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RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 1 CAPÍTULO 75 GUYTON – INTRODUÇÃO A ENDÓCRINOLOGIA • O sistema endócrino é um sistema de orientação e coordenação do organismo. Diferencia-se do sistema nervoso pois esse controle não é neuronal, e sim por meio de mensageiros químicos. Esses mensageiros químicos são liberados na corrente sanguínea por glândulas especializadas e influenciam a função de suas células alvo em outra parte do corpo. • Existem hormônios que afetam tipos diferentes de células como por exemplo, o GH, da hipófise anterior que é responsável pelo crescimento da maioria das partes do corpo e tiroxina da tireóide que aumenta a velocidade das reações químicas em quase todas as células. • Existem hormônios que agem em tecidos alvo como o hormônio adrenocorticotrópico, ACTH da hipófise anterior, que estimula especificamente o córtex adrenal, fazendo com ele secrete hormônios adrenocorticais e os hormônios ovarianos que tem efeitos principais sobre os órgãos sexuais femininos. • Coordenação das Funções Corporais pelos Mensageiros Químicos: As múltiplas atividades de células e tecidos estão coordenadas por diversos tipos de sistemas de comunicação: 1. Neurotransmissores: São liberados pelos axônios nas fendas sinápticas, atuam localmente controlando as funções nervosas. 2. Hormônios Endócrinos: Produzidas por glândulas ou células especializadas. 3. Hormônios Neuroendócrinos: São secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de suas células alvo em outra parte do corpo. 4. Hormônios Parácrinos: São secretados por células no LEC para atuar sobre células alvo vizinhas de um tipo diferente. 5. Hormônios Autócrinos: São secretados por células no LEC e atuam sobre as mesmas células que os produziram, ligando-os a receptores na superfície celular. 6. Citocinas: São peptídeos secretados no LEC, podendo funcionar como hormônios autócrinos, parácrinos ou endócrinos. Ex: Leptina (Adipocinas). RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 2 • O controle da secreção hormonal é por feedback negativo, o que impede a hiperatividade dos sistemas hormonais. • Há 3 tipos de interações entre os hormônios: 1. Permissividade: Um hormônio não consegue exercer sua função por completo a menos que outro esteja presente. Ex: Estrogênio, progesterona. 2. Sinergismo: Hormônios que tem a mesma finalidade. Ex: T3 e T4. 3. Antagonismo: Hormônios com ações opostas. Ex: Insulina, glucagon. • Os hormônios endócrinos viajam pelo aparato circulatório para as células de todo o organismo onde se unem a receptores e iniciam numerosas ações. • Alguns hormônios afetam a quase todas as células do organismo como o hormônio do crescimento (adenohipófise, responsável pelo crescimento do organismo) e a tiroxina (tireóide) incrementa a velocidade das reações químicas. • Outros hormônios atuam somente em determinados tecidos (tecidos efetores) já que sozinhos eles possuem receptores para determinado hormônio (ACTH estimula especificamente o córtex suprarrenal) para a secreção dos hormônios corticosuprarrenais. Os hormônios do ovário exercem efeitos sobre os órgãos sexuais femininos e características sexuais secundárias. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 3 • Os sistemas hormonais intervém na regulação de quase todas as funções (metabolismo, crescimento, desenvolvimento, equilíbrio hidroeletrolítico, reprodução e comportamento). Por exemplo, pessoas sem hormônio de crescimento sofrem de ananismo. Sem hormônios da tireóide, as reações do corpo se lentificam. Sem insulina, as células dificilmente podem utilizar os hidratos de carbono e sem hormônios sexuais não há desenvolvimento e nem funções sexuais. • Estrutura Química e Síntese dos Hormônios: A estrutura química dos neurônios varia entre proteínas, esteróides que são derivados do colesterol, e derivados do aminoácido tirosina. Existem 3 classes gerais de hormônios: 1. Proteínas e Polipeptídios: Hormônios da adenohipófise e da neurohipófise, pâncreas e glândula paratireoide. 2. Esteróides: Secretados pelo córtex da suprarrenal (cortisol e aldosterona), os ovários e a placenta (estrógenos e progesterona). RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 4 3. Derivados do Aminoácido Tirosina: Secretados pela tireóide (T3 e T4) e a medula suprarrenal (adrenalina e noradrenalina). • Hormônios Polipeptídicos e Proteicos: A maioria dos hormônios são polipeptídios e proteínas. • O tamanho entre um pequeno polipeptídio formado por 3 aminoácidos (hormônio liberador de tirotropina) e o de proteínas de até 200 aminoácidos (hormônio do crescimento e prolactina). • Em geral, menos de 100 aminoácidos se chamam peptídeos e os de mais de 100 são as proteínas. • São sintetizados no extremo rugoso do retículo endoplasmático, primeiro como pré-pró- hormônios (grande tamanho sem atividade biológica), dividindo-se no retículo endoplasmático formando pró-hormônios de menor tamanho. • Pró-hormônios passam ao aparato de Golgi, onde se encapsulam vesículas secretoras (as enzimas das vesículas se encarregam de ativas os pró-hormônios. • As vesículas se armazenam no citoplasma ou se unem a membrana até que se necessite a sua secreção (exocitose). • Algumas vezes, a exocitose se estimula com o incremento da permeabilidade do Ca2+, e em outras vezes, se estimula um receptor da superfície da célula, e isso eleva a concentração de monofosfato de adenosina cíclico e ativa a proteína cinasa que desencadeia a secreção do hormônio. • Os hormônios peptídicos ou proteicos são hidrossolúveis e portanto, tem facilidade para entrar na circulação para seu transporte aos tecidos. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 5 • Os hormônios proteicos e peptídicos são sintetizados do retículo endoplasmático rugoso primeiramente como proteínas maiores que não são biologicamente ativas (pré-pró- hormônios) e clivados para formar pró-hormônios menores, que são transportados para o aparato de Golgi onde são armazenadas no citoplasma até que o produto de sua secreção seja necessário. Aí, ocorrerá a fusão das vesículas com a membrana celular e a secreção ocorrerá por exocitose. • São sintetizados e liberados em resposta a estímulos humorais, neurais e hormonais: 1. Estímulo Humoral: Secreção em resposta direta à modificações dos níveis sanguíneos de íons e nutrientes. Ex: concentração e Ca2+ no sangue. Diminuição de Ca2+ estimula as paratireoides a secretar PTH, que causa a elevação do Ca2+ e o estímulo é removido. 2. Estímulo Neural: Fibras nervosas estimulam a liberação de neurônios. Ex: Neurônios pré-ganglionares do SNS estimulam a medula adrenal a secretar catecolaminas. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 6 3. Estímulo Hormonal: Libera hormônios em resposta a hormônios produzidos por outras células. Ex: Hormônios hipotalâmicos estimulam a hipófise anterior. Os hormônios da hipófise anterior estimulam alvos que secretam mais hormônios. • Os Hormônios Esteróides se Sintetizam a partir do Colesterol: Estrutura química parecida com o colesterol e se sintetizam a partir dessa substância. • Então, os nosso hormônios esteróides, tem uma particularidade que eles se parecem quimicamente ao colesterol e o que possibilita a passagem dessa substância por nossa membrana plasmática e a atuação direta em nosso núcleo celular. É importante que nós saibamos que os nossoshormônios podem atuar nos receptores de membrana e isso acontece justamente na maior parte das vezes quando são hormônios proteicos. E nós temos também a atuação diretamente no núcleo das nossas células quando são hormônios esteroides porque se parecem muito com a composição da membrana, são lípidos e atravessam com facilidade a membrana plasmática. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 7 • Então é importante que nós saibamos que os hormônios esteróides são produzidas em nosso retículo endoplasmático liso e também muitas vezes também no próprio plasma sanguíneo. E estes esteróides são substancias muito lipossolúveis, literalmente eles contém muita afinidade com lípidos porque eles são de característica lipídica e uma vez que eles foram sintetizados, eles atravessam a nossa membrana plasmática com muita facilidade e chegam a corrente sanguínea com muita rapidez. O que chama atenção de nosso hormônios esteróides é que eles são literalmente hormônios que são produzidos e tem uma ação muito rápida, por isso que a pessoa tem resultados estéticos muito visíveis como os fisiculturistas, já que os fisiculturistas são conhecidos pelos seus físicos literalmente absurdos justamente porque os esteróides tem uma ação muito rápida e ao mesmo tempo, além da ação ser rápida, eles também tem uma boa duração, ou seja, a duração dos efeitos dos anabolizantes são justamente elevados se considerar a comparação a outros hormônios. • Secreção – Transporte e Eliminação de Hormônios do Sangue: Os nossos hormônios podem ser transportados por duas vias e eles podem ter tempo de duração que são justamente variáveis. Nós temos hormônios que tem ação muito rápida como seriam os neuro-hormônios como a adrenalina e noradrenalina que são recrutados em situações de stress, luta e fuga que tem ação num período de fração de milissegundos e duram no máximo em questão de minutos. E no entanto, nós temos outros hormônios que tem atuação ou duração extremamente prolongada como no caso do hormônio GH (hormônio do crescimento), hormônios Luteinizantes, dentre outros, que são fundamentais para o nosso desenvolvimento tanto sexual, quanto psicomotor. • Então, o tempo de vida média dos nossos hormônios é relativo. Nós temos hormônios que são de ação e duração rápida, e nós temos também hormônios que são de ação e duração prolongada, muito extensa, portanto o seu efeito é variável. Nos frascos de medicamentos de reposição hormonal, principalmente as mulheres fazem a reposição hormonal e geralmente estão associados a reposição de hormônios esteróides, os nossos hormônios se encontram em pequenas quantidades em nosso organismo, então a unidade de medida dos hormônios tanto em sangue, quanto em fármacos oscila entre picogramas a microgramas. Isto é uma fração muito pequena, ou seja, 1 picograma é 1 milhão dividido por 1 milhão de vezes a parte de 1 grama. Então, literalmente os nossos RESUMO TEMPO DE VIDA MÉDIA RELATIVO RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 8 hormônios são caracterizados possuir quantidades muito pequenas, ou seja, estão em concentrações muito pequenas e ao mesmo tempo eles tem efeitos muito grandes em nosso organismo. Então, é isso que caracteriza o grande potencial de ação dos nossos hormônios. Eles estão em concentrações muito baixas, ou seja, a milionésima parte de milionésima de 1 grama que seria um picograma, ou seja, isso nem é facilmente mensurável, então os nossos hormônios estão em dosagens muito baixas, porque isso depende também da oscilação, ou seja, do ritmo circadiano. • Controle da Secreção Hormonal: Quando falamos das secreção dos hormônios em nosso organismo, nós temos as glândulas endócrinas, nós temos glândulas que são neuroendócrinas e assim sucessivamente. E quem controla essa secreção hormonal é justamente é a ação de uma glândula ou de um conjunto principal que é chamado de eixo central. O nosso eixo central seria justamente o eixo hipotálamo-hipofisário. Então o hipotálamo e a hipófise são os nossos órgãos neuroendócrinos de maior controle que existe em nosso organismo com relação ao sistema endócrino, então eles que controlam a secreção dos hormônios de todas as demais glândulas que se encontram em nosso organismo. Eles fazem esse controle hormonal das demais glândulas, sejam glândulas de produção esteroide, proteica, por dois mecanismos, ou seja, por retroalimentação negativa ou por retroalimentação positiva. 1. Retroalimentação Negativa: Quando falamos de eixo hipotálamo-hipofisário, então estamos falando do controle hormonal. Então é como se fosse um pedúnculo, temos o hipotálamo que é uma porção e temos a hipófise que tem a sua divisão em adenohipófise e neurohipófise, ou seja, a hipófise anterior e a hipófise posterior. Esse hipófise também chamada de glândula pituitária é a glândula central que controla todas as demais. Então como exemplo, a regulação da glândula tireoide que é uma glândula em forma de borboleta e o objetivo principal dessa glândula é a formação das nossas tiroxinas que seriam a T3 e T4. A T3 (Triodotironia) e T4 (Tetraiodotironina) ou tiroxinas, elas são hormônios que a aceleração do metabolismo, ou seja, aceleram as nossas reações metabólicas, mas para que exista essa produção de T3 e T4, a glândula hipófise tem que dar a ordem central, então ela produz justamente um fator que é chamado de Tirotropina que é o fator que vai estimular a produção e liberação de T3 e T4. Quando nós temos elevações nos níveis de T3 e T4, a hipófise vai perceber essas elevações plasmáticas de T3 e T4 e automaticamente ela vai reduzir os valores de produção do precursor, ou seja, daquele ponto de partida que dá início para a formação de T3 e T4, então ela reduz RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 9 justamente a produção da Tirotropina para que não ocorra o aumento dos níveis de T3 e T4 de forma exagerada. Então, isso é um exemplo de retroalimentação negativa. Então, quando os níveis de T3 e T4 sobem, a Tirotropina baixa porque os níveis de T3 e T4 estão elevados. E em outras situações o nosso controle hormonal, as nossas glândulas podem atuar por meio de retroalimentação positiva, então nós podemos ter uma estimulação. 2. Retroalimentação Positiva: Como exemplo de retroação positiva nós temos o hormônio Luteinizante. Esse hormônio é produzido nos ovários e ela estimula, faz o feedback positivo incentivando a maior produção de estrógenos, então aumenta ainda mais a quantidade de estrógeno no organismo, então isso é a retroalimentação positiva, ou seja, quando aumenta a resposta final. • O nosso sistema hormonal assim como nosso sistema nervoso pode atuar por meio de retroalimentação positiva ou retroalimentação negativa, no entanto, o mais frequente é a “retroalimentação negativa”. Então, o principal mecanismo de controle hormonal mais frequente é a retroalimentação negativa. • Variações Cíclicas da Secreção Hormonal: É importante que saibamos que as nossas glândulas obedecem a variações periódicas, o que significa que existem picos para cada hormônio, o que nós chamamos de “picos hormonais”. E esses picos hormonais são totalmente dependentes do ritmo circadiano. Todos os nossos estados, inclusive humorais, estados de associação cognitiva, desenvolvimento hormonal, tudo em nosso organismo está influenciado pelo nosso ritmo diário, ou seja, de acordo com os horários do nosso dia, nós temos literalmente maior quantidade secreção de hormônios, ou maiores níveis de pressão arterial, maiores níveis de temperatura corporal, então isso vai sofrendo variações de acordo com os horários do nosso dia. Por exemplo,o nosso pico de secreção de um hormônio que é fundamental para o nosso desenvolvimento que se chama GH que é o hormônio do crescimento acontece justamente na nossa fase inicial do sono e também tem picos pela manhã. Então os hormônios tem “figuras”, desenhos, gráficos, isso significa que os hormônios tem momentos de pico e momentos CONTROLE RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA RETROALIMENTAÇÃO ***NEGATIVA*** RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 10 de descenso, e isso vai variar com os horários do nosso dia. Então, existem momentos em que os hormônios estão em maior quantidade e existem momentos em que estão em menor quantidade. Por isso que muitos atletas e educadores físicos indicam a utilização de exercícios físicos pela manhã, porque muitas vezes pela manhã existem muitos hormônios anabólicos que estão sendo produzidos, então temos bastante picos hormonais justamente nesse horário. Em jejum também é excelente fazer exercícios físicos porque nós estímulos a lipólise que seria a queima de gordura, e além de estimular a lipólise ainda temos picos hormonais anabólicos, como por exemplo o GH o qual nos faz supostamente crescer e ter ganho de massa muscular. Então nós temos picos hormonais para cada um de nossos hormônios. Na mulher, isso é mais importante porque a mulher tem oscilações de picos hormonais de acordo com o ciclo menstrual, tem pico de estrógeno, picos de progesterona, dentre outros. Então nós temos variações cíclicas na secreção hormonal de acordo ao período do dia e este pico de secreção hormonal é relativo ao hormônio em questão. • Transporte de Hormônios no Sangue: Esses hormônios são transportados, e o transporte desses hormônios no nosso sangue podem ser de dois tipos. O transporte dos nossos hormônios podem ser dissolvidos no plasma e isso vai acontecer com nossos hormônios que são hidrossolúveis que seriam geralmente os hormônios proteicos (peptídeos e catecolaminas), eles serão transportados sozinhos. E os hormônios RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 11 lipossolúveis que são gordurosos, como seriam os hormônios esteróides, eles são transportados, unidos por meio de proteínas no nosso plasma. E isso é muito importante para a fisiologia endócrina, porque se o hormônio for esteroide, ou seja, que está unido as proteínas, ele vai ter um tempo de duração maior porque primeiro ele terá que se separar dessas proteínas para depois começar a atravessar e realizar a sua ação sobre a célula alvo. Então, o hormônio esteróide tem uma ação rápida a nível celular, mas em relação ao transporte e liberação, separação desse hormônio, esse processo é mais demorado em relação aos hormônios hidrossolúveis que seriam os hormônios proteicos. Isso é importante em relação ao metabolismo também, se o hormônio está unido as proteínas, então ele vai demorar mais para ser logo utilizado e consequentemente eliminado do plasma sanguíneo também. • Eliminação dos Hormônios no Sangue: Em relação as vias de eliminação desses hormônios, nós temos duas vias e principalmente nós temos uma atuação importante do fígado. O nosso fígado faz duas ações muito importantes em relação ao metabolismo. O nosso fígado faz a redução, a hidratação e conjugação dos nossos hormônios que são processos bioquímicos, ou seja, união, separação de hormônios, ativando ou desativando esses nossos hormônios e consequentemente nós temos um processo de excreção de hormônios principalmente por urina e temos um processo de excreção de hormônios por vias biliares por meio da bile. Aplicando esse conceito na prática, então porque existe tanto na utilização de hormônios, esteróides, dentre outros? Muitas vezes, a pior consequência disso vai ser a hepatotoxicidade. Esses hormônios muitas vezes administrados de forma exógena, eles sobrecarregam o nosso fígado e podem gerar literalmente lesões hepáticas graves e consequentemente prejudicar a saúde, como por exemplo, gerar esteatose no fígado (gordura), dentre outros. E a eliminação ocorre por via urinária também. Então os principais mecanismos de eliminação dos hormônios são: 1. Destruição metabólica pelos próprios tecidos. TRANSPORTE DOS HORMÔNIOS HORMÔNIOS HIDROSSOLÚVEIS DISSOLVIDO HORMÔNIOS LIPOSSOLÚVEIS UNIDO AS PROTEÍNAS RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 12 2. União dos hormônios ao tecido. 3. Excreção hepática na bile. 4. Excreção renal na urina. • Existem situação em que os hormônios podem ser propriamente metabolizados no local onde eles foram produzidos ou nas células vizinhas. Então, existe um metabolismo local e existe uma destruição local, isto quer dizer que os hormônios se decompõe nas células alvo por processos enzimáticos que provocam a endocitose do complexo hormônio receptor da membrana, o hormônio é metabolizado e o receptor se recicla e regressa a membrana. Dois fatores podem aumentar ou diminuir a concentração de um hormônio no sangue: 1. Taxa de secreção no sangue. 2. Taxa de eliminação do sangue (taxa de eliminação metabólica). Número de mililitros (ml) do plasma de que se elimina o hormônio por minuto. • Para calcular se mede: a) A taxa de eliminação de hormônio do plasma por minuto. b) Concentração do hormônio em cada ml de plasma. • Os nossos hormônios que são peptídicos com muito mais velocidade, ou seja, eles são muito mais facilmente excretados e eliminados do que os nossos hormônios esteróides. Os hormônios esteróides que são os hormônios que estão ligados as proteínas plasmáticas, eles terão primeiro que se separar das proteínas, depois eles serão metabolizados pelo fígado e depois eles serão eliminados. Por exemplo, os nossos hormônios esteróides suprarrenais podem ter efeito de duração de até 100 minutos e os nossos hormônios tireóideos podem ter duração de até 6 dias. Então, aqueles hormônios que são utilizados e que possuem união com proteínas plasmáticas, eles tardam mais para serem metabolizados e também para serem eliminados e isso é muito importante. Por isso que os fisiculturistas geralmente fazem ciclos semanais de aplicação de hormônios porque 1 utilização vai ter um tempo de duração, de vida média de em torno de 7 dias, dependendo do anabolizante esteroide que o fisiculturista fez a utilização. Então o tempo de duração é longo se comparado com hormônios proteicos. Neurohormônios como noradrenalina e adrenalina tem duração em questão de segundos e minutos, então isso nos mostra como é diferente o processo de eliminação dos diferentes tipos de hormônios. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 13 • Mecanismos de Ação dos Hormônios: Existem 2 mecanismos principais de ação dos hormônios. Os mecanismos principais seriam de atuação sobre os receptores de membrana, justamente para aqueles hormônios que são proteicos, porque eles terão que se encaixar com os receptores de membrana e nós temos também o mecanismo de atuação diretamente no citoplasma e núcleo para aqueles hormônios lipossolúveis. Os hormônios se ligam a receptores específicos nas células-alvo. Esses receptores podem estar na membrana, no citoplasma e no núcleo das células. Quando o hormônio se liga ao receptor, inicia-se uma cascata de reações que irão causar alterações na célula (abertura dos canais de sódio e/ou cálcio, atividade da proteína G e até a regulação de genes). Então, quando falamos de mecanismo de ação dos hormônios, nos referimos qual é o mecanismo de ação sobre os nossos receptores, quais são esses receptores, e como funciona a ação no núcleo das células e quais são os efeitos. Então,a origem ou mecanismo de ação dos hormônios depende da sua composição, ou seja, se o hormônio for proteico, então provavelmente ele vai atuar sobre os receptores de membrana, e se o hormônio for esteróide ou do tipo derivado do aminoácido tirosina, então provavelmente eles irão atuar sobre o citoplasma e núcleo de maneira mais rápida também. Então, nós temos receptores para nossos tipos hormonais específicos. Então, nós pontos de atuação de nossos hormônios: 1. Sobre a superfície da membrana que seriam os nossos receptores, principalmente hormônios proteicos (peptídicos, catecolaminas). 2. Citoplasma – quase todos os receptores dos hormônios esteroides. 3. Núcleo celular – receptores tireóideos unidos a um ou vários cromossomos. • Sensibilização dos Receptores: Nós temos receptores nas nossas células-alvo, então quando nós administramos qualquer tipo de hormônio, existem mulheres que tomam hormônios via exógena justamente para fazer a reposição hormonal, principalmente aquelas mulheres que estão na menopausa, elas precisam fazer uma reposição hormonal importante. Existe um fator chamado de “sensibilidade dos receptores”. Nós temos uma quantidade X de receptores em nossa membrana e esses receptores podem ter dois tipos de regulação que são chamados de “Up Regulation” e “Down Regulation”. Isso significa que de acordo com a administração dos hormônios, eles podem atuar estimulando maior quantidade de receptores ou menor quantidade de receptores e isso vai ser variável de acordo ao dia e de acordo ao tempo também, ou seja, pode ser que em um momento nós tenhamos literalmente grande quantidade de receptores atuando e em outro momento uma pequena quantidade de receptores esteja atuando. Então, RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 14 por isso que é importante a sensibilização hormonal, o endocrinologista sempre vai iniciar com doses baixas de hormônios porque os receptores hormonais não estão maduros, não estão preparados para receber esse hormônio exógeno, ou seja, é como se eles não estivessem sensíveis. Então nesse caso, está sendo provocado uma Up Regulation, ou seja, estamos subindo, aumentando a sensibilidade desses receptores de membrana. Então, isso acontece progressivamente. E isso acontece da mesma forma em relação aos anabolizantes, quando uma pessoa começa a administrar anabolizantes, não se pode iniciar com doses altas, porque ainda não se tem receptores sensíveis para administrar todo esse anabolizante, então por isso é importante entender esse conceito de sensibilização hormonal. 1. Up Regulation: As células-alvo formam mais receptores em resposta ao hormônio. 2. Down Regulation: As células-alvo reduzem o número de receptores em resposta ao hormônio. • A ativação das células-alvo depende dos níveis sanguíneos do hormônio, do número relativo de receptores na célula-alvo, da afinidade entre os receptores e o hormônio. • Sinalização Intracelular após Ativação do Receptor Hormonal: Depois que ocorreu a ativação dos receptores hormonais, o hormônio se encaixou nos receptores, então podemos ter dois mecanismos, ou seja, dois pontos de ativação. A nossa célula-alvo pode atuar por meio de canais iônicos ou pode atuar por uma via que se chama “via da proteína G” e essa via é muito importante, porque essa proteína G é muito utilizada. Por exemplo, temos o GH que é o hormônio do crescimento, então esse hormônio GH se encaixou com seu receptor de membrana e após o encaixe ele pode atuar por meio de canais iônicos ou por meio da proteína G. Quando esse hormônio atua por meio de canais iônicos, ele pode estimular a abertura de canais positivos (cátions) ou abertura de canais negativos que fazem a saída de íons negativos (ânions) para o exterior da membrana. O processo é exatamente o mesmo da excitação (ativação canais catiônicos) e inibição (ativação de canais aniônicos) neuronal. Agora quando o hormônio não ativa canais catiônicos e nem aniônicos, então esse hormônio atua sobre a proteína G. SENSIBILIDADE DOS HORMONIOS DOW REGULATION UP REGULATION RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 15 • Mecanismo de Ação da Proteína G: A proteína G é uma proteína de conformação globular que tem subunidades, mais especificamente ela tem 3 subunidades, a subunidade alpha, subunidade beta e subunidade gama. E essas 3 subunidades se encontram no interior da membrana plasmática. A partir do momento em que nós temos a união do nosso hormônio com um receptor de membrana, geralmente são proteínas, geralmente são hormônios de origem proteica, então esses hormônios alteram a configuração do nosso receptor, e nesse receptor nós temos uma “alça externa” para a união com o hormônio e uma “alça interna”. Essa alça interna vai servir de ponto de encaixe para a proteína G, que seria as subunidades alpha, beta e gama. Então, quando o nosso hormônio se encaixa com a nossa alça externa, nós temos uma alteração na configuração da nossa proteína G. A proteína G estava unida a uma unidade que é a Guanosina-Difosfato, então após o encaixe do hormônio com a alça externa, então essa configuração da proteína G é alterada, e a proteína G vai se unir com a Guanosina Trifosfato, ou seja, com 1 fósforo a mais. Então no momento dessa ativação, em que ela foi convertida de Guanosina Difosfato em Guanosina Trifosfato, ela vai separar a subunidade alpha. Então, o hormônio se encaixou, e consequentemente se separa a subunidade alpha do resto do conjunto e a subunidade alpha vai iniciar uma série de processos de reações intracelulares para a produção de novas proteínas, e também processos de catabolismo. Então, esse é o mecanismo de utilização da proteína G. • Receptores Hormonais Ligados a Enzimas: Outro mecanismo que é utilizado pelos nossos hormônios são os receptores hormonais ligados a enzimas. Então, alguns receptores quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam ALÇA EXTERNA ALÇA INTERNA PROTEÍNA G RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 16 estreitamente as enzimas que ativam. Esses receptores ligados a enzimas são proteínas que atravessam a membrana por apenas uma vez, diferentemente das 7 alças transmembranas dos receptores acoplados às proteínas G. Os receptores ligados a enzimas tem seu local de ligação ao hormônio no exterior da membrana celular e seu lugar catalítico ou de ligação à enzima, no interior. Quando o hormônio se liga a parte extracelular do receptor, é ativada (ou por vezes inativada) uma enzima, imediatamente dentro da membrana celular. Embora muitos receptores ligados a enzimas tenham atividade enzimática intrínseca, outros dependem de enzimas que se associam estreitamente ao receptor para produzir alterações na função celular. Alguns hormônios que fazem esse mecanismo são o fator de crescimento do hepatócito, a insulina, a leptina, prolactina, dentre outros. • O hormônios se liga ao seu receptor de membrana, e esse receptor de membrana tem duas porções, a porção externa funciona como ponto de encaixe que é a alça transmembranosa externa e nós temos também uma porção interna que funciona como ativação de outras enzimas intracelulares. Então nós temos o exemplo da JACK – 2 e STAT que são enzimas intracelulares que irão atuar sobre o nosso núcleo aumentando o processo de formação de novas proteínas. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 17 • Então, os mecanismos de atuação dos nossos hormônios sobre os receptores são variáveis, ou seja, são de acordo com a sua composição o mecanismo de ação é diferente. • Mecanismode Ação dos Hormônios Lipofílicos: Os nossos hormônios lipofílicos que seriam os hormônios esteróides atravessam a nossa membrana plasmática como se não existisse nada, então eles atuam diretamente sobre o núcleo celular. Eles formam um complexo, se unindo com receptores citoplasmáticos que é chamado de complexo hormônio-receptor, e esse complexo hormônio-receptor vai atuar em um ponto do núcleo que se chama elemento proposto de resposta que vai iniciar o processo de formação de novas proteínas. Por fim, o hormônio está dando uma ordem para a célula, ou seja, uma ordem para a produção de novas proteínas, então ele está ordenando, só que ele pode atuar na membrana por meio dos receptores ou pode atuar no núcleo, e isso é totalmente da composição. Então, os hormônios que atravessam são os hormônios esteroides, adrenais, gonádicos, tireóideos, e outros que tem o receptor no interior da nossa membrana. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 18 • Mecanismo de Ação por Segundos Mensageiros: Existem muitos segundos mensageiros. Um dos meios pelos quais os hormônios exercem ações intracelulares é pela formação de segundo mensageiro, AMPc, na face interna da membrana celular. Então, o AMPc causa efeitos intracelulares subsequentes do hormônio. Deste modo, o único efeito direto que o hormônio tem sobre a célula é ativar um só tipo de receptor de membrana. O segundo mensageiro faz o restante. O AMPc não é apenas o segundo mensageiro utilizado pelos diferentes hormônios. Outros dois especialmente importantes são os íons cálcio e calmodulina associada e os produtos da degradação de fosfolipídios da membrana. Então em síntese, existem mecanismos como o mecanismo do AMP cíclico, mecanismo dos íons cálcio e calmodulina, dentre outros que são uma série de enzimas intracelulares que atuam ativando ou gerando a produção de novas proteínas qual seja a nossa ação hormonal estreita. RESUMO ELABORADO POR ANDREY LEANDRO MENSHHEIN – ACADÊMICO DE MEDICINA UNIVERSIDAD CENTRAL DEL PARAGUAY – 4º SEMESTRE 19 • Mapa Mental – Endocrinologia: Produzem Agem Regulam CONJUNTO DE GLANDULAS ENDÓCRINAS E MISTAS HORMÔNIOS CÉLULAS-ALVO FUNÇÕES CELULARES CONTA DA MICROSOFT 1 Hipotálamo Adenohipofise Glândula Alvo / Hormônio Efeito Final TRH (Horm. Libe. Tirotrofina) TSH (Tirotrofina) PRL Prolactina (Mamotrofina) Tireoide -> T3, T4, RT3 Glândula Mamária ↑ Metabolismo ↑Produção de Leite Materno/Desenvolvimento da Mama CRH ACTH (Corticotrofina) Glândula Adrenal/Suprarrenal -> Cortisol Melanocitos ↓ Imunidade, anti-inflamatório, ↑ liberação de glicose no sangue (DIABETOGÊNICO), ↑ mobilidade de ácidos graxos para a corrente sanguínea ↑ Produção de Melanina GHRH GH (Somatotrofina) TODAS AS CÉLULAS DO CORPO ↑ Síntese Proteica (↑Transcrição, ↑Tradução, ↑Transporte de a.a.) ↑ utilização de lipídios como fonte energética; ↓ utilização de carboidratos como fonte energética; (por conta disso, o GH possui efeito DIABETOGÊNICO e a complicação é uma ACIDOSE CETOACÉTICA) GHIH (Somatostatina) ↓ GH PIF (Fator Inibidor da prolactina) ↓ PRL Prolactina GnRH FSH (Gonadotrofinas) LH Ovário/Testículo Estimula crescimento folicular Células de Sertoli (estimula formação de espermatozoides) Rompimento folicular (ovulação), formação do corpo luteo (Estrogenio, Progesterona, Testosterona) Células de Leydig (Testosterona, Estrogenio, Progesterona) MSH (Hor. Melanocito Estimulante) Melanocitos ↑ Produção de Melanina APLICAÇÃO DE GH -> ↓ uso de glicose -> ↑glicemia -> PÂNCREAS PERCEBE -> ↑Produção de Insulina -> RESISTENCIA À INSULINA = DM II Carboidrato, Lipidios, proteínas Growth Hormon = Hormônio do Crescimento ACT = Adenocorticotrófico H -> Hormônio R -> Release = Liberar S -> Estimulante ↑↓ Feedback negativo: É um mecanismo de controle homeostático que gera uma RESPOSTA CONTRÁRIA ao estimulo inicial. Feedback positivo: É um mecanismo de controle homeostático que gera uma RESPOSTA IDÊNTICA ao estimulo inicial.
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