rapidamente distinguidos, já que os pacientes com SMLE têm reflexos diminuídos ou ausentes e apresentam alterações autonômicas, como boca seca e impotência. A estimulação nervosa produz uma resposta inicial de baixa amplitude e, em baixas taxas de estimulação repetida (2 a 3 Hz), respostas decrementais semelhantes àquelas da MG; entretanto, na presença de altas taxas (50 Hz), ou após a realização de exercício, ocorrem respostas incrementais.
A SMLE é causada por autoanticorpos dirigidos contra os canais de cálcio tipo P/Q nas terminações nervosas motoras, detectados, em cerca de 85% dos pacientes com SMLE, por radioimunoensaio.
Esses autoanticorpos levam à redução da liberação de ACh a partir das terminações nervosas. A maioria dos pacientes com SMLE apresenta um tumor associado, sendo o mais comum o carcinoma de pequenas células do pulmão, que se acredita ser o fator desencadeante da resposta autoimune. O diagnóstico de SMLE pode indicar a presença do tumor muito antes do que seria detectado, permitindo a sua remoção precoce. O tratamento da SMLE envolve plasmaférese e imunossupressão, semelhante à MG. A 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) bem como piridostigmina podem ser úteis para os sintomas. A 3,4-DAP atua bloqueando os canais de potássio, o que resulta em despolarização prolongada das terminações nervosas motoras e, desse modo, aumenta a liberação de ACh. A piridostigmina prolonga a ação da ACh, permitindo interações repetidas com os AChR.
TRATAMENTO
Considerando que a miastenia gravis é uma doença imunomediada e evolui com exacerbações e remissões, o objetivo da terapêutica é induzir e manter a remissão clínica. Isso envolve a combinação da terapêutica sintomática e imunossupressora. Existem quatro modalidades básicas de tratamento: a terapia sintomática, a terapia imunomodulatória rápida, a terapia imunomodulatória crônica 
e a terapia cirúrgica (timectomia). A combinação dessas terapias é guiada pelo custo-benefício do tratamento e pela gravidade do quadro clínico que o paciente apresenta. 
Terapia sintomática 
A terapia sintomática objetiva a melhora da condução na junção neuromuscular pelo uso de anticolinesterásicos. Esse agentes inibem a hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase, aumentando, assim o tempo de exposição dos receptores ao mediador químico e consequentemente a quantidade de AChR ativados. Se o tempo de exposição excessivo, ocorre despolarização mantida dos receptores nicotínicos, com bloqueio colinérgico da junção neuromuscular. 
A medicação de escolha é o brometo de piridostigmina (Mestinon®), utilizado em doses de 60 mg, de 3 a 6 vezes ao dia, enquanto o paciente estiver acordado. O efeito de cada dose dura aproximada 4 horas. Deve-se iniciar com baixas doses de piridostigmina, em geral 30 mg/dose, ministradas antes das principais refeições. O intuito dessa recomendação é beneficiar pacientes com fraqueza na mastigação e deglutição que, assim, terão o pico de ação do medicamento coincidindo com o horário das refeições. A dose por ser titulada conforme o efeito, podendo chegar até 960 mg/dia em casos excepcionais. Doses mais altas raramente são benéficas e costumam ser limitadas pelos efeitos colaterais colinérgicos. Em geral a dosagem diária fica em torno de 240 mg de piridostigmina, devendo ser individualizada para cada caso. 
O brometo de piridostigmina de liberação prolongada (Mestinon Timespan®), com 180 mg por comprimido, pode ser indicado como dose noturna para aqueles pacientes com queixa de fraqueza importante ao acordar. Os cuidados para o excesso de dose, com efeitos muscarínicos como diarreia, cólicas intestinais, sialorreia e bradicardia ou nicotínicos como cãibras e fasciculações, requerem redução imediata ou suspenção da medicação. Dor precordial, raramente infarto do miocárdio, e espasmo esofagiano também já foram relatados. Os efeitos colaterais podem ser diminuídos com a administração da medicação junto às refeições. 
A resposta aos anticolinesterásicos pode ser variável em cada paciente. Alguns respondem muito bem, enquanto outros evoluem com pouca ou nenhuma melhora. É comum ocorrer melhora mista, ou seja, pode ocorrer resolução da fraqueza cervical e da ptose, porém persistência da diplopia. Em geral, sintomas bulbares e de extremidades respondem melhor aos anticolinesterásicos do que manifestações oculares. A diplopia é particularmente resistente a essas medicações em vários pacientes. Quando um paciente apresenta fraqueza, apesar do uso de piridostigmina em doses terapêuticas, ou efeitos colaterais que impedem o uso de dose efetiva, então é preferível seguir com imunoterapia. 
Terapia imunossupressora (imunomodulatória) 
O tratamento etiopatogênico pode tanto modificar a produção de anti-AChR quanto reduzir o dano da junção neuromuscular induzida pela ligação desses anticorpos. Em geral, há duas formas de tratamentos, aqueles rápidos e de curta duração e os de médio a longo prazo. A estratégia de tratamento é, inicialmente, induzir à remissão e depois mantê-la, com menor custo-benefício. 
Terapêutica de Curto Prazo 
Deve ser utilizado em casos selecionados, como crise miastênica, pré-operatório de timectomia, como ponte à imunoterapia de ação lenta e como tratamento de manutenção periódica em pacientes que não respondem bem aos imunossupressores. 
A plasmaférese tem demonstrado eficácia, com início de melhora clínica na primeira semana de utilização. O tratamento típico consiste em cinco sessões de troca de 3 a 5 litros de plasma a cada 7 a 14 dias. Nesse procedimento, o plasma, que contém os anticorpos patogênicos, é mecanicamente separado das células sanguíneas, devolvidas ao paciente. Dessa forma, a plasmaférese produz um redução a curto prazo nos anticorpos anti-AChR. Está indicada para pacientes gravemente enfermos ou para melhorar o estado do paciente antes da cirurgia (timectomia). As complicações relatadas são principalmente relacionadas ao cateter venoso central (infecção, trombose ou pneumotórax), além de hipotensão, sangramento e toxicidade ao citrato utilizado no procedimento. 
A imunoglobulina intravenosa (IVIG) tem efeito similar à plasmaférese, tendo as mesma as indicações desta últimas. O processo envolve a infusão de IVIG na dosagem de 400 mg/kg/dia, por 5 dias consecutivos. Ocorre melhoraem cerca de 70% dos pacientes, tendo início durante o tratamento e permanecendo por semanas ou meses. Efeitos colaterais possíveis incluem meningite asséptica, anafilaxia e ainda eventos trombóticos. 
Terapêutica de médio a longo prazo 
Glicocorticoides 
Os glicocorticoides, quando usados adequadamente, melhoram a fraqueza miastênica na grande maioria dos pacientes. Para minoriar os efeitos adversos, deve-se fornecer prednisona em dose única em vez de doses divididas ao longo do dia. A dose inicial 25 
deve ser relativamente baixa, 15 a 25 mg/dia, pois pode ocorrer piora da fraqueza nos primeiros dias de uso de corticoide. Caso de dificuldades respiratórias ou quadro bulbar, indica-se internação em UTI por causa do risco de crise miastênica. A dose deve ser aumentada aos poucos, conforme for tolerado pelo paciente, geralmente de 5 mg/dia em intervalos de 2 a 3 dias, até que ocorra melhora clínica substancial ou até que uma dose de 50 a 60 mg/dias seja alcançada. Essa dose deve ser mantida por 1 a 3 meses e depois gradualmente modificada para um esquema de dias alternados durante um período de mais de 1 a 3 meses. O objetivo é reduzir a dose a zero ou a um nível mínimo no dia em que não for utilizada a medicação. Em geral, os pacientes começam a melhorar dentro de algumas semanas após atingir a dose máxima, e a melhora continua a aumentar por meses ou anos. A dose de prednisona pode ser reduzida gradualmente, mas comumente são necessários meses ou anos para determinar a dose eficaz mínima. A monitorização cuidadosa é essencial. Nos doentes com necessidade de manutenção de doses moderadas/elevadas, pode ser indicada a associação com agentes imunossupressores a fim de reduzir a dosagem do corticoide previamente empregado. A prednisona deve ser desmamada lentamente para a mínima dose possível. Só após um tempo mínimo para que ocorra resposta clínica ao imunossupressor (geralmente 12 meses para a azatioprina, por exemplo) é que o a prednisona é suspensa. 
Os efeitos colaterais são limitantes para o uso crônico de corticoides, quase sempre substituindo uma doença por outra. Podem ser citadas síndrome de Cushing iatrogênica, fraturas ósseas, necrose avascular óssea, catarata, miopatias, diabetes, úlcera e perfurações gastrintestinais como algumas das principais consequências do uso longevo de corticoides. 
Azatioprina 
A azatioprina atua inibindo a síntese de purinas e, consequentemente, na proliferação de linfócitos T e B. Tem sido utilizada extensivamente na miastenia gravis, na dose de 2 a 3 mg/kg/dia. Habitualmente, é empregada como poupadora de corticoide a fim de reduzir a dosagem desse último. Na maioria dos doentes, ocorre melhora significativa dos sintomas, porém o principal ponto negativo é que qualquer beneficio clínico costuma ser visto somente após 6 a 12 meses de uso, com efeito máximo não antes de 1 a 2 anos de tratamento. A combinação de tratamento com glicocorticoide seguido de azatioprina oferece a vantagem de melhora relativamente rápida, enquanto também evita as consequências de longo prazo da prednisona.26 
A azatioprina é iniciada em dose de 50 mg ao dia. Se for tolerada, deve então ser aumentada em 50 mg a cada duas a quatro semanas, até uma dose de manutenção de 2 a 3 mg/kg/dia. Na maioria dos pacientes, equivale a 150 a 200 mg ao dia. A monitorização mensal do hemograma e da função hepática deve ser realizada pelos primeiros seis meses, e então com menor frequência se atingido estabilidade laboratorial. 
Os efeitos adversos mais comuns são vômitos, diarreia, disfunção hepática, leucopenia e trombocitopenia. O uso crônico pode está relacionado ao risco de malignidade. É esperado o aumento do VCM (volume corpuscular médio) ou até macrocitose, o qual pode ser utilizado como método de mensurar a confiança na dosagem (dose-efeito). 
Micofenolato de mofetila 
Assim como a azatioprina, se trata de imunossupressor com ação sobre o metabolismo do DNA, porém com maior especificidade para a proliferação de linfócitos. A medicação atua como inibidora da enzima inosina monofosfato desidrogenase, assim interferindo na síntese de purinas, inibindo a síntese de DNA em linfócitos. Tem sido relatada como droga de primeira escolha no tratamento de miastenia gravis, como poupador de corticoide. Apresenta como principais efeitos colaterais são náuseas, diarreia e leucopenia e, por este motivo, também precisa de monitorização laboratorial. Deve ser iniciado na dose de 500 mg duas vezes ao dia, e então, após 1 a 4 semanas deve ser aumentada para 1000 mg duas vezes ao dia. A dosagem eficaz mais habitualmente utilizada é de 2g/ dia. 
Ciclosporina 
Tem sido empregada nos casos mais resistentes à terapêutica, como droga de segunda ou terceira linha pelo perfil de efeitos colaterais e da toxicidade. Pode ser usada como poupadora de corticoide, A ação é de inibição da célula T por inibição da sinalização da calcineurina. A dosagem empregada é de 5 a 7 mg/kg/dia dividindo em duas tomadas. 
A ciclosporina tem como vantagem sobre os demais imunossupressores o fato de iniciar o efeito terapêutico de forma mais rápida. Geralmente, já pode se notar algum benefício clínico com três meses de tratamento. A desvantagem é o perfil de efeitos colaterais. Hipertensão arterial e nefrotoxicidade (dose-dependente) são os efeitos adversos limitantes de uso mais comuns. Também podem ocorrer dislipidemia, disglicemia, tremor, náuseas, hirsutismo, hiperplasia gengival e leucoencefalopatia posteriormente reversível. Risco aumentado 27 
de malignidade pode ocorrer com uso em longo prazo. A maioria dos efeitos adversos se correlaciona com a dose e o tempo de tratamento. 
Metabolizada pelo citocromo P450, a ciclosporina pode interagir com várias medicações. Seu nível sérico deve ser monitorado continuamente e mantido entre 100 a 200 ng/ml. Correções na dosagem podem ser necessárias para manter o nível sérico da droga dentro da faixa aceitável. Atenção especial também deve ser dada com os níveis pressóricos e exames laboratoriais de controle, como hemograma, função renal e níveis glicêmicos. 
Ciclofosfamida 
A ciclofosfamida tem sido também útil no tratamento da miastenia gravis, na dosagem de 1 a 3 mg/kg/dia. É um agente alquilante e atua sobre os linfócitos T e B. Atualmente está reservada para a minoria dos casos de miastenia gravis, refratários à terapia imunossupressora padrão, já que existem opções terapêuticas com menor toxicidade. 
O uso mensal na forma de pulsoterapia de ciclofosfamida em doses de 500 a 1000 mg/m2 tem demonstrado ser igualmente eficaz, porém menos tóxico do que o uso diário via oral. Habitualmente é utilizada associada a corticoide. No metabolismo, produz acroleína, que é tóxico para a parede vesical, com o risco de desenvolver cistite hemorrágica. Supressão da medula óssea e aumento do risco de desenvolvimento de neoplasias são os efeitos colaterais mais temíveis, além de anorexia, náuseas, vômitos e alopecia. 
Timectomia 
A terapia cirúrgica com timectomia é o tratamento clássico de longo prazo. Não se observa resposta terapêutica a essa terapêutica no primeiro ano. A resposta aumenta a partir do terceiro ano e atinge o ápice no quinto ano após a cirurgia. A identificação de anormalidades anatomopatológicas, como timomas benignos e malignos requer indiscutivelmente timectomia devido ao risco oncológico e curta sobrevida com os timomas malignos. Para os tumores que não invadem a cápsula do timo a timectomia é curativa. Pacientes que apresentam tumores que invadem a cápsula se beneficiam de radioterapia adjuvante. A invasão de estruturas adjacentes, como o pericárdio, pleura, pulmão e grandes vasos, pelos timomas requerem complementação, além da cirurgia, com poliquimioterapia com etoposide, ifosfamida e doxorrubina. 
Conduta na crise miastênica 
Um dos primeiros sinais de alarme em pacientes com miastenia gravis é o aumento da frequência da tosse, particularmente após a salivação, o que significa disfunção da musculatura bulbar. Disfagia e habilidade para proteger as vias aéreas após a alimentação podemser avaliadas à beira do leito, solicitando ao paciente que degluta 3 ml de água. Tosse após a deglutição indica aspiração secundária à fraqueza da musculatura bulbar, e, nesse caso, a alimentação vias oral deve ser suspensa, e ser oferecida apenas via sonda nasoenteral. 
Um exame cuidadoso com o objetivo de identificar os primeiros sinais de dificuldade respiratória é importante, a taquipneia e a taquicardia são sinais perigosos de comprometimento respiratório incipiente. Muitos pacientes também apresentam padrão de fala em staccato, necessitando o paciente fazer uma pausa entre as palavras. Fraqueza progressiva do trapézio e dos músculos do pescoço usualmente acontecem em paralelo com a deterioração da função diafragmática. O uso da musculatura respiratória acessória, como a musculatura intercostal e abdominal, com padrão de respiração abdominal paradoxal durante a respiração sugere fraqueza diafragmática. A avaliação da reserva ventilatória pode ser feita com uma simples manobra à beira leito. Solicita-se o paciente que conte o máximo de números possíveis após uma inspiração profunda. Uma contagem maior ou iguala 50 é normal e uma contagem menor que 15 denota capacidade ventilatória significativamente reduzida. 
Na suspeita de crise miastênica devem ser monitorados com provas de função respiratória pulmonar à beira do leito, além de oximetria de pulso e gasometria arterial. As provas de função pulmonar são mais sensíveis para a detecção de insuficiência respiratória incipiente do que a gasometria arterial, visto que alterações como acidose respiratória, hipercabia e hipóxia ocorrem tardiamente durante o ciclo de descompensação respiratória. Para evitar a crise respiratória, é importante que a intubação seja realizada antes que ocorra acidose respiratória. Pacientes com queixa de dispneia, mas que não necessitam de intubação imediata, devem ser admitidos em UTI e são recomendadas medidas seriadas do volume corrente, 29 
da pressão inspiratória máxima e capacidade vital (2 a 4 vezes ao dia) 
As provas de função pulmonar usadas para guiar a decisão sobre intubação precoce são: capacidade vital, pressão inspiratória máxima, e pressão expiratória máxima. Quando a capacidade vital cai abaixo de 30 ml/kg, a tosse é ineficaz, as secreções acumulam-se na orofaringe, seguem-se atelectasia e hipóxia. A capacidade vital de 15 ml/kg indica necessidade de intubação. A pressão inspiratória máxima, normalmente >70 cmH2O mede a força do diafragma e de outros músculos inspiratórios, e reflete a capacidade de manter a expansibilidade pulmonar e evitar atelectasias. A pressão expiratória máxima, normalmente > 100 cmH2O mede a força da musculatura expiratória, e correlaciona-se com a força da tosse e a capacidade de eliminar secreções das vias aéreas. Uma pressão inspiratória máxima menor que 20 cmH2O e uma pressão expiratória máxima menor que 40 cmH2O são critérios adicionais para intubação. Além destes, os pacientes devem ser observados quanto à descompensação respiratória e piora do padrão respiratório, que indicam intubação precoce. 
Intubação endotraqueal e assistência ventilatória são os primeiros cuidados. Sondagem nasoenteral para alimentação e doses adequadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/dia) devem ser instituídas na sequência. Plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (400 mg/kg/dia) são terapêuticas imunológicas de curta duração que podem ser usadas para melhora clínica mais rápida e menor tempo de internação na UTI. A causa mais comum da crise é uma infecção, portanto a instituição de antibióticoterapia é fundamental. Lembre-se que as principais infecções são traqueobronquites, infecções de vias aéreas superiores e pneumonia aspirativa. Os anticolinesterásicos devem ser suspensos pela possibilidade de crise colinérgica. A reintrodução dessas medicações deverá ser gradual após 3 a 5 dias da suspensão.