Docking Molecular

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REVIEW
Progress in molecular docking
Jiyu Fan1, Ailing Fu2, Le Zhang1,3,4,*
1 School of Computer Science, Sichuan University, Sichuan 610065, China
2 College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, China
3 Medical Big Data Center of Sichuan University, Chengdu 610065, China
4 Chongqqing Zhongdi Medical Information Technology Co., Ltd., Chongqing 401320, China
* Correspondence: zhangle06@scu.edu.cn
Received November 23, 2018; Revised December 29, 2018; Accepted January 29, 2019
Background: In recent years, since the molecular docking technique can greatly improve the efficiency and reduce the
research cost, it has become a key tool in computer-assisted drug design to predict the binding affinity and analyze the
interactive mode.
Results: This study introduces the key principles, procedures and the widely-used applications for molecular docking.
Also, it compares the commonly used docking applications and recommends which research areas are suitable for
them. Lastly, it briefly reviews the latest progress in molecular docking such as the integrated method and deep
learning.
Conclusion: Limited to the incomplete molecular structure and the shortcomings of the scoring function, current
docking applications are not accurate enough to predict the binding affinity. However, we could improve the current
molecular docking technique by integrating the big biological data into scoring function.
Keywords: molecular docking; numerical analysis; optimization; data mining
Author summary: Currently, molecular docking has become a key tool in computer-assisted drug design. Therefore, this
review introduces the basic theories of molecular docking and compares the commonly used docking software. And then, we
list the inspiring applications and latest progress in molecular docking. Finally we discuss the drawbacks of existing
molecular docking techniques and the future research direction.
INTRODUCTION
Molecular docking [1] is such a structure-based drug
design method that simulates the molecular interaction
and predicts the binding mode and affinity between
receptors and ligands. In recent years, this technology has
been widely used in drug design research field. Using the
compounds database to screen the potential pharmaco-
phores is not only convenient for researchers to purchase,
synthesize and complete follow-up pharmacological tests,
but also greatly improves the efficiency and reduces the
research cost. In addition, the emergence of the reverse
molecular docking technology [2] could significantly
improve the drug target predictive capacity and under-
stand the related molecular mechanism for drug design.
Finally, this review briefly introduces the latest progress
and applications of molecular docking technology.
THE INTRODUCTION OF MOLECULAR
DOCKING TECHNOLOGY
The basic theory of molecular docking
Molecular docking is to simulate the optimal conforma-
tion according to the complementarity and pre-organiza-
tion, which could predict and obtain the binding affinity
and interactive mode between ligand and receptor [1].
Figure 1A shows the first proposed “lock-and-key
model” [3], which refers to the rigid docking of receptors
and ligands to find the correct orientation for the “key” to
open up the “lock”. This model emphasizes the
importance of geometric complementarity.
© Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019 83
Quantitative Biology 2019, 7(2): 83–89
https://doi.org/10.1007/s40484-019-0172-y
However, the real docking process is so flexible that
receptors and ligands have to change their conformation
to fit each other well. Thus, we develop “induced fit
model” (Figure 1B) [4]. Based on geometric comple-
mentarity, the energy complementarity and pre-organiza-
tion guarantee that receptors and ligands would obtain the
most stable structure in such a manner that minimizes the
free energy [5].
As shown in Figure 2, the molecular docking software
can help us to find the optimal conformation and
orientation according to complementarity and pre-orga-
nization with specific algorithm, followed by applying a
scoring function to predict the binding affinity and
analyze the interactive mode. Figure 3 shows the
protein-DNA docking with Autodock Vina [6] displayed
in PyMOL [7].
Figure 1. Two models of molecular docking. (A) A lock-and-key model. (B) Induced fit model.
Figure 2. Molecular docking process.
84 © Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019
Jiyu Fan et al.
Molecular docking software
Figure 4 lists the main three types of software for
molecular docking. Flexible-rigid docking has been
widely used. However, since flexible docking is usually
more accurate, the relevant researches have become the
hot studying spot in recent years. Table 1 lists the widely-
used molecular docking software and its algorithms,
evaluation methods, features and application areas.
Molecular docking databases
The most popular protein structure database is the public
database Protein Data Bank (PDB) [8]. Also, the public
databases such as PubChem Compound Database [9] and
ZINC [10] are free to use. Besides, there are many
important commercial databases, such as Compound
Database (AcD) [11], Cambridge Structural Database
(CSD) [12].
THE APPLICATIONS OF MOLECULAR
DOCKING
Virtual screening to discover the lead compound
and hit compound
Virtual screening [13] is to find the lead compound and hit
compound from the molecular databases according to the
scoring function, which has tremendously improved the
screening efficiency compared with the traditional screen
method (Figure 5).
The applications of virtual screening are commonly
used. Notably, given the exponential growth of high-
throughput [14], high-performance computing [15],
machine learning [16] and deep learning [17] techniques,
the integrated method flourishes quickly. For example,
Pereira et al. [18] applied deep learning approach in
virtual screening, which extracts relevant features from
molecular docking data to create the distributed vector
representations for protein-ligand complexes. Also,
Pyzerknapp et al. [19] proposed the virtual high-
throughput screening.
Prediction of potential targets
It is noted that the aforementioned methods are all general
docking methods which use the different ligands in the
database to dock with the same receptor. However,
current commonly used reverse docking technique is
different from them. Here, we employed Figure 6 to
describe the reverse docking technique [2]. The reverse
Figure 3. The protein-DNA docking.
Figure 4. Molecular docking software classification.
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Molecular docking
docking technique identifies the novel targets by assign-
ing a single small-molecule ligand as the probe to dock
with multiple receptors to discover potential binding
cavities. In this way, the potential targets of drug can be
predicted. For example, Grinter et al. [20] explored the
potential target oxidized squalene cyclase (OSC) of
PRIMA-1 by using the reverse docking software package
Mdock. Also, Chen et al. [21] applied reverse docking
technique to discover targeted proteins of marine
compounds with anti-tumor activity. Furthermore, Chen
et al. [21] also indicated that reverse docking can be
complementary with in vitro assays as an effective
method of target fishing. Finally, we considered that
exploring relevant mechanism of action or side effect
profile by structural biology analysis [22] such as the
pocket analysis [23], could significantly benefit the novel
drug design.
CONCLUSION
Considering the approximation capacity of the scoring
function and incomplete collection of conformations, the
Table 1 Representative software for molecular docking
Name Search
algorithm
Evaluation method Speed Features & Application areas
Flex X [33] Fragmentation
algorithm
Semi-empirical calcu-
lation on free energy
Fast Flexible-rigiddocking.
It can be used for virtual screening of small molecule
databases by using incremental construction strategy
Gold [34] GA (genetic
algorithm)
Semi-empirical calcu-
lation on free energy
Fast Flexible docking.
It is a GA-based docking program. The accuracy and
reliability of this software have been highly evaluated
Glide [35] Exhaustive
systematic
search
Semi-empirical calcu-
lation on free energy
Medium Flexible docking.
This software uses domain knowledge to narrow the
searching range and has XP(extra precision), SP
(standard precision) and high throughout virtual
screen modes
AutoDock [36] GA (genetic
algorithm)
LGA
(lamarckian
genetic algorithm)
Semi-empirical calcu-
lation on free energy
Medium Flexible-rigid docking.
This software is always used with Autodock-tools and it
is free for academic use
ZDOCK [37] Geometric
complement-arity
and molecular
dynamics
Molecular force field Medium Rigid docking.
Chen et al. [37] propose a new scoring function which
combines pairwise shape complementarity(PSC) with
desolvation and electrostatic and develop the ZDOCK
server [38]
RDOCK [39] GA(genetic
algorithm)
MC (monte carlo)
MIN
(Simplex minimiza-
tion)
Molecular force field Medium Rigid docking.
The CHARMm-based procedure for refinement and
scoring. Besides predicting the binding mode, it is
especially designed for high throughput virtual
screening (HTVS) campaigns
LeDOCK [40] Simulated annealing
(SA)
Genetic algorithm
(GA)
Molecular force field Fast Flexible docking.
LeDock is a new molecular docking program. From the
results of the present study [41], since it is fast and
exhibits a high accuracy, it is recommended for the
virtual screen task
Dock [42] Fragmentation algo-
rithm
Molecular force field Fast Flexible docking.
It is widely applicable and is always used in docking
between flexible proteins and flexible ligands
Autodock Vina [6] GA
(genetic algorithm)
Semi-empirical calcu-
lation on free energy
Fast Flexible-rigid docking.
AutoDock Vina employs an iterated local search global
optimizer and it is faster than the AutoDock 4
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Jiyu Fan et al.
Figure 5. The process of virtual screen.
Figure 6. The reverse docking technique.
© Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019 87
Molecular docking
molecular docking score of inactive molecules will be
improperly so high that implicates false positive [24–26].
Furthermore, if the actual compound and the compound in
database are significantly different in physical properties,
the molecular docking score will be abnormal [27].
Therefore, it is necessary to take thermodynamic features
into account [28], or use retrospective verification to
evaluate the reliability of the prediction of affinity [29]. In
addition, as the three-dimensional structure used for
molecular docking will be away from its original
environment resulting in a change in conformation, the
docking result cannot truly reflect the state of the
experimental docking. In the distant future, we are
optimizing the conformational search algorithm by taking
more flexible bonds, solvent states and integrating recent
biological data mining algorithms [30–32] in considera-
tion. In general, we believe that molecular docking
technique will become such a reliable drug-design tool
that integrate the big biological data by optimizing the
scoring function and upgrading the relevant search
algorithms.
ACKNOWLEDGEMENTS
This study was supported by the National Natural Science Foundation of
China (No. 61372138) and the National Science and Technology Major
Project of China (No. 2018ZX10201002).
COMPLIANCE WITH ETHICS GUIDELINES
The authors Jiyu Fan, Ailing Fu and Le Zhang declare that they have no
conflict of interests.
This article is a review article and does not contain any studies with
human or animal subjects performed by any of the authors.
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© Higher Education Press and Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019 89
Molecular docking
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http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.08.009
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http://dx.doi.org/10.1039/C6CP01555G
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REVIEW
Software for molecular docking: a review
Nataraj S. Pagadala1 & Khajamohiddin Syed2 & Jack Tuszynski3,4
Received: 13 November 2016 /Accepted: 27 December 2016 /Published online: 16 January 2017
# International Union for Pure and Applied Biophysics (IUPAB) and Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
Abstract Molecular docking methodology explores the be-
havior of small molecules in the binding site of a target pro-
tein. Asmore protein structures are determined experimentally
using X-ray crystallography or nuclear magnetic resonance
(NMR) spectroscopy, molecular docking is increasingly used
as a tool in drug discovery. Docking against homology-
modeled targets also becomes possible for proteins whose
structures are not known. With the docking strategies, the
druggability of the compounds and their specificity against a
particular target can be calculated for further lead optimization
processes. Molecular docking programs perform a search al-
gorithm in which the conformation of the ligand is evaluated
recursively until the convergence to the minimum energy is
reached. Finally, an affinity scoring function, ΔG [U total in
kcal/mol], is employed to rank the candidate poses as the sum
of the electrostatic and van der Waals energies. The driving
forces for these specific interactions in biological systems aim
toward complementarities between the shape and electrostat-
ics of the binding site surfaces and the ligand or substrate.
Keywords Rigid body docking . Flexible docking . Docking
accuracy
Introduction
In modern drug discovery, protein–ligand or protein–protein
docking plays an important role in predicting the orientation
of the ligand when it is bound to a protein receptor or enzyme
using shape and electrostatic interactions to quantify it. The
van der Waals interactions also play an important role, in
addition to Coulombic interactions and the formation of hy-
drogen bonds. The sum of all these interactions is approximat-
ed by a docking score, which represents potentiality of bind-
ing. In the simplest rigid-body systems, the ligand is searched
in a six-dimensional rotational or translational space to fit in
the binding site, which can serve as a lead compound for drug
design (Alberg and Schreiber 1993).
The docking accuracy in a rigid-body approach is much
greater for bound complexes than uncomplexed molecules
(Shoichet and Kuntz 1991). Even though the observed
structural changes between the bound and free forms are
small, the difference in accuracy implies that the assump-
tion of rigidity is not fully warranted (Totrov and Abagyan
1994). Also, the difference between the near native struc-
tures and others far from native cannot be distinguished,
even with simple scoring functions such as measures of
surface complementarity (Katchalski-Katzir et al. 1992), solvent
accessible surface area (SASA) burial, solvation free energy,
electrostatic interaction energy, or the total molecular mechanics
energy (Shoichet and Kuntz 1991). Hence, the docking proce-
dures were improved by several groups by allowing for receptor
and ligand flexibility.
The entropy loss of a flexible ligand in rigid six body de-
grees of freedom in an anisotropic environment of the receptor
* Nataraj S. Pagadala
nattu251@gmail.com
1 Department of Medical Microbiology and Immunology, Li Ka Shing
Institute of Virology, 6-020 Katz Group Centre, University of
Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2E1, Canada
2 Unit for Drug Discovery Research, Department of Health Sciences,
Faculty of Health and Environmental Sciences, Central University of
Technology, Bloemfontein 9300, Free State, South Africa
3 Department of Experimental Oncology, Cross Cancer Institute,
Edmonton, Alberta, Canada
4 Department of Physics, University of Alberta, Edmonton, Alberta,
Canada
Biophys Rev (2017) 9:91–102
DOI 10.1007/s12551-016-0247-1
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s12551-016-0247-1&domain=pdf
and the change in its internal energy upon binding can greatly
affect the binding affinity. Introducing local minimization of a
molecular-mechanics energy function such as in the
CHARMM package yields only limited improvement
(Brooks et al. 2009). Consequently, information regarding
the binding site location before the docking processes became
very important to increase the docking efficiency. There are
several cavity detection programs or online servers that can
detect putative active sites within proteins, e.g., GRID
(Goodford 1985), POCKET (Levitt and Banaszak 1992),
SURFNET (Laskowski 1995), PASS (Putative Active Sites
with Spheres) (Brady and Stouten 2000), andMMC (mapping
macromolecular topography) (Mezei 2003).
The earliest reported docking methods were based on the
lock-and-key assumption proposed by Fischer, stating that
boththe ligand and the receptor can be treated as rigid bodies
and their affinity is directly proportional to a geometric fit
between their shapes (Mezei 2003). Later, the Binduced-fit^
theory proposed by Koshland suggested that the ligand and
receptor should be treated as flexible during docking
(Hammes 2002; Koshland 1963). Each backbone movement
affects multiple side chains in contrast to relatively indepen-
dent side chains. Thus, the sampling procedure in a fully flex-
ible receptor/ligand docking is of a higher order of magnitude
in terms of the number of degrees of freedom than in flexible
docking with a rigid receptor. Consequently, these flexible
docking algorithms not only predict the binding mode of a
molecule more accurately than rigid body algorithms, but also
its binding affinity relative to other compounds (Verkhivker
et al. 2000).
Over the last two decades, more than 60 different docking
tools and programs have been developed for both academic
and commercial, use such as DOCK (Venkatachalam et al.
2003) AutoDock (Österberg et al. 2002), FlexX (Rarey et al.
1996), Surflex (Jain 2003), GOLD (Jones et al. 1997), ICM
(Schapira et al. 2003), Glide (Friesner et al. 2004), Cdocker,
LigandFit (Venkatachalam et al. 2003), MCDock, FRED
(McGann et al. 2003), MOE-Dock (Corbeil et al. 2012),
LeDock (Zhao and Caflisch 2013), AutoDock Vina (Trott
and Olson 2010), rDock (Ruiz-Carmona et al. 2014), UCSF
Dock (Allen et al. 2015), and many others.
Although strategies in the ligand placement differ one
from another, these programs are broadly categorized as
ranging from incremental construction approaches, such
as FlexX (Rarey et al. 1996) to shape-based algorithms
(i.e., DOCK) (Kuntz et al. 1982), genetic algorithms
(GOLD) (Jones et al. 1997), systematic search techniques
(Glide, Schrödinger, Portland, OR 97201), and Monte
Carlo simulations (LigandFit) (Venkatachalam et al. 2003).
With the exception of GOLD, almost all current flexible
ligand docking programs treat the receptor as rigid (Jones
et al. 1997). These programs were evaluated to test their
abilities in producing the correct binding mode of a ligand
to its biological target and identifying the known com-
pounds with top scores in virtual screening trials. In order
to assesses the docking accuracy and mode of binding,
initially, FlexX was evaluated on a set of 19 protein–ligand
complexes, with a subsequent evaluation on a larger set of
200 complexes (Rarey et al. 1996). The docking accuracy of
Glide was assessed by redocking ligands from 282 co-
crystallized PDB complexes, while GOLD was validated on
100 and 305 complexes (Friesner et al. 2004; Jones et al.
1997). Further, ligandFit was reported for 19 protein–ligand
complexes (Venkatachalam et al. 2003), while DOCK has been
verified on several targets over the years (Bodian et al. 1993;
Debnath et al. 1999; Shoichet et al. 1993). Both AutoDock and
AutoDock Vina were calibrated using the same test set of 30
structurally known protein–ligand complexes with experimen-
tally determined binding constants (Österberg et al. 2002; Trott
and Olson 2010).
Among these programs, AutoDock Vina, GOLD, and
MOE-Dock predicted top ranking poses with best scores.
GOLD and LeDock were able to identify the correct ligand
binding poses. Both Glide (XP) and GOLD predict the poses
consistently with a 90.0% accuracy (Wang et al. 2016). It was
also shown that GOLD produced higher enrichment factors
than Glide in a virtual screening trial against Factor Xa,
whereas Glide outperformed GOLD against the same target
in a similar virtual screening trial. Overall, it was reported
recently that these docking programs are able to predict
experimental poses with root-mean-squared deviations
(RMSDs) averaging from 1.5 to 2 Å (Bissantz et al. 2000;
Dixon 1997). However, flexible receptor docking, especially
backbone flexibility in receptors, still presents a major chal-
lenge for the available docking methods.
Rigid body docking
Rigid body docking produces a large number of docked con-
formations with favorable surface complementarity, followed
by the reranking of the conformations using the free energy of
approximation. The fast Fourier transform (FFT) correlation
approach (Katchalski-Katzir et al. 1992) systematically ex-
plores the space of docked conformations using electrostatic
interactions (Mandell et al. 2001) or both electrostatic and
solvation terms (Chen et al. 2003), but the potential is
restricted to a correlation function form. Later, polar
Fourier correlations were used to accelerate the search for
candidate low-energy conformations (Ritchie and Kemp
2000). Additionally, other approaches such as computer
vision concepts (Wolfson and Nussinov 2000), Boolean
operations (Palma et al. 2000), and the genetic algorithms
(Gardiner et al. 2001) were also used. In fact, the Fourier
transform algorithm can also use spherical harmonic decom-
position to accelerate the search over 3D rotational space, as
92 Biophys Rev (2017) 9:91–102
used in FRODOCK. To further improve the FFT docking,
atomic contact energy is added to estimate the desolvation
energy in RDOCK and electrostatic correction in ZDOCK
(Bissantz et al. 2000; Metropolis and Ulam 1949).
There are also other types of useful FFT based rigid-body
docking tools without a 3D grid-based searching system, such
as Hex (Ritchie and Kemp 2000; Ritchie and Venkatraman
2010). HEX uses spherical polar Fourier correlations for both
rotational and translational space. Furthermore, the efficiency
of Fourier transform-based algorithms is further accelerated
computationally with the help of advanced software packages,
such as the 3D convolution library (Pierce et al. 2011), and
new hardware technologies, such as the graphics processing
unit (GPU) (Ritchie and Venkatraman 2010) and Cell BE
processor (Pons et al. 2012). The docking program ‘DOT’
performs a systematic rigid-body search of one molecule, car-
rying out both translational and rotational orientation on a
second molecule. Finally, the sum of intermolecular energies
of electrostatic and atomic desolvation energies as a correla-
tion function for all the generated configurations are computed
efficiently with FFTs (Roberts et al. 2013).
MEGADOCK is similar to ZDOCK in that it generates
docking conformations in a grid-based 3D space using an
FFT. But MEGADOCK calculations are 8.8 times faster than
ZDOCK due to a much simpler score function in which only
shape complementarity and electrostatics are considered
(Ohue et al. 2014a). Using these two programs, the core signal
process in the bacterial chemotaxis pathway has been identi-
fied (Matsuzaki et al. 2014). Later, a soft docking approach in
FFT was developed where the ligand and the receptor are
considered as rigid bodies, and their conformational changes
are calculated by allowing a certain degree of inter-protein
penetration (Katchalski-Katzir et al. 1992). These domain–
domain poses were also scored by binding energy and a
pseudo-energy term based on restraints derived from linker
and end-to-end distances in pyDockTET (tethered-docking).
The other programs include SOFTDOCK (Jiang and Kim
1991), BiGGER (Palma et al. 2000), and SKE-DOCK
(Terashi et al. 2007). For the sake of matching efficiency, each
grid point is given a value of ‘1’when occupied by the protein
or ‘0’ otherwise. This grid-based system is similar to FFT-
based grid searches, except that it has simpler values on the
grid. Although the affinity of a ligand–protein complex is
determined mainly by complementary physical-chemistry fea-
tures, shape complementarity became an essential part in rigid
body docking programs (O’Sullivan et al. 1991). Apart from
electrostatics, the hydrophobic complementarity based on ge-
ometry was incorporated in the MolFit FFT program to cal-
culate the interface of a protein–protein complex (Katchalski-
Katzir et al. 1992). Recently, PIPER was developed to predict
mutual orientation of the two proteins using pairwise interac-
tion potential between the atoms i and j. Thecontributions to
the scoring function are evaluated in discretized 6D space as
the sum of terms representing shape complementarity, electro-
static, and desolvation energies. The structures obtained in
PIPER are very close to their native conformations due to
the decomposition of eigenvalue–eigenvector, which is the
key to the efficient use of this potential (Kozakov et al. 2006).
However, these algorithms are not well suited for unbound
crystal structures and yield many false-positives far from the
native complex, though they have good surface complemen-
tarity. To improve in silico prediction further, F2Dock was
developed, which also uses shape complementarity and scores
based on Coulombic potentials. This program is also struc-
tured to incorporate the Lennard-Jones potential and docking
solutions were reranked based on desolvation energy. These
contributions were shown to be effective in more than 70% of
the cases in a bound–unbound complex. The lowest RMSD
was improved by at least 0.5 Å for 45 bound–unbound com-
plexes and less than 1 Å was seen for 27 bound–bound com-
plexes (Bajaj et al. 2011). In fact, DOCK was one of the first
programs that involved shape complementarity through a set
of spheres in the determination of ligand–protein interactions.
The volume occupied by the ligand depends on the diameter
of the spheres inside the binding pocket of the protein (Kuntz
et al. 1982). The initial orientation of the ligand inside the
binding pocket is determined by a maximum clique detection
method based on distance compatibility. However, the data
can be accessed rapidly though geometric hashing by
matching features in triplets. The features are represented
in the form of spheres and are clustered as poses (Fischer
et al. 1993). SDOCK performs global searches by incor-
porating the van der Waals attractive potential, geometric
collision, screened electrostatic potential, and Lazaridis–
Karplus desolvation energy into the scoring function.
Structure flexibility was based on stepwise potentials that
were generated from the corresponding continuous forms
(Zhang and Lai 2011).
Cell-Dock also performs the global scan using the transla-
tional and rotational space of two molecules based on surface
complementarity and electrostatics. A paramount difference
with FTDock is that the value of the grid size is fixed in a
number of cells that reflects grid cell resolution and total span
in Angstroms (Pons et al. 2012). Furthermore, to reduce the
size of molecules from large compound libraries, shape com-
plementarity was introduced between ligand and protein in
MS-DOCK to perform efficient multiple conformation rigid-
body docking (Sauton et al. 2008). The contact surface be-
tween the ligand and the protein is further optimized by a
Gaussian shape fitting function in FLOG (Miller et al.
1994), CLIX (Lawrence and Davis 1992), FRED (McGann
et al. 2003), and PAS-Dock (Protein Alpha Shape-Dock)
(Tøndel et al. 2006) to perform rigid body docking.
The TagDock toolkit produces macromolecular com-
plexes from rigid monomers by generating randomly posed
docked pairs (decoys) that agree with inter-monomer distance
Biophys Rev (2017) 9:91–102 93
restraints determined experimentally by using a penalty for
each decoy (Smith et al. 2013). Examples of other docking
programs that use local shape featuring algorithms include
LZerD (Venkatraman et al. 2009), PatchDock (Schneidman-
Duhovny et al. 2005) and GAPDOCK (Gardiner et al. 2001).
Geometric hashing algorithms also perform a global protein–
protein docking using local shape descriptors, such as surface
patches in PatchDock (Harrison et al. 2002) or 3D Zernike
descriptors in LZerD (Venkatraman et al. 2009), between pro-
teins. Recently, an integrated algorithm, MEMDOCK
(Membrane Dock) was designed for docking within the mem-
branes. The method models both side chain and backbone
flexibility and performs rigid body optimization of the ligand
orientation using modified Patchdock and Fiberdock (Hurwitz
et al. 2016).
Accuracy of rigid body docking
Docking was considered successful if the binding of a ligand
into its active site was closer than a given threshold from the
X-ray solution. The DOCK program applied to aspartic pro-
tease of HIV resulted in a candidate inhibitor with high poten-
cy turned out to be several orders of magnitude too low for
clinical use. However, this molecule can be used as a lead
compound for the design of more potent inhibitors.
Ring and coworkers designed inhibitors against proteases
of schistosome and malaria parasites that are crucial to the
pathogenicity by using shape-complementarity function and
a simplified molecular-mechanics potential approximating the
interaction energy between the protease and ligand (Ring et al.
1993). The DOT program successfully predicted the electron
transfer complex of the positively charged cytochrome c to the
negative region on the cytochrome c oxidase surface formed
by subunit II (Roberts and Pique 1999). Out of 25 protein–
protein complexes tested using the BiGGER program, 22
complexes were near to native docked geometries with
C(alpha) RMS deviations ≤4.0 A from the experimental struc-
tures, of which 14 were found within the 20 top ranking solu-
tions (Palma et al. 2000). With the omission of water mole-
cules, the top-ranking solutions of the MolFit program using
geometric and geometric-electrostatic docking identify clus-
ters of nearly correct solutions with limited rotational freedom
at the interface for disassembled and unbound structures
(Heifetz et al. 2002). In round 1 of CAPRI (Critical
Assessment of PRediction of Interactions) experiments,
GAPDOCK correctly predicted 17 of 52 interprotein contacts
with target 1 and 27 of 52 contacts with target 2 compared to
those obtained by other methods (Gardiner et al. 2003). Using
PatchDock, out of 35 examples, 31 examples were shown to
have the lowest RMSD below 2 Å. In 26 cases, the correct
poses were ranked first, whereas in the other nine cases, the
correct solution is ranked among the first 30 conformations.
However, SymmDock only predicts structures with cyclic
symmetry. If the input monomers are with different symmetry
in its native complex, then SymmDock is not suitable for such
a prediction (Schneidman-Duhovny et al. 2005).
With simple unbound–bound target cases, 47% of the in-
terface contacts were correctly predicted by ZDOCK, demon-
strating its strength in binding site prediction (Wiehe et al.
2005). INTELEF, an updated version of SOFTDOCK, pre-
dicted 66 corrected solutions out of 83 with ranks in the top
2000 solutions (Li et al. 2007). Using the SE-Dock server, the
smallest RMSD between the model and experimental struc-
tures obtained were 3.307 and 3.324 Å, respectively. In the
docking step, out of eight targets, the SKE-DOCK server gen-
erated acceptable models with ligand RMSD of 10 Å or lower
for five targets. For the results of three targets, SKE-DOCK
failed in the geometric docking because of improper confor-
mations obtained during the docking step (Terashi et al. 2007).
When considering only the cases that have at least one accept-
able solution generated by ZDOCK, the success rates of
pyDockTET for predicting an acceptable conformation in
the top 10 and 50 solutions are 69% and 77%, respectively,
whereas the success rates of pyDock alone are 62% and 69%,
respectively (Cheng et al. 2008).
Except in five known difficult cases (1BGX, 1I4D, 1SBB,
1HE8, 1IB1), several acceptable solutions have been found in
almost all docking cases with RMSDL ≤10 Å or RMSDL ≤4
Å within 10,000 default predictions yielded by FRODOCK
(Garzon et al. 2009). For 64% of acetylcholinesterase com-
plexes, the shape complementarity identified by HEX over-
laps with the native binding site (Wass et al. 2011). Further,
Cell-Dock was tested on the unbound structures of protein–
protein docking benchmark version 2.0 formed by 84 cases. In
89% of the cases using CELL-256 and in 85% of the cases
when using CELL-128, the docking poses are nearer to nativeconformations. These results were also assessed by pyDOCK
based on electrostatics, desolvation, and van derWaals energy.
The scoring by pyDOCK showed a slightly better success rate
with CELL-256 than with CELL-128. With CELL-256,
19.7% of the cases obtained near native conformations within
the top 10 scoring solutions, whereas 18.3% of the cases
showed near native conformations within the top 10 scoring
solutions using CELL-128 (Pons et al. 2012). In both the
cases, the differences were minimal and the values in general
were similar to those achieved by pyDOCK when scoring
FTDOCK models (Pons et al. 2010).
According to the latest CAPRI experiments carried out in
2013, the ClusPro server was best in automated protein
docking equivalent to the best human predictor group.
HADDOCK (de Vries et al. 2010), SwarmDock (Torchala
et al. 2013), and PIE-Dock (Ravikant and Elber 2010) were
the next best. In the human predictor category, HADDOCK
(Dominguez et al. 2003) was given the first rank, followed by
SwarmDock (Venkatraman and Ritchie 2012). ICM
94 Biophys Rev (2017) 9:91–102
(Fernández-Recio et al. 2002) was ranked in the 2nd to 5th
positions (Kozakov et al. 2013; Lensink and Wodak 2013).
The predicted binding mode for the CCDC-Astex set of 85
diverse protein–ligand complexes is correct in approximately
80% of cases with rDock (Ruiz-Carmona et al. 2014). By
incorporating the electrostatic term, MEGADOCK 2.1 suc-
cessfully predicted at least one near-native decoy for 128 pro-
tein complexes in the bound set and 23 complexes in the
unbound set in the top 100 scored decoys. When compared
with ZDOCK 3.0, MEGADOCK 2.1 was less successful
(Ohue et al. 2014b).
Flexible docking
In standard virtual docking studies, ligands are freely docked
into a rigid receptor. However, it has become increasingly
clear that side chain flexibility plays a crucial role in ligand–
protein complexes. These changes allow the receptor to alter
its binding site according to the orientation of the ligand. The
ligand orients in a (6 + N)-dimensional space of translational,
rotational, and conformational variables in the anisotropic en-
vironment of the receptor (Jackson et al. 1998; Moon and
Howe 1991; Rotstein and Murcko 1993a, b; Nishibata and
Itai 1993). Four different strategies are currently in use for
docking flexible ligands, namely: (a) Monte Carlo or
molecular-dynamics docking of complete molecules; (b) in-
site combinatorial search, (c) ligand buildup; and (d) site map-
ping and fragment assembly.
Monte Carlo methods accept or reject the random changes
of the thermodynamic accessible states by using Metropolis
criteria (Metropolis and Ulam 1949). The configurations with
increase in temperature T will be accepted by slow cooling
through so-called simulated annealing (Kirkpatrick et al.
1983). The changes in conformations are quite large, allowing
the ligand to cross the energy barriers on the potential energy
surface. This technique of conformational searches combined
with the potentials of molecular affinity gives an efficient
method of substrate docking with known structures
(Goodsell and Olson 1990). Along with affinity potentials,
distance constraints were added as soft potentials in simulated
annealing (Yue 1990).
Examples of applying the Monte Carlo methods include an
earlier version of AutoDock (Novotny et al. 1989), ICM
(International Computer Management) (O’Sullivan et al.
1991), QXP (quick explore) (Pellegrini and Doniach 1993),
and Affinity (Ring et al. 1993). AutoDock 2.4 generates con-
formers in real space using Monte Carlo simulated annealing
with a rapid energy evaluation using molecular affinity grids
using common force fields (Leach 1994). ICM software gen-
erates the ligand in 3D grid space byMonte Carlo movements
and minimization of interaction potentials. Using this soft-
ware, the interactions between FNR (ferredoxin:NADP+
reductase) and its redox partners were modeled and their bind-
ing interfaces were predicted. The results obtained were high-
ly similar to FNR:Fd complexes of Anabaena and maize,
showing a good correlation computationally. QXP is a multi-
step docking program using a local Monte Carlo search with a
restricted rotational angle (Pellegrini and Doniach 1993).
Recently, a newly designed and implemented version of the
AutoDock program called AutoDock Vina has been released.
This version abandoned the former empirical scoring function
and GA-based optimizer, but adopted a new knowledge-based
scoring function with a Monte Carlo sampling technique and
the Broyden–Fletcher–Goldfarb–Shanno (BFGS) method for
local optimization. Their simulation results showed a signifi-
cant improvement in both prediction accuracy and docking
time. PSOVina is the first PSO (particle swarm optimization)
protein–ligand docking algorithm in the framework of
AutoDock Vina (Ng et al. 2015). Through careful integration
of Vina’s efficient local optimizer into the canonical PSO pro-
cedure and proper tuning of parameters, PSOVina achieved a
remarkable execution time reduction of 51–60% without
compromising the docking accuracies. In recent years, swarm
intelligence algorithms have emerged as a fast and reasonably
accurate technique in solving complex search problems in
computer science. To date, there exists only a handful of
swarm-based docking methods: SODOCK, a hybrid of PSO
and Solis and Wets’ local search method (Chen et al. 2007);
PLANTS, an ant colony optimization method (Korb et al.
2009); pso@autodock, a velocity adaptive and regenerative
constricted PSO method (Namasivayam and Günther 2007);
ParaDockS, a parallel docking suite having PSO as the opti-
mization algorithm (Banitt and Wolfson 2011); and
FIPSDock, the fully informed PSO method (Liu et al. 2013).
Three of the programs were modifications of the popular
open-source docking program AutoDock, albeit different ver-
sions, and all of them showed better predictive performance
when compared to the original AutoDock implementation.
Furthermore, a novel search method called QPSO-ls
(quantum-behaved particle swarm optimization) was intro-
duced for solving a highly flexible docking problem, which
is a hybrid of quantum-behaved particle swarm optimization
(QPSO) and a local search method of Solis andWets (Fu et al.
2015). In another program called GalaxyDock, the receptor
side chains were preselected and globally optimized using an
AutoDock-based algorithm for flexible side-chain docking
(Shin and Seok 2012). FLIPDock uses the AutoDock force
field for generating multiple receptor conformations, termed
as the flexibility tree (FT) (Zhao and Sanner 2007).
Furthermore, ‘RosettaLigand’ uses a low-resolution docking
in the initial step combined with translational and rotational
adjustments (DeLuca et al. 2015). GOLD explores the flexi-
bility of the ligand through the process of evolution by using a
genetic algorithm and displaces loosely bound water on ligand
binding (Jones et al. 1995, 1997). Later, a wide range of
Biophys Rev (2017) 9:91–102 95
nuclear magnetic resonance (NMR) and available experimen-
tal as well as bioinformatics data was used to drive the
docking process in HADDOCK (Dominguez et al. 2003).
Previous modeling studies on protein–DNA and protein–
RNA complexes using NMR data have been shown to be
successful (Gu et al. 2015; Bursulaya et al. 2003; Paul and
Rognan 2002; Berman et al. 2002). The various degrees of
conformational flexibility of DNAwere sampled by the semi-
flexibility of sugar-phosphate backbone and DNA base pairs
for further docking calculations. In FTDOCK, the docking
score is measured by rotating and translating the protein along
the DNA using shape and electrostatic complementarity by
approximate flexibility (Bruccoleri and Karplus 1990).
Further rotamer libraries can be used to reduce the side chain
placement problem to a combinatorial optimization problem
with the minimum energy, i.e., the global minimum energy
conformation (GMEC) (Kohlbacher and Lenhof 2000;
Canutescu et al. 2003). One of these methods is basedon
the dead-end elimination (DEE) theorem of Desmet et al.
(1992). Later, GMEC was investigated as the convex hull of
all feasible solutions with some classes of facet-defining in-
equalities in a branch-and-cut algorithm. The side chain con-
formations generated by these techniques are then subjected to
a geometry optimization with a molecular mechanics force
field. Finally, the binding free energy of the optimized struc-
ture is estimated (Jackson and Sternberg 1995).
Further, the algorithms were developed to build ligands
directly in the binding site in flexible-docking and design
strategy. One of these was the de novo design of peptide in-
hibitors using a library of low-energy conformations of isolat-
ed amino acid residues as building blocks (Moon and Howe
1991). Subsequently, this method was extended to a non-
peptide ligand design using functional groups or single atoms
using GroupBuild and LEGEND (Nishibata and Itai 1993;
Rotstein and Murcko 1993a, b). Goodford introduced the idea
of using functional groups (water, methyl group, amine nitro-
gen, carboxy oxygen, and hydroxyl) as molecular probes to
map the binding site of a macromolecule (Goodford 1985).
Thus, the energy contour surfaces for the various probes dif-
ferentiate regions of attraction between the probe and protein.
The procedure is well suited to multiple-copy techniques
(Miranker and Karplus 1991). The goal of fragment-
assembly approaches, pioneered by Lewis and Dean (1989a,
b), is to connect the individual molecular fragments into a
single viable molecule. The CLIX program attempts to make
a pair of favorable interactions in the binding site of the pro-
tein with a pair of chemical substitutions (Lawrence and Davis
1992). LUDI places molecular fragments to form hydrogen
bonds with the enzyme so that the hydrophobic pockets are
filled. These fragments are then linked together with suitable
spacers (Böhm 1992). The linked-fragment approach of
Verlinde and coworkers are based on shape descriptors
(Verlinde et al. 1992). Caflisch and coworkers used MCSS
(maximal common substructure search) against HIV protease
to map a binding site and constructed peptide inhibitors by
building bonds to connect the various minima they found
(Caflisch et al. 1993). In HOOK, MCSS is also used in the
mapping stage, but the minima are connected by a database of
molecular scaffolds for possible connectors (Eisen et al.
1994). FlexX uses a tree-search technique for placing the li-
gand into the active site, incrementally starting with the base
fragment (Rarey et al. 1996).
Unlike other docking programs, Glide performs a complete
systematic search of the conformational, orientational, and
positional space of the docked ligand with the OPLS-AA
force field (Optimized Potentials for Liquid Simulations).
The best possible conformation is further refined using
Monte Carlo sampling (Friesner et al. 2004). SLIDE
(‘Screening for Ligands by Induced-fit Docking,
Efficiently’) optimization is based on the mean-field theory,
balancing flexibility between the ligand and the protein side
chains (Schnecke et al. 1998). Further, a surface-based
molecular similarity method was implemented in Surflex
(Jain 2003) to rapidly generate suitable putative poses for
molecular fragments using the Hammerhead docking sys-
tem (Jain 2003). In addition, a multi-objective docking
strategy, MoDock, has been proposed to further improve
the pose prediction with the available scoring functions
divided into the following three types: force field-based,
empirical-based, and knowledge-based. The results obtained
indicate that the multi-objective strategy can enhance the pose
prediction power of docking with the available scoring
functions (Gu et al. 2015).
Accuracy of flexible docking
Initially, three different docking programs (Dock, FlexX, and
GOLD), with six different scoring functions (Chemscore,
Dock, FlexX, Fresno, Gold, Pmf score) were evaluated
against thymidine kinase (TK) and estrogen receptor to mea-
sure the accuracy of virtual screening methods. Out of the
three docking programs, GOLD showed 60% docking accu-
racy with less than 1.2 Å RMSD, including the worst docked
orientation, with an RMSD of 3.1 Å. Surprisingly, both Dock
as well as FlexX were not able to produce a reasonable solu-
tion for at least three TK ligands (IdU (5-iododeoxyuridine),
hmtt (6-[6-hydroxymethy-5-methyl-2,4-dioxo-hexahydro-
pyrimidin-5-yl-methyl]-5-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dione),
and mct ((North)-methanocarba-thymidine) for Dock; hmtt,
ganciclovir, and penciclovir for FlexX). Furthermore, the
best docking poses for ERα receptor with raloxifene, 4-
hydroxytamoxifen, were obtained using GOLD and, to
some extent, with FlexX. On the other hand, DOCK failed
completely to predict a reliable pose for raloxifene.
However, no relationship was found between the docking
96 Biophys Rev (2017) 9:91–102
accuracy and ranking score with these programs (Bissantz
et al. 2000).
In 2003, five docking programs, DOCK 4.0, FlexX 1.8,
AutoDock 3.0, GOLD 1.2, and ICM 2.8, were accessed with
a dataset of 37 protein–ligand complexes and screening the
compounds containing 10,037 entries against 11 different pro-
teins. The results revealed that ICM provided the highest
docking accuracy against these receptors, with a value of
0.93 compared to AutoDock, DOCK, FlexX, and GOLD,
with acceptable accuracies of 0.47, 0.31, 0.35, and 0.52, re-
spectively. In 17 cases, ICM predicted the original ligands
within the top 1% of the total library screened with 50% of
the potentially active compounds falling under ∼1.5% of top
scoring solutions, while DOCK and FlexX predicted only
∼9% of potentially active compounds. It was also found that
∼46%, 30%, 35%, 46%, and 76% of the molecules were
docked correctly within 2 Å RMSD by AutoDock, DOCK,
FlexX, GOLD, and ICM, respectively (Bursulaya et al. 2003).
Furthermore, in 2004, eight docking programs were evalu-
ated with 100 protein–ligand complexes (Paul and Rognan
2002) from the Protein Data Bank (PDB) (Berman et al.
2002). At an RMSD cutoff of 2 Å, 50–55% of the ligands
were successfully docked using FlexX, Glide, GOLD, and
Surflex, whereas the success rates of DOCK, FRED, SLIDE,
and QXP did not exceed 40%. Using the protein-bound X-ray
conformation, OMEGA was able to predict at least one con-
formation closer than 2 Å for 99% of 100 ligands. With ran-
dom ligand conformations, the docking poses obtained with
FRED were satisfactory, with RMSDs between 1.76 and 2.14
Å of docked poses from X-ray conformation. All these
docking programs performed well with small hydrophobic
ligands, while the performance of GOLD and Surflex
remained roughly unchanged. Moreover, Glide and FRED
are still efficient in ligand placement with a poor ranking abil-
ity (Kellenberger et al. 2004).
In the same year of 2004, three highly regarded docking
programs, namely, Glide, GOLD, and ICM, were evaluated
on a vertex dataset of 150 diverse protein–ligand complexes to
predict their ability to reproduce crystallographic binding ori-
entations. In 61% of the cases, Glide correctly identified the
crystallographic pose within 2.0 Å, compared to GOLD with
48% and 45% for ICM (Perola et al. 2004). In regards to
ligand complexity, all these docking programs performed
well, with the ligands having ten or fewer rotatable bonds.
However, LigandFit identified 75% of its close conformations
when the ligands have ten or fewer rotatable bonds, while
FlexX identified 69% for less than ten rotatable bonds, which
increases to 92% if the ligand has 15 or fewer degrees of
freedom. In contrast, the sensitivity of Glide is less, with a
78% success rate with smaller complexity less than 15, while
GOLD is the least sensitive of all (Kontoyianni et al. 2004).
Evaluation of known crystal structures of 40 zinc-
dependent metalloproteinase ligand complexes showed the
lowest energy conformations by GOLD and DrugScore with
a proper ZBG (zinc binding group) binding. However,
DOCK, GOLD, and DrugScore produced RMSD values
greater than 8and improper ZBG binding, showing significant
differences between the docked pose and crystal structures. In
contrast, AutoDock and FlexX gave better results, with
RMSDs of 2.91 and 2.63 Å and a proper ZBG binding. If
the RMSD limit is increased to 2.5 Å, the percentage of the
well-docked poses with good/fair ZBG binding increased to
90% for all five approaches (Hu et al. 2004). At the 2% level
of predicting top-scoring molecules, Glide identifies known
active molecules for four of the five protein targets. However,
for the 10 and 20% levels, Glide was the only program which
identified one or more of the known active molecules for
each of the five target proteins. The same 2% level of
success was achieved when 5% of the top-scoring mole-
cules were considered by DOCKVISION and Glide. All
the other programs achieved between 10 and 20% level of
success by identifying one or more active seeds for four
of the five targets (Cummings et al. 2005).
Further results against 164 targets show that ICM andGlide
produce the lowest average RMSDs of 1.08 and 2.37 Å
matching with the native ligands, while GOLD and FlexX
fared worse, with RMSDs of 2.80 and 3.98 Å, respectively.
At the RMSD cutoff of 2.0 Å, ICM and Glide showed success
rates of 91 and 63%, respectively, by classifying 149 out of
164 and 104 out of 164 compounds correctly within this
threshold. GOLD also performed reasonably well by classify-
ing 91 from 164 (55%), while FlexX performed less well with
70 from 164, a percentage of 42%. ICM and Glide again
performed well at the more stringent RMSD cutoff of 1.0 Å,
correctly docking 93 out of 164 and 81 out of 164, leading to
success rates of 57 and 49%, respectively. GOLD was suc-
cessful in 64 out of 164 cases, for a success rate of 39%, and
FlexX was successful with a rate of 26% (42 out of 164)
(Chen et al. 2006). With eight protein targets, 50% of the
ligands were placed well for five targets by at least one pro-
gram. Indeed, 90% of the ligands could be docked with the
correct orientation and 100% could be docked in the correct
location for several protein targets (Warren et al. 2006). The
RMSD-based evaluations against 116 complexes of 13 types
revealed that no docking program was significantly superior
to GOLD. Thirteen complexes found solutions with an RMSD
of 2 Å or better only by GOLD, and no solution was
found by either AutoDock or DOCK alone. The sizes of
the binding sites for the complexes that were successfully
solved only by GOLD were widely distributed, from 2253
to 7900 Å, and represented the various protein types
(Onodera et al. 2007).
Later, ten docking programs and 37 scoring functions were
analyzed against seven protein types to predict the binding
mode, lead identification using virtual screening, and lead
optimization. Out of these ten programs, Glide, GOLD, and
Biophys Rev (2017) 9:91–102 97
QXP showed success for 61–63% of the cases with an RMSD
cutoff of 1 Å. At this cutoff, the docking was successful in
only 48% and 54% of the cases with FLEXX and Surflex,
respectively. With an RMSD threshold of 2 Å, 80–90% of
the ligands using Glide, GOLD, Surflex, and QXP, while
66% and 62% of the cases in FLEXX and FRED, respectively,
were place within 2.0 Å of the X-ray pose. Lastly, DOCK and
SLIDE placed only 50% of the ligands within the 2 Å RMSD
threshold. Studies also showed that GOLD performed well
with hydrophilic targets where there is some lipophilic char-
acter in the active site (i.e., thermolysins and PPAR-γ).
Contrary to GOLD, both LigandFit and Glide performed well
with COX-2, a target with a mainly hydrophobic binding
pocket (Kontoyianni et al. 2004).
Furthermore, seven commonly used programs were evalu-
ated on the PDBbind database with 1300 protein complexes
(Plewczynski et al. 2011). The results showed that Surflex,
FlexX, LigandFit, eHiTS, and GOLD were reasonable, with
failed complexes amounting to not more than 30, while 60%
of their complexes in GOLD and eHiTS have their top score
conformations below 2 Å. AutoDock failed to dock nearly 90
pairs, while only 1170 (90% of the entire database) complexes
overcame the Glide ligand restraints on the number of rotat-
able bonds to 35 and ligand size of 200 atoms. Both pose
prediction and scoring capabilities of Glide, AutoDock, and
Surflex achieved results of around 50%. The docking accura-
cy by LigandFit reached nearly 60% with a higher number of
rotatable bonds, whereas medium and weak ones achieved
only 50%. The level of correlation for hydrophobic molecules
is 0.2, though the ligand–protein contacts were based on van
der Waals and polar interactions.
Later, 19 docking protocols were used to predict bound
conformations for the 136 compounds of seven different tar-
gets (kinase, protease, isomerase, polymerase, synthetase,
metalloprotease, and NHR) of the available protein/ligand
crystal structures. For all targets except HCVP, at least one
program was able to dock 40% of the ligands within 2 Å of
the crystal conformation. In 2010, four popular docking pro-
grams were evaluated, Glide (version 4.5), GOLD (version
3.2), LigandFit (version 2.3), and Surflex (version 2.0), on a
test set of 195 protein–ligand complexes. Out of these four
docking programs, GOLD and Surflex processed well with
the dataset, while Glide and LigandFit failed to process 25
and 8 complexes, respectively. Except for Surflex, the docking
solutions produced in 40% of the cases by other programs
were less than 1.0 Å of the RMSD, whereas Glide and
GOLD showed a 60% success rate on this highly diverse test.
Based on these results, these docking programs were ranked
as Glide > GOLD + gold score > GOLD + Chemscore ∼
GOLD + ASP ∼ Ligandfit > Surflex (Li et al. 2010).
Recently, ten docking programs were evaluated. The suc-
cess rate for the top scored and best poses varied from 40% to
60% and 60% to 80%, respectively. The RMSD obtained is
less than 2 Å between the top scored pose and the native pose.
On the basis of the results for the top scored poses, the perfor-
mance of the academic programs conform to the following
order: LeDock (57.4%) > rDock (50.3%) ∼ AutoDock Vina
(49.0%) > AutoDock (PSO) (47.3%) > UCSFDOCK (44.0%)
> AutoDock (LGA) (37.4%), and that of the commercial pro-
grams confirm to the following order: GOLD (59.8%) > Glide
(XP) (57.8%) >Glide (SP) (53.8%) > Surflex-Dock (53.2%) >
LigandFit (46.1%) > MOE-Dock (45.6%). The averaged suc-
cess rates of the commercial docking programs in predicting
the top scored poses and best poses are 54.0% and 67.8%,
which can be compared to academic programs, with success
rates of 47.4% and 68.4%, respectively (Wang et al. 2016).
This shows that all these docking algorithms were able to
explore the conformational space to generate correctly docked
poses in the binding pockets sufficiently well on a diverse set
of protein–ligand complexes.
In general. Glide performs well with diversified binding
sites and flexibility of the ligand, while ICM and GOLD per-
form significantly poorer when binding sites are mainly influ-
enced by hydrophobic contacts. These results also show that
the difference between the commercial and academic pro-
grams was not obvious, even though the capability of
predicting the ligand binding poses by the commercial pro-
grams is slightly better than that of the academic programs
from a global perspective.
Conclusions
Structure-based drug design is a powerful technique for the
rapid identification of small molecules against the 3D struc-
ture of the macromolecular targets available by either X-ray,
NMR, or homologymodels. Because of abundant information
regarding the sequences and structures of the proteins, the
structural information of individual proteins and their in-
teractions became very important for further drug therapy.
Although many docking programs exist for conformational
searching and binding pose prediction, the scoring func-
tions are not accurate and need to be improved further.
Nevertheless, despite the drawbacks of each docking strategy,
active research is takingplace to address all the issues regarding
scoring, explicit protein flexibility, explicit water, etc.
Even in the absence of knowledge regarding the binding
site and limited backbone movements, a variety of search
algorithms have been developed for protein–protein docking
over the past two decades. As rigid body docking can system-
atically explore the shape complementarity between proteins,
this may not work well for docking the proteins that are crys-
tallized separately. Thus, a high-resolution protocol is very
much needed to understand the basic principles to detect the
underlying mechanism of protein–protein interactions and ac-
tual binding with other proteins. Rescoring using empirical
98 Biophys Rev (2017) 9:91–102
potentials may not even eliminate all the false-positives.
Even fine tuning of individual protein–protein interactions
by redesigning the protein interface depends on the accu-
rate structure of the protein complex generated by high-
resolution docking protocols.
Although, ZDOCK, rDOCK, and HEX provided the
results with high docking accuracy, the provided com-
plexes are not highly useful to design the inhibitors for
the protein interfaces due to constraints in rigid body
docking. Due to this, flexible approaches were developed
that generally examine very limited conformations com-
pared to the rigid body methods. These docking methods
predict binding poses most likely to occur on the broad
surface regions and then define the sites into high-affinity
complex structures. The best example is the HADDOCK
software, which has been quite successful in resolving a
large number of accurate models for protein–protein com-
plexes. One good example is the study of the complex
formed between plectasin, a member of the innate immune
system, and the bacterial wall precursor lipid II. The study
has clearly identified the residues involved at the binding
site between the two proteins, providing valuable informa-
tion for the design of novel antibiotics.
However, the absolute energies associated with the inter-
molecular interaction are not estimated with satisfactory accu-
racy by the current algorithms. The major issues of solvent
effects, entropic effects, and receptor flexibility still need
to be handled with special attention. As of now, some
methods like MOE-Dock, GOLD, Glide, FlexX, Surflex,
etc. that deal with side chain flexibility have been proven
effective and adequate in most of the cases. The realistic
interactions between small molecules and receptors still
rely on experimental technology. Moreover, using the cur-
rent docking methods, although they discriminate between
different ligands based on binding affinity with high accu-
racy, the mode of binding, solvent effects, entropic effects,
and effects of protonation states of the charged residues in
the active site are still major problems. With the aid of
community efforts such as CAPRI (Critical Assessment of
PRediction of Interactions), a large number of docking
algorithms and their limitations were overcome with
benchmark testing. But the problem of flexibility is still
under investigation and with the accelerated pace of research
in this area, it will be tackled soon in the near future.
Compliance with ethical standards
Conflict of interest Nataraj S. Pagadala declares that he has no conflict
of interest. Khajamohiddin Syed declares that he has no conflict of inter-
est. Jack Tuszynski declares that he has no conflict of interest.
Ethical approval This article does not contain any studies with human
participants or animals performed by any of the authors.
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http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.08.009
http://dx.doi.org/10.1002/prot.21423
ISSN 2359-4799 
Volume 6 – Edição Especial / Número 1 / Ano 2020 – p. 63-72 
DOI:10.36524/ric.v6i1.626 
 
 
 
 
CORONAVÍRUS E SUA PROTEASE PRINCIPAL: UMA VISÃO PARA 
O PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS POR DOCAGEM MOLECULAR 
 
CORONAVIRUS AND ITS MAIN PROTEASE: AN INSIGHT FOR DRUGS 
DESIGN BY MOLECULAR DOCKING 
 
 
1
Simone Queiroga Brito Gonçalves.
 
1
Eloi Alves da Silva Filho.
 
3
Osmair Vital de Oliveira.
 
1,2*
Arlan da Silva Gonçalves. 
 
 
1
Universidade Federal do Espírito Santo - UFES, Campus Goiabeiras. E-mail: simonequeirogabg@gmail.com; 
eloisilv@gmail.com.
 
2
Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Espírito Santo - IFES, Campus Vila Velha. E-mail: 
agoncalves@ifes.edu.br.
 
3
Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia de São Paulo - IFSP, Campus Catanduva. E-mail: 
osmairvital@gmail.com. 
 
Artigo submetido em 29/04/2020, aceito em 06/05/2020 e publicado em 13/06/2020. 
 
Resumo: Muitos vírus precisam que seus grupos sulfidrila sejam reduzidos para que seja permitida 
sua entrada nas células. O SARS-CoV-2, que pertence à família Coronaviridae, e é o causador da 
doença coronavírus 2019 ou COVID-19, apresenta em seu capsídeo proteínas ricas em cisteínas, como 
a principal protease do CoV (M
PRO
), que deve estar intacta e ativa, mantendo a atividade viral. 
Considerando que a M
PRO
 constitui um importante alvo molecular para o desenvolvimento de 
medicamentos antivirais, a motivação deste trabalho foi o estudo estrutural dos possíveis modos de 
interação entre os fármacos e as cisteínas virais, pela técnica de docagem molecular, para o 
planejamento racional de novos potenciais inibidores de M
PRO 
e de sua virulência. 
Palavras-chave: Coronavírus; Protease; Docagem molecular. 
 
Abstract: Many virus need their sulphydryl groups to be reduced in order to be allowed to enter cells. 
SARS-CoV-2, which belongs to Coronaviridae family, and is responsible for coronavirus disease 
2019 or COVID-19, has cysteine-rich proteins in its capsid as the main CoV protease (M
PRO
), which 
must be intact and active maintaining the viral activity. Considering that M
PRO 
is an important 
molecular target for development of antiviral drugs, this work motivation was the structural study of 
the possible ways of interaction between drugs and viral cysteines by molecular docking technique for 
design of new potential inhibitors of M
PRO
 and its virulence. 
Keywords: Coronavirus; Protease; Molecular docking. 
 
 
 
 
mailto:simonequeirogabg@gmail.com
mailto:agoncalves@ifes.edu.br
mailto:osmairvital@gmail.com
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 64 
 
1 INTRODUÇÃO 
 O SARS-CoV-2, surgido em Wuhan 
(China) é o “novo coronavírus” responsável 
pela COVID-19 (coronavirus disease). Os 
casos iniciais da doença tem sido atribuídos 
à venda de animais vivos em Wuhan, o que 
sugere uma provável transmissão do vírus a 
partir destes animais para humanos. O 
contágio interpessoal ocorre por meio de 
secreções contaminadas, como gotículas 
respiratórias, ou do contato com uma 
superfície contaminada. Essa fácil 
transmissibilidade, em nível mundial, 
ocasionou a pandemia global, assim 
declarada pela Organização Mundial de 
Saúde (OMS) em 11 de março de 2020 
(WHO, 2020),com expressiva 
morbimortalidade. Até a presente data (23 
de abril de 2020), 213 países foram 
afetados, onde 2.544.792 casos foram 
confirmados, com 175.694 mortes 
(https://www.who.int/emergencies/diseases/
novel-coronavirus-2019). 
 A China foi o primeiro país a adotar 
o isolamento domiciliar para dezenas de 
milhões de pessoas, como forma de 
responder ao surto e tentar conter a 
disseminação do SARS-CoV-2. Esse vírus 
apresenta um período de incubação de pelo 
menos 14 dias. Nos primeiros dias, é 
indicado a análise por RT-PCR (Reverse 
Transcriptase Polymerization Chain 
Reaction), detectando fragmentos do 
material genético viral (RNA), quando o 
organismo do paciente ainda não apresenta 
quantidades importantes e detectáveis de 
IgG e IgM anti SARS-CoV-2 (janela 
imunológica). Quanto à soroconversão, 
Xiang et al (2020) em seus ensaios 
conseguiram que os anticorpos fossem 
detectados por ELISA (Enzyme-Linked 
Immunosorbent Assay) a partir do quarto dia 
em que os pacientes apresentaram 
sintomatologia. No entanto, tendo em vista a 
janela imunológica, a ANVISA o indica a 
partir do décimo dia. Outras técnicas que 
analisam a sorologia são 
imunocromatografia, CLIA 
(Chemiluminescent Immunoassay) e 
imunofluorecscência (Xiang et al, 2020; 
ANVISA, 2020). 
 De acordo com um estudo recente 
chinês, cerca de 80% dos pacientes 
apresentaram leves sintomas associados à 
presença do vírus, como tosse seca, cansaço, 
febre (podendo haver dor de garganta, 
congestão nasal ou diarréia) e se recuperam 
da doença sem necessitar de tratamento 
hospitalar. A taxa de letalidade verificada 
foi de 2,3%, atingindo 8,0% de pacientes 
com idade entre 70 e 79 anos e 14,8% 
daqueles com idade superior aos 80 anos 
(WU & MCGOOGAN, 2020). Vale 
ressaltar que o grande número de portadores 
assintomáticos e a impossibilidade de testar 
toda a população constituem fatores que 
subestimam esta estatística, além de 
dificultar o controle da pandemia. 
 Em 14 de março de 2020, enquanto a 
China já apresentava 84.215 casos, a França 
enfrentou a COVID-19 com 4.420 casos de 
infectados. Na mesma data, a Itália registrou 
20.207 casos, a Espanha 5.497 casos, a 
Alemanha 3.755 casos, Reino Unido 1.010 
casos, EUA com 2.092 casos, Brasil com 
119 (SANTÉ PUBLIQUE FRANCE, 2020; 
WHO, 2020). 
 Sendo evidente a necessidade 
emergencial, tanto para tratar pacientes 
sintomáticos, aumentando a sua sobrevida, 
como também para diminuir a transmissão 
viral, entre os medicamentos candidatos ao 
tratamento com COVID-19, o uso de 
medicamentos antigos bioativos, já 
elucidados pela literatura, pode ser uma 
estratégia interessante, tendo em vista que 
para que um fármaco chegue às prateleiras 
de uma farmácia, como medicamento, o 
tempo médio é de 10 anos e, ao fim deste 
tempo, informações como perfil de 
segurança, efeitos colaterais, posologia e 
interações medicamentosas devem estar 
bem elucidadas (COLSON et al., 2020). 
 Uma informação em relação ao 
coronavírus, que muito pode ser útil para o 
planejamento de fármacos com grupos 
farmacofóricos específicos e de interação 
com os aminoácidos cisteínas (Cys), é o fato 
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
Adm
Realce
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 65 
 
de este vírus possuir um número 
considerável de Cys em sua protease 
principal (M
PRO
). Além disso, sabe-se que 
resíduos de Cys são abundantes também no 
envelope viral do SARS-CoV-2, mantendo-
o estruturado e conservado, através de 
pontes dissulfeto, favorecendo a sua 
interação com células saudáveis e, 
consequentemente, a transferência do RNA 
viral para o interior das mesmas (ROWEN 
& ROBINS, 2020). 
 Em março de 2020, as estruturas 
tridimensionais da M
PRO 
do SARS-CoV-2 
complexadas com os ligantes “1-[(2~{S})-2-
methylmorpholin-4-yl]-2-pyrazol-1-yl-
ethanone”, derivado de pirazol e “N-[(5-
methylisoxazol-3-yl)carbonyl]alanyl-L-
valyl-N~1~-((1R,2Z)-4-(benzyloxy)-4-oxo-
1-{[(3R)-2-oxopyrrolidin-3-yl]methyl}but-
2-enyl)-L-leucinamide”, derivado de 
leucinamida, determinadas pela técnica de 
cristalografia e difração de raios-X, foram 
depositadas no servidor Protein Data Bank 
(https://www.rcsb.org/), pelos códigos 5rf9 
e 6lu7. 
 Tendo-se esta macromolécula como 
alvo molecular importante para 
compreender, em nível molecular, sua 
possível inibição por fármacos já elucidados 
e conhecidos, a motivação deste trabalho foi 
o estudo por docagem molecular da 
interação desta enzima M
PRO
 com a 
azidotimidina (AZT), importante 
medicamento utilizado para o tratamento da 
AIDS e, de forma geral, como anti-retroviral 
(MAZUROV et al., 2010), com a cloroquina 
e a hidroxicloroquina, pois estudos recentes 
mostraram que as mesmas possuem 
atividade contra o SARS-CoV-2 
(CORTEGIANI et al., 2020), além da 
vitamina D, que em um estudo publicado em 
2011, mostrou ter atividade antiviral 
(BEARD et al., 2011). É bom enfatizar que 
até a presente data não existe vacina e/ou 
tratamento contra a COVID-19. O 
tratamento com o uso de plasma de 
pacientes imunizados não está disponível 
para atender à demanda. Logo, o isolamento 
social ainda é a principal estratégia adotada 
para impedir a contaminação e a 
disseminação do vírus SARS-CoV-2. 
 
2 METODOLOGIA 
 As estruturas tridimensionais da 
M
PRO
 do SARS-CoV-2 complexadas, 
respectivamente, com derivados do pirazol e 
da leucinamida, de códigos 5rf9 e 6lu7, 
foram adquiridas através do servidor Protein 
Data Bank (https://www.rcsb.org), 
renderizadas e visualizadas com o programa 
PyMol (disponível para download em 
https://pymol.org), a fim de se investigar 
possíveis sítios de inibição. 
 Já as estruturas tridimensionais de 
todos os ligantes utilizados neste trabalho, 
Figura 1, foram preparadas e otimizadas, 
utilizando-se a mecânica clássica, com o 
programa GHEMICAL (HASSINEN & 
PERÄKYLÄ, 2001) e o campo de forças 
TRIPOS 5.2 (SHIH & CHEN, 1995). 
Posteriormente, foi verificado o estado de 
protonação de cada ligante em pH 7,4, 
utilizando-se o programa 
MARVINSKETCH (gratuito e disponível 
para download em: 
https://chemaxon.com/products/marvin) e 
então submetidos a otimizações semi-
empíricas, utilizando o programa MOPAC 
2016 (STEWART, 2007) e o método PM7 
(STEWART, 2007), para colocá-los com 
parâmetros de ligações, ângulos e ângulos 
de diedros o mais próximo possível de 
valores experimentais. 
 Após as otimizações semi-empíricas, 
as estruturas tridimensionais dos ligantes 
foram submetidas ao ACPYPE para a adição 
de cargas AM1-BCC (DA SILVA & 
VRANKEN, 2012), onde são gerados 
arquivos saída com extensão *.mol2, 
reconhecidos pelo programa de docagem 
molecular, utilizado neste trabalho que foi o 
AUTODOCK VINA (TROTT & OLSON, 
2010). 
 Paralelamente ao preparo dos 
ligantes, a M
PRO 
do SARS-CoV-2 foi 
separada do inibidor, visualizada e 
preparada com o pacote AUTODOCK 
https://www.rcsb.org/
https://www.rcsb.org/
https://pymol.org/
Adm
Realce
Adm
Realce
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 66 
 
TOOLS (MORRIS et al.,2009), onde foram 
adicionados hidrogênios polares, 
importantes para a predição de interações 
inter e intramoleculares por ligações 
hidrogênio. Em seguida, a região de 
interação da proteína, tanto com o derivado 
de pirazol quanto com o derivado de 
leucinamida, foi considerada para a 
realização da docagem molecular e 
envolvida por uma caixa paralelepipedal, 
com micro-caixas (small grid box) 
separadas por 0,1 nm, para o cálculo da 
superfície potencial, necessária para a 
predição das interações eletrostáticas 
receptor-ligante. Assim, todos os parâmetros 
necessários para a realização da docagem 
molecular foram adicionados em um 
arquivo-texto (conf.txt), com a seguinte 
descrição: receptor = SARS-CoV-2.pdbqt;ligand = ligante.pdbqt; center_x = -19.293; 
center_y = 23.141; center_z = 66.114; 
size_x = 50; size_y = 52; size_z = 50; cpu = 
4; num_modes = 20. Como a docagem 
molecular é uma técnica estocástica, todos 
os cálculos foram executados 20 vezes, com 
extração dos 20 melhores resultados para 
cada ligante, totalizando 400 por ligante, 
perfazendo 2400 confôrmeros. Dos 400 
confôrmeros por ligante, foi escolhido o que 
apresentou menor valor de DG de interação, 
ou seja, quanto mais negativo, mais 
favorável a interação receptor-ligante, 
termodinamicamente (PIETRALONGA et 
al., 2015). Trata-se basicamente de 
interações receptor-ligante, no computador, 
onde o ligante busca por 
complementariedades eletrostática e de van 
Der Waals, sendo que o efeito do solvente é 
tratado implicitamente, através da constante 
dielétrica, além de uma esfera ou caixa que 
engloba o sistema de interesse. 
 
Figura 1: Representação 2D dos ligantes utilizados neste trabalho. 
 
 
 
Adm
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 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 67 
 
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO 
 Inicialmente, as estruturas de 
códigos 6lu7 e 5rf9 foram abertas e 
alinhadas com o programa PyMol. Após o 
alinhamento, pode-se observar que a M
PRO
 
do SARS-CoV-2 apresenta dois sítios 
importantes de inibição, um aonde se liga o 
derivado de leucinamida, Figura 2 (A) e, 
outro de ligação ao derivado de pirazol, 
Figura 2 (B). A partir destas informações 
cristalográficas iniciais e, partindo-se para 
as simulações por docagem molecular, se as 
moléculas utilizadas neste trabalho 
interagirem mais fortemente ou fracamente 
com estes sítios de ligação, do que os 
próprios ligantes cristalográficos, resultados 
poderão sugerir maiores ou menores 
atividades inibitórias. 
 
Figura 2: Sobreposição das estruturas de códigos PDB, 6lu7 e 5rf9, com seus respectivos 
inibidores (A) derivado de leucinamida e (B) derivado de pirazol, com a região para docagem 
molecular, em destaque, envolvendo os dois sítios. 
 
 
 Após a predição dos estados de 
protonação em pH 7.4 com o programa 
MARVINSKETCH, a hidroxicloroquina e a 
cloroquina ficaram carregados, 
positivamente, Figura 3, enquanto os outros 
ligantes, mantiveram-se neutros. 
 
Figura 3: Estado de protonação dos ligantes após o tratamento com o programa 
MARVINSKETCH. 
 
 
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 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 68 
 
 
 Posteriormente ao estudo do estado 
de protonação em pH fisiológico, os 
sistemas (receptor + ligantes) foram 
submetidos às simulações por docagem 
molecular. 
 Ao analisar os resultados de 
interação das moléculas com a M
PRO
 do 
SARS-CoV-2, notou-se que todas, exceto o 
derivado de pirazol (fato esperado já que seu 
sítio de ligação é diferente), se ligaram no 
mesmo sítio de ligação do derivado de 
leucinamida, Figura 4. É importante 
destacar que as moléculas de AZT, vitamina 
D, cloroquina e hidroxicloroquina se 
ligaram na mesma região do sítio ativo da 
enzima M
PRO
 do coronavírus, indicando que 
esses compostos podem ter ação anti-viral. 
Isso é corroborado com testes clínicos 
realizados recentemente, onde estas mesmas 
moléculas foram usadas no tratamento de 
pacientes graves da COVID-19, entretanto 
foram observados graves efeitos colaterais 
(JUURLINK, 2020; GAUTRET et al., 2020; 
TOURET et al., 2020). Já para a vitamina 
D, estudos recentes não publicados 
mostraram que ela pode ter um papel 
importante para o tratamento da doença, 
uma vez que pacientes com essa síndrome 
apresentaram alta deficiência desta 
vitamina. Vale ressaltar a relevância da 
vitamina D, no organismo, como reguladora 
do sistema imune (HANEL et al, 2020). 
 
Figura 4: Sobreposição de todos os resultados de docagem molecular com 
a M
PRO
 do SARS-CoV-2. 
 
 
 
 Para o monitoramento da afinidade 
de interação entre os ligantes e a M
PRO
 do 
SARS-CoV-2, foram extraídas as energias 
livres de interação e construído um gráfico 
de DGinteração versus ligantes, Figura 5, 
mostrando que, o derivado de leucinamida 
se ligou mais fortemente (energia de -7,7 
kcal/mol), enquanto o derivado de pirazol 
mais fracamente (energia de -3,8 kcal/mol). 
Ainda, em nível comparativo com o 
derivado de leucinamida, é importante 
destacar que a vitamida D teve a segunda 
melhor energia de interação (-6,9 kcal/mol), 
seguido pelo AZT (-6,7 kcal/mol), 
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 69 
 
hidroxicloroquina (-6,3 kcal/mol) e a 
cloroquina (-6,0 kcal/mol), sugerindo que a 
vitamina D pode ter efeito promissor para o 
tratamento da COVID-19. É bom enfatizar 
que a vitamina D pode ser obtida a partir da 
exposição à radiação UVB proveniente dos 
raios solares e/ou a partir de suplementos 
alimentares. 
 
Figura 5: Energia livre de interação versus ligantes. 
 
 
 
 Para melhor visualização dos tipos 
de interações e dos principais aminoácidos 
que estão em contato com a M
PRO
, a Figura 
6 mostra o diagrama 2D das interações por 
docagem molecular. A partir da Figura 6, 
pode-se observar que todas as moléculas, 
exceto a cloroquina, interagiram com a 
Cys145 via ligações hidrogênio e Pi-Alquil, 
sugerindo uma possível inativação da M
PRO
. 
Este dado corrobora a literatura, onde o 
resíduo Cys145 é um dos aminoácidos 
catalíticos da M
PRO
 do SARS-CoV-2 
(ZHANG et al., 2020). Particularmente, a 
vitamina D faz contatos com a Cys145 
(predominantemente por empilhamento Pi-
Alquil), a qual fica retida fortemente no sítio 
ativo, através de interação por ligação 
hidrogênio com o aminoácido Thr26. Além 
disso, observa-se vários contatos apolares, 
com o sítio ativo enzimático, se traduzindo 
na segunda melhor energia de afinidade, 
tendo em vista que as contribuições de van 
Der Waals, são tão importantes quanto as 
eletrostáticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 70 
 
Figura 6: Visualização 2D dos presentes compostos e aminoácidos da protease de maior 
interação. 
 
 
4 CONCLUSÕES 
 No presente trabalho, o método de 
docagem molecular foi utilizado para 
estudar algumas moléculas promissoras no 
tratamento da doença COVID-19 via 
inibição da enzima M
PRO
, a protease 
principal do SARS-CoV-2. A partir dos 
resultados de docagem molecular, conclui-
se que os ligantes que se ligam mais 
fortemente a M
PRO 
do coronavírus, depois 
do derivado de leucinamida, foram a 
vitamina D e o AZT. Portanto, a vitamina D, 
que é uma molécula praticamente atóxica 
(até 100 ng/mL no sangue) pode ser 
utilizada para o tratamento da COVID-19. É 
importante destacar que, apesar das outras 
moléculas também apresentarem energias de 
interações razoáveis, estudos clínicos ainda 
precisam ser realizados, em razão de seus 
efeitos colaterais e de sua toxidez aos 
mamíferos. 
Adm
Realce
 
 
 Volume 6 – Edição Especial n.1 - 2020 71 
 
AGRADECIMENTOS 
Os autores agradecem ao EDITAL PRPPG 
N°10/2019 do IFES – Programa Pesquisador 
de Produtividade (PPP), pelas horas 
disponibilizadas para realização de pesquisa, 
a FAPES / Editais 006/2014 (processo n
o
 
67648479/2014) e 03/2020 (processo E-
Docs n
o
 2020-WMT5F) e a FAPESP 
(processo n
o
 2018/19844-8) pelo suporte 
financeiro fundamental à aquisição dos 
computadores onde foram realizadas as 
simulações. 
 
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23/07/2020 Docking Molecular: Uma Abordagem Poderosa para Descoberta de Medicamentos Baseada em Estrutura
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Curr Comput Aided Drug Des . Manuscrito do autor; disponível no PMC
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Publicado na forma final editada como:
Curr Comput Aided Drug Des. 1 de junho de 2011; 7 (2): 146-157.
PMCID: PMC3151162
NIHMSID: NIHMS308746
PMID: 21534921
Docking Molecular: Uma Abordagem Poderosa para Descoberta de
Medicamentos Baseada em Estrutura
Xuan-Yu Meng , Hong-Xing Zhang , Mihaly Mezei , e Meng Cui 
State Key Laboratory of Theoretical and Computational Chemistry, Institute of Theoretical Chemistry, Jilin
University, Changchun, 130023, China
Department of Physiology and Biophysics, Virginia Commonwealth University, 1101 East Marshall Street, PO
Box 980551, Richmond, VA 23298, USA
Department of Structural and Chemical Biology, Mount Sinai School of Medicine, Box 1677, New York, NY
10029, USA
 To whom correspondence should be addressed. zhanghx@mail.jlu.edu.cn (H.Z.); mcui@vcu.edu (M.C.)
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Resumo
O encaixe molecular tornou-se uma ferramenta cada vez mais importante para a descoberta de
medicamentos. Nesta revisão, apresentamos uma breve introdução dos métodos de acoplamento
molecular disponíveis e seu desenvolvimento e aplicações na descoberta de medicamentos. As teorias
básicas relevantes, incluindo algoritmos de amostragem e funções de pontuação, são resumidas. As
diferenças e o desempenho do software de acoplamento disponível também são discutidos. Abordagens
de acoplamento molecular de receptores flexíveis, especialmente aquelas que incluem flexibilidade de
backbone em receptores, são um desafio para os métodos de acoplamento disponíveis. Uma abordagem
recentemente desenvolvida, baseada no Local Move Monte Carlo (LMMC), é apresentada como uma
solução potencial para problemas flexíveis de acoplamento de receptores. São fornecidos três exemplos
de aplicação de abordagens de acoplamento molecular para descoberta de medicamentos.
Introdução
A conclusão do projeto do genoma humano resultou em um número crescente de novos alvos
terapêuticos para a descoberta de medicamentos. Ao mesmo tempo, técnicas de purificação de
proteínas de alto rendimento, cristalografia e espectroscopia de ressonância magnética nuclear foram
desenvolvidas e contribuíram para muitos detalhes estruturais de proteínas e complexos proteína-
ligante. Esses avanços permitem que as estratégias computacionais permeiem todos os aspectos da
descoberta de medicamentos atualmente [ 1 - 5 ], como as técnicas de triagem virtual (VS) [ 6 ] para
identificação de ocorrências e métodos para otimização de leads. Comparado com a triagem
experimental tradicional de alto rendimento (HTS), a VS é uma abordagem de descoberta de drogas
mais direta e racionale tem a vantagem de uma triagem de baixo custo e eficaz [7 - 9 ]. O VS pode ser
classificado em métodos baseados em ligantes e em estruturas. Quando um conjunto de moléculas de
ligante ativo é conhecido e pouca ou nenhuma informação estrutural está disponível para os alvos, os
métodos baseados em ligante, como modelagem de farmacóforo e métodos de relação quantitativa de
atividade de estrutura (QSAR), podem ser empregados. Quanto ao desenho de medicamentos com base
na estrutura, o acoplamento molecular é o método mais comum e amplamente utilizado desde o início
dos anos 80 [ 10 ]. Programas baseados em diferentes algoritmos foram desenvolvidos para realizar
estudos de acoplamento molecular, que tornaram o encaixe uma ferramenta cada vez mais importante
1, 2 1, * 3 2, *
1
2
3
*
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mailto:dev@null
mailto:dev@null
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23/07/2020 Docking Molecular: Uma Abordagem Poderosa para Descoberta de Medicamentos Baseada em Estrutura
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/ 2/23
na pesquisa farmacêutica. Várias excelentes críticas sobre encaixe foram publicadas no passado [ 5 , 11
- 14], e muitos estudos comparativos foram conduzidos para avaliar o desempenho relativo dos
programas [ 15 - 18 ].
A abordagem de acoplamento molecular pode ser usada para modelar a interação entre uma molécula
pequena e uma proteína no nível atômico, o que nos permite caracterizar o comportamento de pequenas
moléculas no local de ligação das proteínas alvo, bem como elucidar processos bioquímicos
fundamentais [ 19 ] O processo de acoplamento envolve duas etapas básicas: previsão da conformação
do ligante, bem como sua posição e orientação dentro desses locais (geralmente chamados de pose ) e
avaliação da afinidade de ligação. Essas duas etapas estão relacionadas aos métodos de amostragem e
esquemas de pontuação, respectivamente, que serão discutidos na seção de teoria.
Conhecer o local do site de ligação antes dos processos de encaixe aumenta significativamente a
eficiência do encaixe. Em muitos casos, o local de ligação é realmente conhecido antes de encaixar
ligantes nele. Além disso, pode-se obter informações sobre os locais por comparação da proteína alvo
com uma família de proteínas que compartilham uma função semelhante ou com proteínas co-
cristalizadas com outros ligantes. Na falta de conhecimento sobre os sites de ligação, programas de
detecção de cavidades ou servidores on-line, por exemplo, GRID [ 20 , 21 ], POCKET [ 22 ], SurfNet [
23 , 24 ], PASS [ 25 ] e MMC [ 26] pode ser utilizado para identificar locais ativos putativos dentro das
proteínas. O encaixe sem nenhuma suposição sobre o site de ligação é chamado de encaixe cego.
A elucidação precoce do mecanismo de ligação do ligante-receptor é a teoria de bloqueio e chave
proposta por Fischer [ 27 ], na qual o ligante se encaixa no receptor como bloqueio e chave. Os
primeiros métodos de acoplamento relatados [ 10 ] foram baseados nessa teoria e tanto o ligante quanto
o receptor foram tratados como corpos rígidos de acordo. Então a teoria do “encaixe induzido” [ 28 ,
29] criado por Koshland leva a teoria do bloqueio e chave um passo adiante, afirmando que o local
ativo da proteína é continuamente remodelado por interações com os ligantes, à medida que os ligantes
interagem com a proteína. Essa teoria sugere que o ligante e o receptor devem ser tratados como
flexíveis durante o acoplamento. Consequentemente, poderia descrever os eventos de ligação com mais
precisão do que o tratamento rígido.
Considerando a limitação dos recursos do computador, o encaixe foi realizado com um ligante flexível
e um receptor rígido por um longo tempo, e continua sendo o método mais popular em uso [ 7 , 30 - 35
]. Recentemente, muitos esforços foram feitos para lidar com a flexibilidade do receptor [ 36 - 42 ]; no
entanto, o acoplamento flexível de receptores, especialmente a flexibilidade de backbone nos
receptores, ainda apresenta um grande desafio para os métodos de acoplamento disponíveis. Em nosso
estudo, propomos uma abordagem Local Move Monte Carlo (LMMC) como uma solução potencial
para problemas flexíveis de acoplamento de receptores.
Teoria do encaixe
Essencialmente, o objetivo do encaixe molecular é fornecer uma previsão da estrutura do complexo
ligante-receptor usando métodos de computação. O encaixe pode ser conseguido através de duas etapas
inter-relacionadas: primeiro por amostragem de conformações do ligante no local ativo da proteína;
depois, classifique essas conformações por meio de uma função de pontuação. Idealmente, os
algoritmos de amostragem devem poder reproduzir o modo de ligação experimental e a função de
pontuação também deve classificá-lo mais alto entre todas as conformações geradas. A partir dessas
duas perspectivas, apresentamos uma breve visão geral da teoria básica do encaixe.
Algoritmos de amostragem
Com seis graus de liberdade de translação e rotação, bem como os graus de liberdade conformacionais
do ligante e da proteína, há um grande número de possíveis modos de ligação entre duas moléculas.
Infelizmente, seria muito caro gerar computacionalmente todas as conformações possíveis. Vários
algoritmos de amostragem foram desenvolvidos e amplamente utilizados em software de acoplamento
molecular (tabela 1)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/table/T1/
23/07/2020 Docking Molecular: Uma Abordagem Poderosa para Descoberta de Medicamentos Baseada em Estrutura
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/ 3/23
tabela 1
Alguns algoritmos de amostragem discutidos neste documento.
Algoritmos Característica Referência
Algoritmos de correspondência Baseado em geometria, adequado para VS e 
enriquecimento de banco de dados por sua alta velocidade
[ 43 - 45 ]
Construção incremental Baseado em fragmentos e encaixe de forma incremental [ 30 , 49 , 50 ]
MCSS métodos baseados em fragmentos para o design de novo [ 55 , 56 ]
LUDI métodos baseados em fragmentos para o design de novo [ 57 ]
Monte Carlo Pesquisa estocástica [ 58 , 59 ]
Algorítmos genéticos Pesquisa estocástica [ 31 , 32 , 64 ]
Dinâmica molecular Para um refinamento adicional após o encaixe [ 68 - 70 ]
Os algoritmos de correspondência (MA) [ 43 - 45 ], com base na forma molecular, mapeiam um ligante
em um local ativo de uma proteína em termos de características da forma e informações químicas. A
proteína e o ligante são representados como farmacóforos. Cada distância do farmacóforo dentro da
proteína e ligante é calculada para uma correspondência; novas conformações de ligantes são
governadas pela matriz de distância entre o farmacóforo e os átomos de ligando correspondentes.
Propriedades químicas, como doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio, podem ser levadas em
consideração durante a partida. Os algoritmos de correspondência têm a vantagem da velocidade;
portanto, eles podem ser utilizados para o enriquecimento de compostos ativos de grandes bibliotecas [
7 ]. Algoritmos de correspondência para acoplamento de ligantes estão disponíveis em DOCK [ 10],
FLOG [ 46 ], LibDock [ 47 ] e SANDOCK [ 48 ].
Os métodos de construção incremental (CI) [ 30 , 49 , 50 ] colocam o ligante em um local ativo de
maneira fragmentada e incremental. O ligante é dividido em vários fragmentos, quebrando suas
ligações rotativas e, em seguida, um desses fragmentos é selecionado para encaixar no local ativo
primeiro. Essa âncora é geralmente o maior fragmento ou peça que pode ter papel funcionalsignificativo ou interação com a proteína. Os fragmentos restantes podem ser adicionados
incrementalmente. Diferentes orientações são geradas para se ajustarem ao local ativo, o que realiza a
flexibilidade do ligante. O método de construção incremental foi usado em DOCK 4.0 [ 51 ], FlexX [
30 ], Hammerhead [ 52 ], SLIDE [53 ] e eHiTS [ 54 ].
Além do IC, a pesquisa simultânea de cópia múltipla (MCSS) [ 55 , 56 ] e o LUDI [ 57 ] são métodos
baseados em fragmentos para o novoconcepção de ligandos e modificações de ligandos conhecidos que
podem melhorar a sua ligação à proteína alvo. O MCSS faz 1.000 a 5.000 cópias de um grupo
funcional, que são aleatoriamente colocados no local de interesse e sujeitos a minimização de energia
simultânea e / ou dinâmica molecular extinta no campo de força da proteína. As cópias interagem
apenas com as proteínas e as interações entre as cópias são omitidas. Consequentemente, um conjunto
de locais de ligação e orientações energeticamente favoráveis para o grupo funcional é identificado
com base nas energias de interação. O site de ligação é mapeado usando diferentes grupos funcionais.
Novas moléculas que combinam perfeitamente com o local de ligação podem ser projetadas através da
ligação desses diferentes grupos funcionais.
O LUDI foca nas ligações de hidrogênio e nos contatos hidrofóbicos que podem ser formados entre o
ligante e a proteína. Seu conceito central são locais de interação, que são posições discretas no espaço,
adequadas para formar ligações de hidrogênio ou encher uma bolsa hidrofóbica [ 57 ]. Um conjunto de
23/07/2020 Docking Molecular: Uma Abordagem Poderosa para Descoberta de Medicamentos Baseada em Estrutura
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/ 4/23
sites de interação é gerado pesquisando no banco de dados ou usando as regras. O fragmento é então
ajustado nos locais de interação e avaliado por critérios de distância. O passo final é a conexão de
alguns ou de todos os fragmentos ajustados a uma única molécula.
Os métodos estocásticos pesquisam o espaço conformacional modificando aleatoriamente uma
conformação de ligante ou uma população de ligantes. Monte Carlo (MC) e algoritmos genéticos são
dois algoritmos típicos que pertencem à classe de métodos estocásticos.
Os métodos de Monte Carlo (MC) [ 58 , 59 ] geram poses do ligante através da rotação de ligação,
translação do corpo rígido ou rotação. A conformação obtida por essa transformação é testada com um
critério de seleção baseado em energia. Se ele passar no critério, ele será salvo e modificado para gerar
a próxima conformação. As iterações continuarão até que a quantidade predefinida de conformações
seja coletada. A principal vantagem do MC é que a mudança pode ser bastante grande, permitindo que
o ligante ultrapasse as barreiras de energia na superfície potencial de energia, um ponto que não é
alcançado facilmente pelos métodos de simulação baseados em dinâmica molecular. Exemplos de
aplicação dos métodos de Monte Carlo incluem uma versão anterior do AutoDock [ 60 ], ICM [ 61],
QXP [ 62 ] e Afinidade [ 63 ].
Os algoritmos genéticos (GA) [ 31 , 32 , 64 ] formam outra classe de métodos estocásticos conhecidos.
A idéia da AG deriva da teoria da evolução de Darwin. Graus de liberdade do ligante são codificados
como cadeias binárias chamadas genes. Esses genes compõem o 'cromossomo', que na verdade
representa a pose do ligante. Mutação e cruzamento são dois tipos de operadores genéticos na GA. A
mutação faz alterações aleatórias nos genes; crossover troca genes entre dois cromossomos. Quando os
operadores genéticos afetam os genes, o resultado é uma nova estrutura de ligantes. Novas estruturas
serão avaliadas pela função de pontuação, e as que sobreviverem (isto é, excederam um limite) podem
ser usadas para a próxima geração. Algoritmos genéticos foram usados no AutoDock [ 31], OURO [ 65
], DIVALI [ 66 ] e DARWIN [ 67 ].
A dinâmica molecular (MD) [ 68 - 70 ] é amplamente usada como um poderoso método de simulação
em muitos campos da modelagem molecular. No contexto do encaixe, movendo cada átomo
separadamente no campo dos átomos restantes, a simulação MD representa a flexibilidade do ligante e
da proteína de maneira mais eficaz do que outros algoritmos. No entanto, a desvantagem das
simulações de MD é que elas progridem em etapas muito pequenas e, portanto, têm dificuldades em
ultrapassar barreiras conformacionais de alta energia, o que pode levar a amostragem inadequada. Por
outro lado, as simulações de MD geralmente são eficientes na otimização local. Assim, uma estratégia
atual é usar a busca aleatória para identificar a conformação do ligante, seguida pelas simulações subtis
de MD.
Funções de pontuação
O objetivo da função de pontuação é delinear as poses corretas de poses incorretas ou ligantes de
compostos inativos em um tempo de computação razoável. No entanto, as funções de pontuação
envolvem estimar, em vez de calcular a afinidade de ligação entre a proteína e o ligante e através
dessas funções, adotando várias suposições e simplificações. As funções de pontuação podem ser
divididas em funções de pontuação baseadas no campo de força, empíricas e baseadas no conhecimento
[ 5 ].mesa 2 mostra alguns exemplos de fórmulas de função de pontuação pertencentes a essas três
classes de funções de pontuação, respectivamente.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/table/T2/
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/ 5/23
mesa 2
Exemplos de fórmulas de função de pontuação
Fórmulas de função de pontuação Ref.
[ 31
]
Função estendida de pontuação baseada em campo de força do AutoDock.
Para dois átomos i, j, a energia atômica em pares é avaliada pela soma de van der Waals, ligação de
hidrogênio, energia coulomb 
e dessolvatação. W são fatores ponderados para calibrar a energia livre empírica.
[ 30
]
Função de pontuação empírica do FlexX.
Δ G é a energia livre estimada de ligação; Δ G é a constante de regressão; Δ G , Δ G , Δ G , Δ
G e Δ G são 
coeficientes de regressão para cada termo de energia livre correspondente; f (Δ R , Δ ct ) é
dimensionamento função penalizar desvios 
da geometria ideal; N é o número de ligações de rotação livre que são imobilizadas no complexo.
[ 84
]
Funções de pontuação baseadas no conhecimento PMF.
k é a constante de Boltzmann; T é a temperatura absoluta; r é a distância do par de átomos. é
o 
fator de correção do volume do ligante ; designa a função de distribuição radial de um átomo de
proteína do tipo ie um átomo de ligando do tipo j.
Abrir em uma janela separada
Funções clássicas de pontuação baseadas no campo de força [ 71 - 73] avalie a energia de ligação
calculando a soma das interações não ligadas (eletrostática e van der Waals). Os termos eletrostáticos
são calculados por uma formulação Coulombic. Como esses cálculos de carga pontual têm problemas
na modelagem do ambiente real da proteína, uma função dielétrica dependente da distância é
geralmente usada para modular a contribuição das interações carga-carga. Os termos de van der Waals
são descritos por uma função potencial de Lennard-Jones. A adoção de diferentes conjuntos de
parâmetros para o potencial de Lennard-Jones pode variar a "dureza" do potencial que controla o quão
perto um contato entre os átomos de proteína e ligante pode ser aceitável. As funções de pontuação
baseadas no campo de força também têm o problema de baixa velocidade computacional. Assim, a
distância de corte é usada para lidar com as interações não ligadas.
Extensões de funções de pontuação baseadas no campo de força consideram as ligações de hidrogênio,
solvações e contribuições de entropia. Programas de software, como DOCK [ 10 , 50 , 51 , 74 ], GOLD
[ 65 ] e AutoDock [ 31 ], oferecem aos usuários essas funções. Eles apresentam algumas diferenças no
tratamento das ligações de hidrogênio, na forma da função energética etc. Além disso, os resultados doV = ( − ) + E (t)( − ) + +Wvdw ∑i,j
Aij
r12ij
Bij
r6ij
Whbond ∑i,j
Cij
r12ij
Dij
r10ij
Welec ∑i,j
qiqj
∊( )rij rij
Wsol
( + )∑i,j Si Vj SjVi e
(− /2 )r2ij σ
2
Δ G = Δ + Δ × + Δ f ( Δ R , Δ ct ) + Δ f ( Δ R , Δ ct )G0 0 Gr o t Nr o t Gh b∑n e u t r um l H- b o n d Geu o∑i o n i n i t .
+ Δ f ( Δ R , Δ ct ) + Δ ( Δ R )Ga r o∑a r o i n t . GL i p o∑L i p o c o n t .f
∗
0 rot hb io
aro lipo
rot
PM_score = (r) (r) = − T ln[ (r) ]∑ kI
r<r
ij
cut−off
Aij Aij kB f
j
Vol_corr
(r)ρ
ij
seg
ρ
ij
bulk
B (r)f
j
Vol_corr
(r)ρijseg
ρ
ij
b u l k
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/table/T2/?report=objectonly
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acoplamento com funções baseadas no campo de força podem ser refinados ainda mais com outras
técnicas, como energia de interação linear [ 75 ] e métodos de perturbação de energia livre (FEP) [ 71 ,
76 ] para melhorar a precisão na previsão de energias de ligação.
Nas funções de pontuação empírica [ 77 - 81 ], a energia de ligação se decompõe em vários
componentes de energia, como ligação de hidrogênio, interação iônica, efeito hidrofóbico e entropia de
ligação. Cada componente é multiplicado por um coeficiente e depois resumido para dar uma
pontuação final. Os coeficientes são obtidos a partir da análise de regressão ajustada a um conjunto de
testes de complexos ligante-proteína com afinidades de ligação conhecidas.
As funções de pontuação empírica têm termos de energia relativamente simples para avaliar. No
entanto, não está claro se eles são adequados para complexos ligante-proteína além do conjunto de
treinamento. Além disso, cada termo nas funções de pontuação empírica pode ser tratado de maneira
diferente por diferentes softwares, e os números dos termos incluídos também são diferentes. LUDI [
57 ], PLP [ 78 , 79 , 82 ], ChemScore [ 83 ] são exemplos derivados de funções de pontuação empírica
As funções de pontuação baseadas no conhecimento [ 84 - 89 ] usam análise estatística das estruturas
cristalinas dos complexos ligante-proteína para obter as frequências de contato interatômicas e / ou
distâncias entre o ligante e a proteína. Eles são baseados no pressuposto de que quanto mais favorável
for uma interação, maior será a frequência da ocorrência. Essas distribuições de frequência são
posteriormente convertidas em potenciais do tipo átomo em pares. A pontuação é calculada
favorecendo contatos preferenciais e penalizando interações repulsivas entre cada átomo no ligante e
proteína dentro de um dado ponto de corte.
O apelo das funções baseadas no conhecimento é a simplicidade computacional, que pode ser
explorada para rastrear grandes bancos de dados compostos. Eles também podem modelar algumas
interações incomuns como enxofre-aromático ou cátion-π, que geralmente são mal tratadas em
abordagens empíricas. No entanto, eles ainda enfrentam o problema de que algumas interações são sub-
representadas nos conjuntos limitados de treinamento de estruturas cristalinas, bem como pelo viés
inerente à seleção de proteínas para a determinação bem-sucedida da estrutura, portanto, os parâmetros
obtidos podem não ser adequados para uso generalizado, especialmente com interações envolvendo
metais ou halogênios. PMF [ 84 ], DrugScore [ 90 ], SMoG [ 91 ] e Bleep [ 85] são exemplos de
funções baseadas no conhecimento que diferem principalmente no tamanho dos conjuntos de
treinamento, na forma da função energética, na definição de tipos de átomos, no corte de distância ou
em outros parâmetros.
A pontuação de consenso [ 92 ] é uma estratégia recente que combina várias pontuações diferentes para
avaliar a conformação do encaixe. Uma pose de ligante ou potencial aglutinante pode ser aceita quando
sua pontuação é boa em vários esquemas de pontuação diferentes. A pontuação de consenso geralmente
melhora substancialmente os enriquecimentos (isto é, a porcentagem de ligante forte entre os ligantes
de alta pontuação) na triagem virtual e melhora a previsão de conformações e poses ligadas [ 93 ]. No
entanto, a previsão de energias vinculativas ainda pode ser imprecisa. Além disso, a utilidade da
pontuação de consenso diminui quando termos em diferentes funções de pontuação são
significativamente correlacionados [ 5 , 93 ]. CScore [ 94] é um exemplo do qual combina as funções
de pontuação DOCK, ChemScore, PMF, GOLD e FlexX.
As funções típicas de pontuação enfrentam o problema da previsão de afinidade, em parte devido ao
tratamento limitado do efeito de solvatação. Uma das maneiras de resolver esse problema é a
pontuação baseada na física, por exemplo, MM-PB / SA e MM-GB / SA (MM significa mecânica
molecular, PB e GB para Poisson-Boltzmann e Generalized Born, respectivamente, SA para solventes).
área de superfície acessível), que está envolvida na recuperação ou otimização de leads para melhorar a
precisão da previsão de afinidade de ligação. Resultados promissores foram obtidos usando MM-PB /
SA [ 95 , 96 ] ou MM-GB / SA [ 97] em alguns estudos. No entanto, recentemente Guimarães e
Mathiowetz relataram que o modelo GB / SA estimava mal a dessolvatação de proteínas em certos
sistemas, ao incorporar o WaterMap no método MM-GB / SA em vez da dessolvatação de proteínas
GB / SA, deu o melhor resultado de classificação [ 98 ]. Singh e Warshel compararam vários métodos
para avaliar a afinidade de complexos proteína-ligante e sugeriram que o PDLD / S-LRA / β
(aproximação de resposta linear dos dipolos de proteína Langevin dipolos) parece oferecer uma opção
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atraente para os estágios finais de VS maciça e em contraste , PB / SA parece fornecer estimativas
errôneas das energias de ligação absolutas, devido à sua estimativa incorreta de entropias e ao
tratamento problemático das energias eletrostáticas [ 99 ].
Metodologias de ancoragem
Ligante rígido e acoplamento rígido de receptores
Quando o ligante e o receptor são tratados como corpos rígidos, o espaço de busca é muito limitado,
considerando apenas três graus de liberdade de translação e três de rotação. Nesse caso, a flexibilidade
do ligante pode ser tratada usando um conjunto pré-calculado de conformações de ligantes ou
permitindo um grau de sobreposição átomo-átomo entre a proteína e o ligante. As primeiras versões do
DOCK [ 10 , 50 , 51 , 74 ], FLOG [ 46 ] e alguns programas de acoplamento proteína-proteína, como o
FTDOCK [ 100 ], adotaram um método que mantinha o ligante e o receptor rígidos durante o processo
do encaixe.
DOCK é o primeiro procedimento automatizado para encaixar uma molécula em um local receptor e
está sendo desenvolvido continuamente. Caracteriza o ligante e o receptor como conjuntos de esferas
que podem ser sobrepostas por meio de um procedimento de detecção de clique [ 101] Utilizam-se
algoritmos de correspondência geométrica e química, e os complexos ligante-receptor podem ser
pontuados considerando o ajuste estérico, a complementação química ou a semelhança do farmacóforo.
Dentro de suas versões aprimoradas, método de construção incremental e pesquisa exaustiva são
adicionados para considerar a flexibilidade do ligante. A pesquisa exaustiva gera aleatoriamente um
número definido pelo usuário de conformes como um múltiplo do número de ligações rotativas no
ligante. Com relação à pontuação, a versão mais recente do DOCK 6.4 incluiu uma pontuação no
campo de força derivada da AMBER com solvente implícito [ 102 ] e pontuação de solvatação GB /
SA, PB / SA [ 97 , 103 ].
O FLOG gera conformações de ligantes com base na geometria da distância e usa um algoritmo de
busca por clique para calcular os conjuntos de distâncias. Até 25 conformações explícitas do ligante
podem ser usadas para encaixar para obter alguma flexibilidade. O FLOG permite que os usuários
definam pontos essenciaisque devem ser pareados com um átomo de ligante. Essa abordagem é útil se
uma interação importante já for conhecida antes do encaixe. As conformações são pontuadas com uma
função considerando van der Waals, eletrostática, ligação de hidrogênio e interações hidrofóbicas.
Ligante flexível e acoplamento rígido de receptor
Para sistemas cujo comportamento segue o paradigma de ajuste induzido [ 28 , 29 ], é de vital
importância considerar as flexibilidades do ligante e do receptor, pois nesse caso o ligante e o receptor
alteram suas conformações para formar um ajuste perfeito de energia mínima complexo. No entanto, o
custo é muito alto quando o receptor também é flexível. Assim, a abordagem comum, também uma
troca entre precisão e tempo computacional, trata o ligante como flexível enquanto o receptor é
mantido rígido durante o acoplamento. Quase todos os programas de acoplamento adotaram essa
metodologia, como AutoDock [ 31 ], FlexX [ 30 ].
O AutoDock 3.0 incorpora métodos de algoritmo genético simulado, evolutivo, genético e genético
Lamarckiano de Monte Carlo para modelar a flexibilidade do ligante, mantendo o receptor rígido. A
função de pontuação baseia-se no campo de força AMBER, incluindo van der Waals, ligação de
hidrogênio, interações eletrostáticas, termos de entropia conformacional e dessolvatação. Cada termo é
ponderado usando um fator de escala empírico obtido a partir de dados experimentais. O AutoDock 4.0
é capaz de modelar a flexibilidade do receptor, permitindo que as cadeias laterais se movam. Além
disso, a interação do encaixe proteína-proteína pode ser avaliada nesta versão do AutoDock. O
AutoDock Vina foi lançado recentemente como a versão mais recente para acoplamento molecular e
triagem virtual [ 104] Ao redockar os 190 complexos receptor-ligante que haviam sido usados como
um conjunto de treinamento para o AutoDock 4, o AutoDock Vina mostrou simultaneamente uma
melhora exponencial de aproximadamente duas ordens de magnitude na velocidade e uma precisão
significativamente melhor da previsão do modo de ligação.
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O FlexX usa um algoritmo de construção incremental para amostrar conformações de ligantes. O
fragmento de base é primeiro ancorado no local ativo, combinando pares de ligações de hidrogênio e
interações de metais e anéis aromáticos entre o ligante e a proteína. Em seguida, os componentes
restantes são construídos de forma incremental, de acordo com um conjunto de ângulos de torção
rotativos predefinidos para dar conta da flexibilidade do ligante. A função de pontuação FlexX é
baseada no trabalho de Böhm [ 105 ]. Sua versão atual inclui termos de interações eletrostáticas,
ligações direcionais de hidrogênio, entropia rotacional e interações aromáticas e lipofílicas. As
interações entre grupos funcionais também são levadas em consideração através da atribuição do tipo e
da geometria para grupos.
Ligante flexível e acoplamento flexível de receptor
A mobilidade intrínseca das proteínas demonstrou estar intimamente relacionada ao comportamento de
ligação ao ligante e foi revisada por Teague [ 106 ]. Incorporar a flexibilidade do receptor é um desafio
significativo no campo do encaixe. Idealmente, o uso de simulações de MD poderia modelar todos os
graus de liberdade no complexo ligante-receptor. Mas o MD tem o problema de amostragem
inadequada que mencionamos anteriormente. Outro obstáculo é sua alta despesa computacional, que
impede que esse método seja usado na triagem de grandes bancos de dados químicos.
Além do ajuste histórico induzido, vários modelos teóricos, seleção de conformers e indução
conformacional, foram propostos para ilustrar o processo flexível de ligação ligante-proteína. De
acordo com a definição dada por Teague [ 106 ], seleção de conformidade refere-se a um processo
quando um ligante se liga seletivamente a uma conformação favorável a partir de várias conformações
proteicas; indução conformacional descreve um processo no qual o ligante converte a proteína em uma
conformação que não adotaria espontaneamente em seu estado não ligado. Em alguns casos, essa
conversão conformacional pode ser comparada a uma redobragem parcial da proteína.
Atualmente, vários métodos estão disponíveis para implementar a flexibilidade do receptor (Tabela 3)
O mais simples é o chamado “encaixe suave” [ 37 , 107 , 108 ], diminui o termo de energia de repulsão
de van der Waals na função de pontuação para permitir um certo grau de sobreposição átomo-átomo
entre o receptor e o ligante. Por exemplo, o potencial LJ 8-4 em GOLD e o potencial suave no
AutoDock 3.0 pertencem a essa classe. Este método pode não incluir flexibilidade adequada. No
entanto, possui a vantagem da eficiência computacional, pois as coordenadas do receptor são fixas,
simplesmente ajustando os parâmetros de van der Waals.
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Tabela 3
Alguns métodos básicos para incluir a flexibilidade do receptor.
Método Descrição Vantagem Desvantagem Programa
Potencial suave Altere vdW para permitir
sobreposição 
entre átomos de receptor e
ligante
Eficiência
computacional. 
Fácil de
implementar e
usar 
combinado com
outros métodos.
Flexibilidade
inadequada. 
Descreva a
flexibilidade de
maneira implícita, 
rude e não quantitativa.
OURO [
65 ] 
AutoDock
[ 31 ]
Biblioteca Rotamer Pesquise na biblioteca da
cadeia lateral para obter 
possíveis conformações
Eficiência
computacional
relativa. 
Evite barreiras de
minimização.
Forte dependência do
banco de dados 
usado. 
Sem flexibilidade de
backbone.
ICM [ 61 ]
Flexibilidade da
cadeia lateral do
receptor
Amostra 
conformações de cadeia
lateral e ligante
simultaneamente 
usando GA
Eficiência
computacional
relativa. 
Modele o efeito
que o ligante
causa 
nos resíduos do
local de ligação.
Apenas cadeias laterais
selecionadas estão 
envolvidas. 
Sem flexibilidade de
backbone.
AutoDock
4 
[ 112 ]
Conjunto de 
conformações
proteicas
Ligando o acoplamento a
uma série de 
estruturas receptoras que
representam 
diferentes estados
conformacionais.
Inclua 
flexibilidade total
e explícita .
Custo computacional
caro. 
Limitado pelas
conformações proteicas
utilizadas na
amostragem.
DOCK [
113 ] 
FlexE [ 38
]
A utilização de bibliotecas de rotâmeros [ 109 , 110 ] é outra abordagem para modelar a flexibilidade
do receptor. As bibliotecas de rotâmeros incluem um conjunto de conformações da cadeia lateral que
geralmente são determinadas a partir da análise estatística de dados estruturais estruturais. A vantagem
do uso de rotâmeros é a velocidade relativa na amostragem e a prevenção de barreiras de minimização.
O ICM (Internal Coordinates Mechanics) [ 61 ] é um programa que utiliza bibliotecas de rotâmeros
com a metodologia de probabilidade tendenciosa [ 111 ], juntamente com a pesquisa de Monte Carlo na
conformação do ligante.
O AutoDock 4 [ 112 ] adota um método de amostra simultâneo para lidar com a flexibilidade da cadeia
lateral. Várias cadeias laterais do receptor podem ser selecionadas pelos usuários e simultaneamente
amostradas com um ligante usando os mesmos métodos. Outras porções do receptor são tratadas
rigidamente com um mapa de energia da grade durante a amostragem. O mapa de energia da grade
introduzido por Goodford [ 20 ] é usado para armazenar informações de energia do receptor e
simplificar o cálculo da energia de interação entre o ligante e o receptor.
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Ainda outra maneira de lidar com a flexibilidade de proteínas é usar um conjunto de conformações de
proteínas, o que corresponde à teoria da seleçãode conformers [ 113 , 114 ]. Um ligante é encaixado
separadamente em um conjunto de conformações rígidas de proteínas em vez de uma única, e os
resultados são mesclados, dependendo do método de escolha [ 115 ]. Este método foi originalmente
implementado no DOCK, que gera uma grade de energia potencial média do conjunto [ 113 ] e é
estendido em muitos programas de maneiras diferentes. Por exemplo, FlexE [ 38] coleta várias
estruturas cristalinas de uma determinada proteína, mesclando as partes semelhantes e marcando as
áreas diferentes como alternativas diferentes. Durante a construção incremental de um ligando, as
conformações proteicas discretas são amostradas de maneira combinatória. A estrutura da proteína com
maior pontuação é selecionada com base em uma comparação entre o ligante e cada alternativa.
O método híbrido é outra estratégia prática para modelar a flexibilidade do receptor. Um exemplo é o
Glide [ 33 ], um programa muito popular no campo de encaixe. Glide projeta uma série de filtros
hierárquicos para pesquisar as possíveis poses e orientações do ligante no local de ligação do receptor.
A flexibilidade do ligante é tratada por uma pesquisa exaustiva do espaço angular de torção do ligante.
As conformações iniciais do ligante são selecionadas com base nas energias de torção e encaixadas nos
locais de ligação ao receptor com potenciais moles. Em seguida, uma exploração de rotâmero é usada
para modelar ainda mais a flexibilidade do receptor [ 36 ]. O IFREDA [ 115 ] utiliza um método
híbrido que combina potencial mole e conformações de múltiplos receptores, respondendo pela
flexibilidade do receptor. Outros programas, como o QXP [62 ] e Affinity [ 63 ], realizam uma
pesquisa de Monte Carlo de conformações de ligantes seguida por uma etapa de minimização. Durante
a minimização, as partes da proteína definidas pelo usuário podem se mover, a fim de evitar conflitos
de átomos entre o ligante e o receptor. O SLIDE [ 53 ] foi projetado para incorporar flexibilidade com a
capacidade de remover conflitos por meio de rotação direta de ligação direta do ligante ou das cadeias
laterais da proteína. Uma abordagem de otimização baseada na teoria do campo médio é aplicada para
modelar complementaridades de ajuste induzido entre o ligante e a proteína.
Os métodos mencionados acima incluem apenas a flexibilidade da cadeia lateral ou a flexibilidade total
do receptor. Sabemos que as alças que formam os locais ativos desempenham um papel importante na
ligação do ligante. Em alguns casos, o laço pode sofrer alterações conformacionais dramáticas,
enquanto em outras porções do receptor há pouca alteração na ligação ao ligante. Para esta situação, os
métodos de flexibilidade da cadeia lateral falham na amostra da conformação correta da proteína e a
flexibilidade total parece ser um desperdício computacional.figura 1mostra estruturas cristalinas
sobrepostas de triosefosfato isomerase como um exemplo. O local ativo da triosefosfato isomerase
possui uma alça de 11 resíduos que se move 7Å após a ligação do ligante [ 116 ]. No entanto, o restante
da enzima não tem movimento em comparação com suas estruturas apo e holo. Várias famílias de
enzimas também envolvem rearranjo de alça no local ativo responsável pela ligação ao ligante, como o
Bromodomain, uma família extensa relacionada à ligação à acetil-lisina ou diidrofolato redutase,
responsável pela manutenção dos conjuntos celulares de tetra-hidrofolato, além de outros tipos de
cinases [ 117 , 118] Na próxima seção, apresentaremos o método de amostragem por loop Local Move
Monte Carlo (LMMC), uma nova abordagem que se concentra na amostragem da conformação de
ligantes em locais ativos contendo loop.
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figura 1
Estruturas cristalinas de apo- (em amarelo) e holo- (em azul) sobre triosefosfato isomerase. Código APO
1YPI e 2YPI, respectivamente [ 116 ]. O laço de 11 resíduos composto pelo local de ligação é a única
região que possui grande movimento após a ligação ao ligante (em círculo).
Amostra Local Move Monte Carlo para acoplamento flexível de receptores
O movimento local (também conhecido como 'movimento da janela') começa com a alteração de um
ângulo de torção (chamado torção do motorista), seguido pelo ajuste das seis torções subsequentes para
permitir que o restante da corrente permaneça em sua posição original, preservando todas as ligações
comprimentos e ângulos de união (Figura 2) O trabalho pioneiro em movimento local foi realizado por
Go e Scheraga [ 119 ], que desenvolveram uma solução para o sistema de equações que define os
valores dos seis ângulos de torção que preservam os comprimentos e ângulos da ligação da espinha
dorsal. Hoffmann e Knapp aplicaram o método de movimentação local pela primeira vez em uma
simulação MC de dobragem de polialanina que incluiu um jacobiano adequado [ 120 ], necessário para
manter o equilíbrio detalhado. Eles demonstraram que esse método prova o espaço conformacional
com mais eficiência do que um único movimento [ 121 ]. O método foi ainda testado em peptídeos
contendo prolina [ 122 ], proteínas e ácidos nucleicos [ 123] Mezei introduziu o 'critério de
proximidade reversa' para filtrar todas as soluções possíveis de fechamento de alça para selecionar a
mais estruturalmente conservadora e testou-a em uma bicamada lipídica solvatada [ 124 ].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3151162_nihms-308746-f0001.jpg
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Figura 2
Movimento local de uma cauda lipídica. Seis torções subsequentes mudam, mantendo o restante da
corrente em sua posição original.
Desenvolvemos uma abordagem de amostragem de loop de Monte Carlo (LMMC) de movimento local
aprimorada para previsões de loop. O método gera conformações de loop baseadas em movimentos
simples dos ângulos de torção das cadeias laterais e movimentos locais da espinha dorsal dos loops.
Para reduzir os custos computacionais das avaliações de energia, desenvolvemos um campo de força
baseado em grade para representar o ambiente da proteína e o efeito da solvatação. O recozimento
simulado foi usado para aumentar a eficiência da amostragem de loop LMMC e identificar
conformações de loop de baixa energia. A qualidade da previsão foi avaliada em um conjunto de loops
de proteínas com uma estrutura cristalina conhecida que foi usada anteriormente por outros para testar
diferentes métodos de previsão de alças. Os resultados mostram que essa abordagem pode reproduzir
os resultados experimentais com desvio médio quadrático (RMSD) dentro de 1.125 ]Figura 3mostra as
estruturas de loop de 2act (198-205) amostradas pelo método LMMC. Essa abordagem de previsão de
loop LMMC pode ser útil para o acoplamento flexível de receptores. Em nossos estudos futuros,
desenvolveremos nossa abordagem de acoplamento molecular com base no LMMC, que coleta
amostras não apenas das cadeias laterais, mas também das espinhas dorsais no local de ligação de
proteínas e ligantes flexíveis. Um fluxograma da abordagem de ancoragem molecular baseada no
LMMC é fornecido emFigura 4.
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Figura3
Estrutura de loop de 2act (198-205) produzida pelo método de movimentação local MC a 5000K e seguida
por agrupamento para gerar 100 conformações representativas. O bastão preto representa a estrutura do
loop de cristal e os fios cinza representam as 100 conformações representativas do loop.
Figura 4
Fluxograma da abordagem de amostragem em loop de movimento local Monte Carlo (LMMC) para
acoplamento proteína-ligante. Abreviar: MC, Monte Carlo. ESC, Esquema Coolong Exponencial. LCS,
Esquema de Arrefecimento Linear.
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Exemplos de aplicação de acoplamento molecular para descoberta de medicamentos
A ancoragem molecular tem sido a técnica mais utilizada. Embora a principal aplicação esteja na
triagem virtual baseada em estrutura para identificação de novos compostos ativos em relação a uma
proteína-alvo específica, na qual produziu várias histórias de sucesso [ 126 ], na verdade não é uma
técnica autônoma, mas normalmente é incorporada em um fluxo de trabalho de diferentes técnicas in
silico e experimentais [ 127] Vários grupos de pesquisa concentram-se na avaliação do desempenho de
vários programas de encaixe ou em melhorias nas funções de pontuação quando o teste experimental já
foi realizado. Tais esforços podem fornecer orientações significativas para a escolha da metodologia
para um sistema-alvo específico. O acoplamento, combinado com outras técnicas computacionais e
dados experimentais, também pode estar envolvido na análise do metabolismo de medicamentos para
obter algumas informações úteis do sistema do citocromo P450 [ 128 - 130 ], por exemplo. A seguir,
três exemplos de aplicações bem-sucedidas de encaixe são apresentados.
A girase de DNA é uma enzima bacteriana que introduz super-bobinas negativas no DNA bacteriano e
desenrola-se do DNA, sendo assim estudada como alvo antibacteriano. O HTS não conseguiu encontrar
novos inibidores da DNA girase. Boehm et. al. usava projeto de novo para esta enzima e obteve com
sucesso vários novos inibidores [ 131] Primeiramente, as estruturas complexas 3D da DNA girase com
inibidores conhecidos, ciprofloxacina e novobiocina, foram cuidadosamente analisadas para obter um
padrão de ligação comum, no qual os dois inibidores doam uma ligação de hidrogênio ao Asp73 e
aceitam uma ligação de hidrogênio de uma molécula de água conservada. Além disso, alguns
fragmentos lipofílicos devem ser incluídos na molécula para ter interação lipofílica com o receptor.
Com base nessas informações, LUDI e CATALYST foram empregados para pesquisar o Diretório de
Produtos Químicos Disponíveis (ACD) e uma parte do inventário de compostos da Roche (RIC),
respectivamente, e coletaram cerca de 600 compostos. Análogos próximos desses compostos também
foram considerados, assim, no total, 3000 compostos foram ainda testados usando triagem tendenciosa.
Conseqüentemente, 150 ocorrências foram selecionadas e agrupadas em 14 classes, das quais 7 foram
provadas ser os verdadeiros e novos inibidores. A otimização subsequente dos acertos dependia
fortemente do conhecimento das estruturas 3D do local de ligação e, eventualmente, gerou uma série de
inibidores de DNA girase altamente potentes.
Outro exemplo está focado na validação de docking e scoring aplicada nos citocromos P450 e outras
proteínas contendo heme [ 132] A ancoragem contra complexos contendo heme parece ser difícil
porque certos ligantes se coordenam diretamente com o átomo de ferro heme e a energia precisa desse
contato para diferentes grupos quelantes precisa ser adequadamente balanceada com outros termos
energéticos. No caso dos P450, o O ambiente acima do grupo heme é muito hidrofóbico em
comparação com outras enzimas e algumas funções de pontuação e métodos de acoplamento
apresentam um desempenho ruim em interações conduzidas inteiramente por contatos lipofílicos. Neste
estudo, 45 complexos do banco de dados PDB compreendendo proteínas e ligantes contendo heme
foram selecionados. Os ligantes nativos foram removidos e depois acoplados às cavidades ativas
definidas usando o GOLD [ 65] software que emprega algoritmos genéticos para gerar conformações
de ligantes. As funções de pontuação usadas para classificar as poses de encaixe foram Goldscore [ 32 ]
e Chemscore [ 65] Os resultados mostram que as taxas de sucesso são de 64% e 57% para Chemscore e
Goldscore, respectivamente, o que é significativamente menor que o valor de 79% observado nas duas
funções de pontuação para o conjunto completo de validação GOLD. Além disso, é evidente a partir
dos dados que era improvável que o algoritmo de pesquisa fosse responsável pela falha no encaixe.
Pesquisas posteriores indicaram que a parametrização das interações aceitadores de metais e
lipofilicidade dos átomos de nitrogênio planar nas funções de pontuação resultou em um aumento
significativo na porcentagem de poses de acoplamento bem-sucedidas contra as proteínas de ligação ao
heme (Chemscore 73%, Goldscore 65%), que pode ser útil em aplicações de acoplamento de enzimas
P450 e outras proteínas de ligação a heme.
Em relação ao VS e HTS, a pesquisa comparativa foi realizada por Doman et al. [ 133 ] VS e HTS
foram aplicados para rastrear os inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B). Para o HTS,
uma biblioteca de aproximadamente 400.000 compostos de uma coleção corporativa foi examinada.
Alguns compostos 85 foram encontrados com IC valores inferiores a 100? M, o que corresponde a
uma taxa de acerto de 0,021%. E o mais ativo tinha um valor de IC de 4,2 μM. Para VS, 235.000
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moléculas disponíveis comercialmente foram encaixadas na estrutura cristalina do PTP-1B (código
PDB 1pty) usando a versão da Northwestern University [ 134 - 137 ] de DOCK3.5 [ 102 , 138] Após o
acoplamento, as 1000 moléculas com maior pontuação (500 para o ACD e 500 para os bancos de dados
combinados de BioSpecs e Maybridge) foram consideradas para avaliação posterior. Um total de 889
moléculas estava realmente disponível e, após inspeção visual, 365 compostos foram escolhidos para
teste. Destas, 127 moléculas foram consideradas ativas com IC <100 μM, correspondendo a uma
taxa de acerto de 34,8%. Portanto, o encaixe com base na estrutura enriqueceu a taxa de acertos em
1700 vezes em relação à triagem aleatória. Outro ponto que deve ser observado é que os acertos do VS
e do HTS são muito diferentes entre si, o que implica a combinação de VS e HTS pode ser mais útil
para a descoberta de leads.
Observações finais
A flexibilidade do receptor, especialmente a flexibilidade da espinha dorsal e o movimento de vários
elementos secundários importantes do receptor, envolvendo a ligação ao ligante e o catalisador, ainda é
um grande obstáculo nos estudos de acoplamento. Alguns métodos para lidar com a flexibilidade da
cadeia lateral foram comprovadamente eficazes e adequados em certos casos. No que diz respeito à
flexibilidade global, um conjunto de proteínas é uma solução popular que concorda com o ponto de
vista da seleção de conformistas. Requer uma maneira eficiente de obter e selecionar estruturas
proteicas confiáveis usadas para encaixe, o que significa que as estruturas nas quais o ligante pode se
encaixar devem ser incluídas nos conjuntos. Além disso, o custo computacional é outra limitação para
esse método. O LMMC pode ser um método apropriado para amostrar um ligante dentro de locais
ativos que contêm alça, umavez que a alça tende a ser mais flexível e difícil de modelar usando as
abordagens existentes, especialmente devido a seus movimentos possivelmente dramáticos. Outra
vantagem é o ajuste da extensão da flexibilidade. A cadeia lateral ou o movimento total do loop podem
ser diretamente controlados pelos usuários.
A função de pontuação é um componente fundamental que vale a pena ser aprimorado ainda mais na
docking. Exemplos de aplicativos bem-sucedidos mostram que as abordagens computacionais têm o
poder de rastrear os hits de um grande banco de dados e projetar novas moléculas pequenas. No
entanto, as interações realistas entre pequenas moléculas e receptores ainda são baseadas na tecnologia
experimental. Funções de pontuação de custo computacional precisas e com baixo custo podem levar o
aplicativo de encaixe a um novo estágio.
Reconhecimento
Agradecemos o apoio financeiro do National Institute Health ( DC008996 e S10RR027411 para MC).
Os cálculos foram parcialmente suportados por doações do National Center for Supercomputing
Applications (MCB070095T e MCB090019 para MC).
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23/07/2020 Passado, presente e futuro do acoplamento molecular | IntechOpen
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Capítulo revisado por pares de acesso aberto
Passado, presente e futuro do acoplamento molecular
Por Thuluz Meza Menchaca, Claudia Juárez-Portilla e Rossana C. Zepeda
Enviado: 27 de setembro de 2018 Avaliado: 20 de dezembro de 2019 Publicado: 6 de fevereiro de 2020
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23/07/2020 Passado, presente e futuro do acoplamento molecular | IntechOpen
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DOI: 10.5772 / intechopen.90921
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Resumo
A interface de qualquer ligante e proteína - normalmente considerada uma macromolécula - de uma estrutura conhecida ou prevista / modelada pode ser calculada determinando cada posição potencial do ligante, resultando em uma série de
possibilidades que são finalmente expressas em valores numéricos de energia com base em sua termodinâmica. afinidade. Nas últimas décadas, essa principal técnica de abordagem provou ser crucial como método automatizado no design e
descoberta de medicamentos, bem como em outros campos. Os dados são recuperados dos cálculos da superfície de contorno de cada sonda de ligante e podem ser analisados para delinear regiões de atração com base nos níveis de energia.
Níveis de energia negativos dos contornos são usados para inferir fissuras de afinidade proteína-ligante e, portanto, são relevantes para o desenho da droga. Assim, o acoplamento molecular, enquadrado como o “novo microscópio, ”Faz parte
de um grupo de técnicas computacionais in silico que permitem que o comportamento da química molecular seja analisado e previsto de uma maneira barata. Desde o ponto de partida da estruturação dos termos-chave na abordagem de
acoplamento binomial macromolécula-ligante, este capítulo apresenta uma descrição introdutória do progresso feito nesse campo de pesquisa nos últimos anos, além das perspectivas presentes e futuras. Este capítulo apresenta uma ampla
variedade de possibilidades decorrentes das antigas alternativas de encaixe à atual tecnologia de software, dissecando e discutindo criticamente as tendências emergentes. Apesar do surgimento de mais graus de liberdade, vários
conglomerados flexíveis não foram bem desenvolvidos e ainda existem limitações computacionais a serem resolvidas, incluindo vários recursos na técnica focada.
Palavras-chave
moléculas modelagem estrutura proteínas
1. Introdução
Na biologia, moléculas diferentes atracam e interagem para permitir a perpetuação da logística primordial dos organismos vivos. As metodologias de acoplamento molecular podem ser usadas para identificar a interação entre um ligante
pequeno e uma molécula alvo e determinar se eles podem se comportar em combinação como o local de ligação de duas ou mais moléculas constituintes com uma determinada estrutura. A comparação de moléculas de acoplamento para
proteínas, outras moléculas semelhantes a drogas ou até fragmentos da molécula original permite que um conjunto de candidatos proeminentes seja calculado com os valores listados. Curiosamente, um amplo espectro de interações de ligação
molecular pode ser explorado com essa técnica, incluindo proteína lipídica, lipídio lipídico, substrato enzimático, enzima medicamentosa, ácido nucleico da droga, ácido nucleico da proteína, ácido nucleico da proteína, ácido nucleico da
proteína, -medicamento, , ].
A análise das pontuações de ligação entre as moléculas constituintes no reconhecimento molecular é essencial para explicar os processos constitutivos e subsequentemente sugerir uma possível terapia no contexto de uma doença específica. A
abordagem do encaixe molecular in silico busca a otimização desse processo, não apenas em termos de técnicas, mas também em relação ao tempo e aos recursos econômicos. Por exemplo, não há microscópio com poder de resolução
suficiente para capturar uma imagem no nível molecular dinâmico (em tempo real) e, portanto, abordagens teóricas e computacionais podem ser usadas para prever as melhores trajetórias de ligação e mais prováveis. Técnicas mais rápidas e
recursos reduzidos estão relacionados à eficiência, ao contrário das abordagens in vitro, em que o exame de todas as proteínas sintetizadas e purificadas pode ter custos de tempo e material mais altos. Em média, a pesquisa tradicional in vitro
pode levar cerca de uma década para ser concluída e pode custar cerca de 800 milhões de dólares; O método in silico diminui significativamente esses custos [ ] Como tal, devido às dificuldades em determinar as estruturas dos complexos, as
abordagens in silico, incluindo o acoplamento molecular, são adequadas para prever os modos de ligação, investigando milhares de posições de ligantes usando a menor pontuação de energia analisada.
Desde 1975, o desenvolvimento da cristalografia de raios X para purificação de proteínas de alto rendimento e da espectroscopia de ressonância magnética nuclear continua avançando, contribuindo predominantemente para uma melhor
compreensão dos detalhes estruturais das macromoléculas e complexos com ligantes [ ] A ancoragem molecular, como muitas outras ferramentas in silico, tornou-se mais comum e mais fácil de aplicar ao campo da descoberta de drogas; no
entanto, não é totalmente dependente de bancos de dados de estrutura molecular. Não é impossível trabalhar com moléculas ausentes nos bancos de dados, pois elas podem ser modeladas usando uma ou várias estruturas semelhantes para
criar uma nova saída quimérica que pode imitar a molécula original. No processo de acoplamento, os parâmetros podem ser ajustados ainda mais para testar a função da molécula da droga versus uma molécula alvo específica.
Após o acoplamento molecular ter sido realizado, o software executa uma pesquisa sistemática no algoritmo, na qual a conformação do ligante é abordada de forma recorrente até que a conformação mínima de energia seja identificada. O
resultado final terá um valor negativo de ΔG (U total em kcal / mol), no qual várias variáveis de energia eletrostática e van der Waals serão sintetizadas. Essas energias estão relacionadas através da interação entre duas moléculas. Essa
associação permite que umafunção de pontuação final classifique as posições candidatas através das forças motrizes das interações específicas a serem obtidas. A forma estrutural e as forças eletrostáticas do ligante e da molécula alvo em
superfícies específicas do local de ligação são aspectos-chave em sistemas de complementaridade biológica. No campo de descoberta de drogas, vários aspectos-chave devem ser considerados ao prever se a molécula se ligará ao alvo do
receptor, como a forma estrutural e as interações eletrostáticas do ligante-proteína, ligante-ligante ou proteína-proteína. Nesse sentido, vários parâmetros físico-químicos, incluindo as forças de van der Waals, as interações coulômbicas e a
formação de ligações de hidrogênio, desempenham papéis relevantes. A combinação de todos esses valores e potencial de ligação é prevista por uma pontuação de encaixe. Essencialmente, para o design de medicamentos, é possível usar um
sistema rígido no qual um espaço de rotação e translação em seis dimensões é explorado para ajustar o ligante em um local específico da estrutura de ligação [ ligando-ligando ou proteína-proteína. Nesse sentido, vários parâmetros físico-
químicos, incluindo as forças de van der Waals, as interações coulômbicas e a formação de ligações de hidrogênio, desempenham papéis relevantes. A combinação de todos esses valores e potencial de ligação é prevista por uma pontuação de
encaixe. Essencialmente, para o design de medicamentos, é possível usar um sistema rígido no qual um espaço de rotação e translação em seis dimensões é explorado para ajustar o ligante em um local específico da estrutura de ligação [
ligando-ligando ou proteína-proteína. Nesse sentido, vários parâmetros físico-químicos, incluindo as forças de van der Waals, as interações coulômbicas e a formação de ligações de hidrogênio, desempenham papéis relevantes. A combinação
de todos esses valores e potencial de ligação é prevista por uma pontuação de encaixe. Essencialmente, para o design de medicamentos, é possível usar um sistema rígido no qual um espaço de rotação e translação em seis dimensões é
explorado para ajustar o ligante em um local específico da estrutura de ligação [ ]
O crescente número de alvos biológicos para o design de ligantes racionais baseados em estruturas em bancos de dados públicos ganhou interesse na comunidade de pesquisa. No campo de descoberta de medicamentos, os processos essenciais
no encaixe computacional são o design do ligante e a busca de alvos dos ligantes candidatos existentes. Estes últimos são usados para prever uma afinidade de ligação confiável, na qual é feita a melhor previsão físico-química possível de como
o alvo e o ligante irão interagir. Uma estratégia para aprimorar a seleção de ligantes candidatos a medicamentos baseia-se nas pontuações obtidas nas abordagens in silico. Essas pontuações não apenas reduzem significativamente a quantidade
de compostos ineficientes sintetizados, mas também diminuem a quantidade de testes biológicos desnecessários, levando em consideração informações valiosas sobre elementos de ligação cruciais em um determinado conglomerado de
ligantes e receptores. Abordagens de acoplamento molecular são usadas para calcular a pontuação dos tipos de ligação a ligantes e afinidades de ligação. A estimativa de associações e modos confiáveis de ligação a ligantes é um desafio difícil.
Durante as últimas décadas, a comunidade científica demonstrou gradualmente um interesse crescente nos métodos de acoplamento molecular, ilustrados pelo aumento de referências e pelo número de publicações no campo [ A estimativa de
associações e modos confiáveis de ligação a ligantes é um desafio difícil. Durante as últimas décadas, a comunidade científica demonstrou gradualmente um interesse crescente nos métodos de acoplamento molecular, ilustrados pelo aumento
de referências e pelo número de publicações no campo [ A estimativa de associações e modos confiáveis de ligação a ligantes é um desafio difícil. Durante as últimas décadas, a comunidade científica demonstrou gradualmente um interesse
crescente nos métodos de acoplamento molecular, ilustrados pelo aumento de referências e pelo número de publicações no campo [ ] No entanto, atualmente não há consenso padrão sobre os critérios que devem ser usados para classificar
um modo de encaixe como correto ou incorreto. A maioria dos métodos de encaixe se baseia no uso de funções gerais de pontuação para prever a adequação molecular para uma ampla gama de aplicações. Para realizar o que é necessário, é
necessária uma função de pontuação confiável, flexibilidade razoável de proteínas e um tratamento para alterações conformacionais dos ligantes.
No contexto da biologia molecular, as interações entre moléculas são fundamentais para entender os mecanismos subjacentes a um evento biomédico específico. As últimas conquistas foram o aprimoramento de métodos computacionais
essenciais ao processo de descoberta de medicamentos, modelagem no estágio pré-preliminar e a análise real de possíveis interações de ligação. É possível realizar um trabalho exploratório examinando os melhores valores da função de
pontuação ou usando um grande conjunto de dados experimentais multivariados. Em ambos os casos, é possível analisar como as alterações nos ligantes ou macromoléculas podem afetar suas interações validando os processos biológicos
associados, com o objetivo de compreender melhor a interação entre as funções biomoleculares dos candidatos bioativos, através da caracterização da cinética e valores de escores de ligação imperativos ao seu reconhecimento molecular. Para
entender melhor as implicações históricas e conceituais do desenvolvimento dessa técnica interessante e bem estabelecida, devem ser consideradas as realizações passadas e presentes, bem como as limitações atuais com o potencial de alterar
o curso dos métodos tecnológicos desenvolvidos na área. futuro. Em comparação com os procedimentos experimentais de “laboratório úmido”, como, por exemplo, tecnologia de microarrays ou mesmo sequenciamento, a triagem virtual é
barata e eficiente. No entanto, várias considerações precisam ser levadas em consideração [ Para entender melhor as implicações históricas e conceituais do desenvolvimento dessa técnica interessante e bem estabelecida, devem ser
consideradas as realizações passadas e presentes, bem como as limitações atuais com o potencial de alterar o curso dos métodos tecnológicos desenvolvidos na área. futuro. Em comparação com os procedimentos experimentais de “laboratório
úmido”, como, por exemplo, tecnologia de microarrays ou mesmo sequenciamento, a triagem virtual é barata e eficiente. No entanto, várias considerações precisam ser levadas em consideração [ Para entender melhor as implicações históricas
e conceituais do desenvolvimento dessa técnica interessante e bem estabelecida, devem ser consideradas as realizações passadas e presentes, bem como as limitações atuais com o potencial de alterar o curso dos métodos tecnológicos
desenvolvidos na área. futuro. Em comparação com os procedimentos experimentais de “laboratório úmido”, como, por exemplo, tecnologia de microarrays ou mesmo sequenciamento, a triagem virtual é barata e eficiente. No entanto, várias
considerações precisam ser levadas em consideração [ Em comparação com os procedimentos experimentais de “laboratório úmido”, como, por exemplo, tecnologia de microarrays ou mesmo sequenciamento, a triagem virtual é barata e
eficiente. No entanto, várias considerações precisam ser levadas em consideração [ Em comparação com os procedimentos experimentais de “laboratório úmido”, como, por exemplo, tecnologia de microarrays ou mesmo sequenciamento, a
triagem virtual é barata e eficiente. No entanto, várias considerações precisam ser levadas em consideração [ ] No geral, os métodos computacionais têm sido uma opção recorrente devido à aproximação do foco da análise.
2. O desenvolvimento de técnicas de acoplamento molecular
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Como uma das abordagens mais usadas desde a década de 1980, os dados experimentais obtidos por meio de técnicas de acoplamento molecular cresceram a uma taxa crescente desde que a abordagem foi estabelecida. Programas
configurados através de diferentes algoritmos para análise de acoplamento molecular foram desenvolvidos quase anualmente, melhorando significativamente a pesquisa farmacêutica [ ]. Os primeiros algoritmos foram projetados para
interações proteína-proteína. Juntamente com a função de pontuação, que é usada para determinar as melhores poses de ligação, algoritmos projetados para calcular as melhores formas geometricamente complementares como corpos rígidos
são necessários para identificar as orientações mais favoráveis e ligações conformacionais com o potencial de conferir um candidato a uma droga.
A conquista gradual de algoritmos mais poderosos e complexos, com a adição de outros parâmetros, acompanhou os avanços tecnológicos computacionais nas últimas décadas. Para obter uma flexibilidade ideal, os métodos in silico usam
diferentes ferramentas com diferentes abordagens. O software de ancoragem depende dos algoritmos empregados, que compreendem três tipos diferentes: sistemático, estocástico ou determinístico.
No início, foram utilizados algoritmos de cálculo que consideram complexos de ancoragem estruturas rígidas. No acoplamento rígido, o objetivo é combinar o ligante com o receptor de proteína, com o objetivo principal de gerar o maior
número possível de poses, a fim de alcançar o melhor de todas as poses. Através desse processo, todas as possibilidades são consideradas heuristicamente para identificar um grupo de combinações complementares que apresentam as forças de
van der Waals mais favoráveis entre o ligante e o receptor de macromoléculas. Os cálculos de interação intermolecular evitam qualquer flexibilidade, mas ainda assim têm um nível de liberdade dependente de uma matriz 3x3 mais a rotação
do vetor. Isso significa que três graus de liberdade rotacionais e três translacionais abrangem todos os movimentos possíveis no espaço tridimensional dentro do local ativo. No entanto, nenhuma ligação é permitida, ]
O primeiro trabalho foi realizado usando contatos de forma estrutural, nos quais o ajuste dos contornos permite identificar a melhor configuração complementar possível entre duas proteínas [ ]. Um pouco mais tarde, Kuntz e
colaboradores do UCSF 
8
 utilizaram um algoritmo de estratégia de correspondência de formas para continuar pesquisando possíveis configurações usando a distância geométrica entre os átomos do ligante e as esferas de macromoléculas ou
receptores ( ).
Figura 1.
Topo esquerdo, local de ligação; canto superior direito, ligante. Abaixo, conjugado com o grupo funcional de aptidão geométrica relacionado proposto
pelo primeiro modelo de algoritmo de acoplamento.
Nesse método, a interseção ou correspondência ideal entre o ligante e o receptor é vista como uma "imagem negativa" que representa o local ativo. A imagem é produzida cobrindo a região da superfície do receptor e as esferas sobrepostas com
um solvente, no qual uma parte das esferas sobrepostas compreende o local de ligação real. Isso constitui os fundamentos do algoritmo de busca DOCK [ ]. Alguns anos depois, Kuntz também desenvolveu uma abordagem mais avançada,
conferindo flexibilidade ao ligante; no entanto, essa variante ainda é classificada como "encaixe flexível". Posteriormente, a investigação da protease do HIV-1 usando essa abordagem foi notável por levar ao uso exponencial da técnica na
descoberta de drogas [ ].
Após o trabalho pioneiro de Kuntz, uma abordagem diferente foi adotada uma década depois, a fim de desenvolver um novo método aprimorado de reconhecimento geométrico, desenvolvido por meio de um algoritmo chamado
transformação de Fourier [ ] Pela primeira vez, as moléculas podem ser descritas por um modelo digital, permitindo distinguir suas partes interna e externa. Esse novo método permite um cálculo mais rápido, determinando a superfície de
contato, sobreposição e aproximação usando os seis graus de liberdade. Nesse método, as moléculas são consideradas corpos rígidos e as mudanças na estrutura têm graus de liberdade. Essa técnica possibilita o processamento de coordenadas
atômicas, e o Zdock representa um exemplo dessa abordagem. No entanto, algoritmos de corpo rígido são muito erráticos e ineficazes em termos de qualquer alteração estrutural e conformacional resultante da interface entre o ligante e o
receptor. Nesse contexto, novas alternativas para permitir torções e movimentos angulares tornaram-se uma questão de interesse. No mesmo período, ], que envolve ancoragem de corpo rígido complementada por otimização semiflexível, a
fim de descrever possíveis ângulos de torção na cadeia principal e nas cadeias laterais. Ao contrário do método de transformação de Fourier anterior [ ], que usa uma grade, esse método adota uma abordagem cartesiana com coordenadas
específicas, na qual uma das duas moléculas é flexível e o solvente pode ser selecionado. Portanto, uma das duas moléculas precisa ser pequena para ser computacionalmente possível em termos do número de variações conformacionais.
Outros métodos também tentam descrever corpos flexíveis submetidos a mudanças rotacionais conformacionais, rotacionais e translacionais, imitando a natureza das moléculas biológicas. Nesta categoria, tanto o ligante quanto o receptor
modelados pela simulação de protocolos são flexíveis. No entanto, a flexibilidade precisa ser reduzida para possibilitar a configuração computacional. No final, as abordagens de encaixe flexíveis oferecem uma técnica mais precisa, capaz de
imitar o comportamento in vivo das possíveis conformações estruturais.
No encaixe flexível, existem duas abordagens logarítmicas diferentes: construção incremental determinística e estocástica. Algoritmos de construção incremental sistemáticos são mais comumente usados, que gradualmente desenvolvem
previsões de ligação com base em todas as poses possíveis de ligação a ligantes, cobrindo todas as áreas especificadas, por exemplo, DOCK [ ], Glide [ ], LUDI [ ] FlexX [ ], Hammerhead [ ] e Surflex [ ], na qual a construção de
ligantes incrementais dinâmicos é implementada. Nesse método, o número de análises cresce de acordo com os aumentos nos graus de liberdade como parte dos métodos de ancoragem e crescimento. Em um exemplo diferente, no eHiTS, o
ligante é fragmentado e cada peça é testada para acoplamento rígido, geralmente com base na triagem da biblioteca para obter as melhores conformações para religar os fragmentos e testar sua flexibilidade.
Uma abordagem diferente randomiza algoritmos probabilísticos ou estocásticos para rejeitar ou aceitar seletivamente configurações através do espectro de critérios, no qual os esforços computacionais são otimizados, por exemplo, AutoDock
[ ], DARWIN [ ], Monte Carlo [ ] e GOLD [ ]. Em meados da década de 1990, essa técnica era o ponto de origem de um conjunto diversificado de métodos que estão mais presentes no algoritmo genético, nomeado em homenagem à
teoria da evolução de Darwin, na qual o ligante é interpretado como um cromossomo e seus fragmentos são genes considerados [ ] Todo gene exibe comportamento conformacional devido à sua natureza torcional / translacional. Durante
as análises computacionais, as informações são transmitidas e alteradas através de crossover estocástico e eventos mutacionais, evoluindo através de parâmetros específicos. As alterações melhoram a pose de ligação conformacional do ligante
e do receptor, por exemplo,Lamarckian (AutoDock). No caso da variante estocástica de Monte Carlo que produz conformações translacionais aleatórias, as ligações potenciais mais termodinamicamente estáveis são exploradas concentrando-
se na energia mínima local usando um parâmetro de critério de decisão baseado em uma reação de temperatura, chamada Metropolis. A flexibilidade também alterna com rotação rígida, exibindo vários parâmetros ao mesmo tempo. Um
desenvolvimento mais recente é o método determinístico, que foi usado para simulações de equações de Newton e também emprega métodos de Monte Carlo que podem medir trajetórias, usando Amber, Charm e GROMACS; no entanto, esse
escopo é o foco do presente trabalho, e amplas revisões foram fornecidas por outros pesquisadores [ , , ].
3. Ancoragem molecular atualmente: uma abordagem diversa e comum
O mercado de informática para descoberta de medicamentos tinha um valor estimado de 713,4 milhões de dólares em 2016 [ ]. A presença de ferramentas in silico que podem permitir o cálculo de dados que fluem de diversas vias de
metodologia em parcimônia com a química médica pode ser sinérgica em termos de atualização do mercado e é bem conhecida na literatura científica. Dessa maneira, o encaixe molecular foi consolidado como uma técnica útil entre
plataformas de análise de sequência, modelagem molecular e gerenciamento de treinamento clínico. O uso de ancoragem molecular em cada um desses campos está aprimorando a descoberta de medicamentos no setor farmacêutico e de
biotecnologia. Como compreende várias etapas e fluxos de trabalho, a descoberta de novos medicamentos conta com ferramentas in silico e ancoragem molecular, em particular para simplificar o processo geral.
Um fator crucial é o número cada vez maior de estruturas armazenadas no Protein Data Bank (PDB). O PDB é o mais robusto, atualmente armazenando mais de 151.000 estruturas e contando. O banco de informações da estrutura 3D inclui
um grande conjunto de proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucléicos, em estruturas e complexos únicos [ ]. Por outro lado, estão disponíveis quase cem formas diferentes de software de acoplamento molecular, que oferecem
implementações análogas com várias opções de implementação. Houve um rápido progresso no desenvolvimento de uma arquitetura mais rápida com base em clusters de unidades de processamento gráfico, algoritmos mais adequados para
análise computacional otimizada e o rastreamento da ligação ligando-receptor expresso em funções de pontuação.
Embora exista a necessidade de manutenção de equipamentos computacionais, as despesas associadas são certamente inferiores aos custos de experimentos em "laboratório úmido", e o encaixe molecular é, portanto, uma técnica acessível.
Uma das tarefas mais desafiadoras nas ciências da bioinformática é, sem dúvida, o desenvolvimento de medicamentos novos e eficazes, que atualmente é uma etapa quase obrigatória antes dos experimentos em laboratório úmido. Na
modelagem de medicamentos com base na estrutura, a obtenção do modelo mais preciso e eficiente de ligação ao ligante-receptor é uma etapa crucial e é um ponto de partida adequado para avaliação adicional para testar novos compostos ou
candidatos a medicamentos, mas também e não menos importante, para descartar o candidatos improváveis. A ancoragem de ligantes moleculares é atualmente uma ferramenta significativa em farmacologia e uma importante área de
descoberta de medicamentos que constituiu um nó central de realizações importantes ao longo do século atual. Como um processo interdisciplinar de múltiplos esforços conjuntos, principalmente do setor farmacêutico, empresas de
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biotecnologia e pesquisadores acadêmicos, além de muitos outros campos, o processo é altamente complexo e requer as ferramentas e metodologias mais precisas e precisas. Isso foi aprimorado por um número crescente de coordenadas de
proteínas e pelo alto número de programas de software disponíveis que estão em constante evolução com níveis mais sofisticados e um campo mais amplo de aplicativos, em combinação com mais candidatos. Para descobrir novos
medicamentos, bem como melhorar os existentes, é necessário entender os objetivos, bem como a natureza dos possíveis candidatos a medicamentos. As abordagens de bioinformática in silico têm atraído um interesse crescente devido aos
resultados do sequenciamento da era pós-genômica. Devido ao conjunto limitado de genes codificadores de proteínas, a complexidade é muito maior devido a modificações pós-transcricionais, grupos protéticos, complexos multiméricos e
outros fenômenos diversos, demonstrando claramente a necessidade de entender melhor sua natureza para atender aos objetivos biomédicos. Curiosamente, as publicações deste ano (2019) representam pela primeira vez uma pausa na
tendência superior do número de publicação docking ( a complexidade é muito maior devido a modificações pós-transcricionais, grupos protéticos, complexos multiméricos e outros fenômenos diversos, demonstrando claramente a
necessidade de entender melhor sua natureza para cumprir objetivos biomédicos. Curiosamente, as publicações deste ano (2019) representam pela primeira vez uma pausa na tendência superior do número de publicação docking ( a
complexidade é muito maior devido a modificações pós-transcricionais, grupos protéticos, complexos multiméricos e outros fenômenos diversos, demonstrando claramente a necessidade de entender melhor sua natureza para cumprir
objetivos biomédicos. Curiosamente, as publicações deste ano (2019) representam pela primeira vez uma pausa na tendência superior do número de publicação docking ( ). Isso pode ser sintomático sobre como o futuro contém
desafios já cruciais.
Figura 2.
Barra do gráfico que exibe as publicações em papel por ano (1982-2020) (NCBI, acessado em 12 de janeiro de 2019).
4. Desafios, empreendimentos e perspectivas futuras
Estima-se que o mercado de informática para descoberta de medicamentos cresça de 1,5 bilhão em 2016 para 2,84 bilhões até 2022 e pode continuar em expansão. Consequentemente, existe atualmente uma demanda crescente pela descoberta
e implementação de novas soluções em informática. Os principais fatores que impulsionam a expansão do mercado global incluem a transição da pesquisa pura para o tratamento clínico. Profissionais mais qualificados, formação
interdisciplinar e o alto preço do software de informática podem ter um impacto crucial no crescente mercado. Atualmente, vários aplicativos bem estabelecidos foram disponibilizados gratuitamente ou como software ou serviços pagos. No
entanto, muitos desafios ainda precisam ser enfrentados para permitir que todo o potencial dessa poderosa técnica seja realizado.
No entanto, no caso da farmacologia, o aspecto sinérgico é um fenômeno químico importante no qual duas biomoléculas diferentes com origens diferentes podem ter um efeito exponencial em combinação que é maior que seus efeitos
separados. Se for determinado que uma estrutura específica é mais favorável [ ] em termos da pontuação de encaixe e pode estar correlacionado com o sinergismo, isso pode ser secundário, devido ao fato de um procedimento de encaixe
molecular não ter sido desenvolvido para examiná-lo em uma função de pontuação específica. Uma fórmula linear / quadrática pode ser desenvolvida para medir a sinergia discriminando entre efeitos sinérgicos, aditivos ou antagônicos, que
podem ser expressos qualitativamente e quantitativamente. Nesse sentido, é necessário mais trabalho para investigar como a quimiosensibilidade entre uma macromolécula e ligante pode ser detectada uma vez que mais de um ligante seja
incluído. Embora quantidades incontroláveis de dados dificultem esse processo, é possível analisar os pequenos alvosque são os mais restritos ao local de ligação que está sendo examinado, especialmente na análise de drogas e proteínas. Os
modelos de biologia de sistemas que dependem de um teste de sinergia de medicamentos precisam ser desenvolvidos de uma maneira mais abrangente, talvez incluindo características qualitativas em combinação com as quantitativas. Nesse
sentido, uma nova entrada pode ser desenvolvida na análise de acoplamento computacional para permitir, por exemplo, a medição da sinalização molecular que foi estabelecida para fazer parte de vários componentes, ligantes ou alvos. Esses
métodos sistemáticos de modelagem de sinergia poderiam apoiar a pesquisa de sinergia de medicamentos com o objetivo de melhorar a precisão dos resultados experimentais. a medição da sinalização molecular que foi estabelecida para fazer
parte de vários componentes, ligantes ou alvos. Esses métodos sistemáticos de modelagem de sinergia poderiam apoiar a pesquisa de sinergia de medicamentos com o objetivo de melhorar a precisão dos resultados experimentais. a medição
da sinalização molecular que foi estabelecida para fazer parte de vários componentes, ligantes ou alvos. Esses métodos sistemáticos de modelagem de sinergia poderiam apoiar a pesquisa de sinergia de medicamentos com o objetivo de
melhorar a precisão dos resultados experimentais.
Uma melhoria dos bancos de dados da estrutura molecular é necessária para um maior desenvolvimento. Os filtros são necessários para garantir que os modelos estruturais que eles contêm sejam de melhor qualidade, pois isso influenciará a
confiabilidade dos resultados. O PDB foi criado em 1971 como um banco de dados pioneiro de estruturas cristalinas e hoje é a fonte mais comum para modelagem molecular em silico, abrigando mais de 150.000 modelos 3D
experimentalmente comprovados. No entanto, não há garantia de que as estruturas escolhidas estejam livres de erros, incluindo mesmo aquelas com excelentes parâmetros geométricos, e isso deve ser levado em consideração. Estatísticas de
alta qualidade não são uma indicação de que a estrutura é perfeita. Portanto, uma melhoria de sua qualidade, protocolos, e a validação permitiria a construção de melhores modelos que poderiam ser valiosos na tarefa inevitável de
refinamento da estrutura. No entanto, um modelo melhor não será mais informativo em termos de informações biológicas mais detalhadas, o que significa que a interpretação de um cientista será necessária. No entanto, a confirmação dos
resultados e a precisão da ferramenta de encaixe em uma determinada interação podem ser testadas. Embora as estratégias de ancoragem tenham se tornado mais complexas, os falsos positivos são um problema recorrente com essa técnica e,
como tal, o refinamento das estruturas armazenadas no APO sem dúvida levará a uma melhoria e a melhores resultados dos estudos farmacodinâmicos [ o que significa que a interpretação de um cientista será necessária. No entanto, a
confirmação dos resultados e a precisão da ferramenta de encaixe em uma determinada interação podem ser testadas. Embora as estratégias de ancoragem tenham se tornado mais complexas, os falsos positivos são um problema recorrente
com essa técnica e, como tal, o refinamento das estruturas armazenadas no APO sem dúvida levará a uma melhoria e a melhores resultados dos estudos farmacodinâmicos [ o que significa que a interpretação de um cientista será necessária.
No entanto, a confirmação dos resultados e a precisão da ferramenta de encaixe em uma determinada interação podem ser testadas. Embora as estratégias de ancoragem tenham se tornado mais complexas, os falsos positivos são um problema
recorrente com essa técnica e, como tal, o refinamento das estruturas armazenadas no APO sem dúvida levará a uma melhoria e a melhores resultados dos estudos farmacodinâmicos [ ]
Aqueles que dedicam seu tempo ao encaixe molecular estão bem cientes do grande número de técnicas de encaixe. Nos próximos anos, as experiências de ancoragem precisarão ser mais consistentes em termos de resultados gerados por
diferentes métodos de ancoragem. Usando bancos de dados meta-experimentais, incluindo uma ampla e diversificada variedade de alvos e ligantes, as comparações de funções de pontuação mostraram que a precisão e a reportabilidade estão
longe de serem alcançadas. Portanto, é necessário um fluxo de trabalho comum padronizado que siga os mesmos procedimentos e esteja associado às mesmas vantagens e problemas. Um processo de validação simplificado para definir
protocolos de teste padrão precisa ser acordado para todos os aspectos do método de encaixe; caso contrário, haverá uma falta de reprodutibilidade no processo de saída usado por cada grupo de pesquisa e para cada software [ ]
O modelo de interação do ligante e do local ativo deve atingir o local mais ótimo de reconhecimento. Conjuntos de ancoragem usando proteínas rígidas podem ser um pouco imprecisos. Através do conjunto, a proteína pode flutuar de acordo
com a energia relativa, com mais tempo gasto na estrutura de energia reduzida. Por outro lado, as conformações dos ligantes flutuam parcialmente, tornando o conjunto mais estável. Isso pode ser enganoso para encaixes que não são flexíveis,
devido ao fato de que uma determinada conformação pode não ser a escolha mais estável na estrutura. As pontuações de encaixe atualizadas foram orientadas para a pontuação do aprendizado de máquina e consistem principalmente em
quatro componentes básicos: descritores, um modelo, um conjunto de treinamento e um conjunto de testes. Atualmente, SFCscore, NNscore, ] As técnicas que fornecem acesso gratuito à função de pontuação ainda são uma minoria e são
necessárias mais opções, principalmente aquelas com acesso aberto. O número de poses precisa ser exaustivo; no entanto, isso não foi bem estabelecido. Nesse sentido, podemos afirmar que a sensibilidade da conformação original dos ligantes
permanece sem resposta. Além disso, no caso de proteínas de múltiplos domínios, as proteínas são frequentemente compostas por mais de um único domínio efetor, e isso deve ser levado em consideração.
Em relação a um aspecto diferente, como a água é colocada em torno do local de ligação não é um problema simples de resolver, embora estudos recentes tenham proposto o uso desse parâmetro como funcionalmente válido em contextos
específicos [ ] dentro e ao redor do local de ligação do conglomerado. A cristalografia de raios X é a ferramenta mais amplamente utilizada para prever a estrutura conformacional 3D; no entanto, a saída real é apenas parcialmente
informativa, devido ao fato de que os limites de densidade estão fora de resolução e, ocasionalmente, a densidade de elétrons pode ser de qualidade insuficiente. Esforços futuros precisam endossar novas alternativas para aumentar a
capacidade e os parâmetros que podem ser usados em todos os aspectos de uma determinada análise, não apenas em termos de água, mas também dos solutos fisiológicos encontrados na natureza e até protonação, além dos espectros de
potência de pH .
Um entendimento das funções e papéis biológicos de uma proteína em uma célula ou tecido específico é altamente relevante para determinar o papel da estrutura de uma proteína, incluindo todos os seus domínios funcionais. Estudos em
todo o genoma demonstraram que múltiplos domínios estão presentes em mais de 70% das proteínas eucarióticas. No entanto, os estudos de dobragem de proteínas geralmente consideram apenas domínios únicos e, portanto, não estão
focados nos mecanismos em múltiplos domínios que podem até influenciar a estrutura de dobragem [ ] Obstáculos muito cruciais estão envolvidos nas análises de acoplamento de vários domínios. Em alguns exemplos, o entendimento do
movimento intermolecular pode ser restringido por metodologias rígidas de acoplamento que não têm a capacidade de considerar o efeito de vários domínios em uma única macromolécula. Uma determinada proteína nem sempre está
presente em uma forma conformacional única estática e simplista, mas pode estar presenteem uma coleção de andaimes, estágios e interseções de formas conformacionais. Como conseqüência, o cenário de energia livre pode ser
profundamente afetado, alterando distintamente a produção da função de pontuação. Isso continua a apresentar uma questão importante [ ].
Para melhorar a modelagem, o papel desempenhado por várias moléculas no contexto de uma certa reação é um passo indispensável que deve ser considerado. No estágio atual da tecnologia, isso não se enquadra no escopo atual do encaixe
molecular, devido ao fato de que os processos são muito complexos e é difícil gerenciar todas as interações que ocorrem durante uma ligação e reação molecular. Para imitar como a química funciona na natureza, a inclusão de mais de dois
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fatores (ligante / macromolécula), onde metodologicamente possível, seria uma prioridade para permitir a previsão de possíveis interações em um grupo molecular. Embora alguns pacotes de software usem essa abordagem, no futuro, ele
precisa se tornar mais comum em outros métodos para abordar os modos de ligação de ligantes em avaliações com estequiometria mais alta usando múltiplos complexos de ligantes contra o alvo molecular. Além disso, como afirmado
anteriormente neste trabalho, seria de grande interesse avaliar a sinergia dos conjugados de combinação de ligantes.
5. Conclusão
Nas últimas quatro décadas, o encaixe molecular melhorou bastante, contribuindo para o aprimoramento e aprimoramento da farmacologia, além de diversas áreas da biologia aplicada e molecular. Depois que o primeiro rascunho completo
do Projeto Genoma Humano foi anunciado em 2003, a comunidade científica concluiu que há muito menos genes codificadores de proteínas do que o esperado e, portanto, foi rápido estudar como as moléculas interagem investigando mais
possíveis ligações-alvo de um dado molécula. A crescente demanda por ancoragem molecular acompanhou o avanço revolucionário de sua formação tecnológica. No entanto, várias propriedades bioquímicas e físicas das proteínas,
principalmente na superfície de contato, precisam ser incluídas nos algoritmos de acoplamento em conjunto com as que já estão presentes. Por outro lado, a questão de como diminuir cálculos e resultados desnecessários de rotações
indesejáveis e, portanto, as traduções é um grande desafio a ser considerado em um futuro próximo, especialmente na triagem virtual. A implementação correta precisa ser padronizada, e as equipes multi e interdisciplinares mais próximas
devem superar esse desafio, a fim de ajustar essa técnica já amplamente explorada.
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Thuluz Meza Menchaca, Claudia Juárez-Portilla e Rossana C. Zepeda (6 de fevereiro de 2020). Passado, Presente e Futuro do Acoplamento Molecular,
Descoberta e Desenvolvimento de Medicamentos - Novos Avanços, Vishwanath Gaitonde, Partha Karmakar e Ashit Trivedi, IntechOpen, DOI: 10.5772 /
intechopen.90921. Disponível em: https://www.intechopen.com/books/drug-discovery-and-development-new-advances/past-present-and-future-of-molecular-
docking
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Página 1
R EVIEW
Progresso no encaixe molecular
Jiyu Fan 1 , Ailing Fu 2 , Le Zhang 1,3,4, *
1 Escola de Ciência da Computação, Universidade de Sichuan, Sichuan 610065, China
2 Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade do Sudoeste, Chongqing 400715, China
3 Centro Médico de Big Data da Universidade de Sichuan, Chengdu 610065, China
4 Tecnologia de Informação Médica Co. de Chongqqing Zhongdi, Ltd., Chongqing 401320, China
* Correspondência: zhangle06@scu.edu.cn
Recebido em 23 de novembro de 2018; Revisado em 29 de dezembro de 2018; Aceito em 29 de janeiro de 2019
Background : Nos últimos anos, uma vez que a técnica de encaixe molecular pode melhorar significativamente a ef fi eficiência e reduzir o
custo de pesquisa, tornou-se uma ferramenta-chave no projeto de medicamentos assistidos por computador para prever a fi nalidade vinculativa e analisar a
modo interativo.
Resultados : Este estudo apresenta os principais princípios, procedimentos e aplicações amplamente utilizadas para ancoragem molecular.
Além disso, ele compara as aplicações de acoplamento mais usadas e recomenda quais áreas de pesquisa são adequadas para
eles. Por último, brie fl y comentários os mais recentes progressos no encaixe molecular, tais como o método integrado e profunda
Aprendendo.
Conclusão : Limitado à estrutura molecular incompleta e às deficiências da função de pontuação, atual
aplicações de encaixe não são precisos o suficiente para prever a ligação af fi nidade. No entanto, poderíamos melhorar o atual
técnica de acoplamento molecular, integrando os grandes dados biológicos na função de pontuação.
Palavras-chave: docking molecular; análise numérica; otimização; mineração de dados
Resumo do autor: Atualmente, o acoplamento molecular se tornou uma ferramenta essencial no design de medicamentos assistidos por computador. Portanto, este
A revisão apresenta as teorias básicas do encaixe molecular e compara o software de encaixe comumente usado. E então, nós
liste as aplicações inspiradoras e os progressos mais recentes no encaixe molecular. Finalmente, discutimos as desvantagens dos
técnicas de ancoragem molecular e a direção futura da pesquisa.
INTRODUÇÃO
O acoplamento molecular [1 ] é uma droga baseada na estrutura
método de design que simula a interação molecular
e prediz o modo de ligação e afinidade entre
receptores e ligantes. Nos últimos anos, essa tecnologia tem
amplamente utilizado no campo depesquisa em design de medicamentos. Usando o
banco de dados de compostos para rastrear os potenciais medicamentos
Phores não é apenas conveniente para os pesquisadores comprarem,
sintetizar e concluir testes farmacológicos de acompanhamento,
mas também melhora significativamente a eficiência e reduz a
custo de pesquisa. Além disso, o surgimento do reverso
tecnologia de acoplamento molecular [2 ] poderia
melhorar a capacidade preditiva do objetivo do medicamento e
representam o mecanismo molecular relacionado ao design de medicamentos.
Por fim, esta revisão apresenta brevemente os últimos progressos
e aplicações da tecnologia de acoplamento molecular.
A INTRODUÇÃO DO MOLECULAR
TECNOLOGIA DE DOCAGEM
A teoria básica do encaixe molecular
O acoplamento molecular é simular a conformidade ideal
de acordo com a complementaridade e pré-organização
que poderia prever e obter a afinidade de ligação
e modo interativo entre ligante e receptor [ 1] .
A Figura 1A mostra o primeiro “bloqueio e chave proposto”
modelo ”[3 ] , que se refere ao acoplamento rígido de receptores
e ligantes para encontrar a orientação correta para a “chave”
abra a "trava". Este modelo enfatiza a
importância da complementaridade geométrica.
Biologia Quantitativa 2019, 7 (2): 83-89
https://doi.org/10.1007/s40484-019-0172-y
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No entanto, o processo de encaixe real é tão flexível que
receptores e ligantes têm que mudar sua conformação
para se encaixar bem. Assim, desenvolvemos “ajuste induzido
modelo ”(Figura 1B) [ 4 ]. Baseado em elementos geométricos
complementaridade energética e pré-organização
garantia de que os receptores e ligantes obteriam a
estrutura mais estável de maneira a minimizar a
energia livre [ 5] .
Como mostra a Figura 2, o software de acoplamento molecular
pode nos ajudar a encontrar a melhor conformação e
orientação de acordo com complementaridade e pré-organização
organização com algoritmo específico, seguido de uma aplicação
função de pontuação para prever a afinidade de ligação e
analise o modo interativo. A Figura 3 mostra o
docking proteína-DNA com Autodock Vina [6 ] exibido
em PyMOL [7 ] .
Figura 1. Dois modelos de acoplamento molecular. (A) Um modelo de fechadura e chave. (B) Modelo de ajuste induzido.
Figura 2. Processo de acoplamento molecular.
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Jiyu Fan et al.
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Software de acoplamento molecular
A Figura 4 lista os três principais tipos de software para
ancoragem molecular. A docking flexível e rígida foi
amplamente utilizado. No entanto, como o encaixe flexível é geralmente
mais precisas, as pesquisas relevantes tornaram-se o
local de estudo quente nos últimos anos. A Tabela 1 lista as amplamente
usou software de acoplamento molecular e seus algoritmos,
métodos de avaliação, recursos e áreas de aplicação.
Bancos de dados de acoplamento molecular
O banco de dados de estrutura de proteínas mais popular é o público
banco de dados de proteínas (PDB) [8 ] . Além disso, o público
bancos de dados como o PubChem Compound Database [ 9] e
Os ZINC [10 ] são de uso gratuito. Além disso, existem muitos
importantes bancos de dados comerciais, como o Composto
Database (AcD) [11 ] , Banco de Dados Estruturais de Cambridge
(DSC) [ 12] .
AS APLICAÇÕES DO MOLECULAR
DOCKING
Triagem virtual para descobrir o composto principal
e bateu composto
A triagem virtual [ 13 ] é encontrar o composto de chumbo e pressionar
composto das bases de dados moleculares de acordo com
função de pontuação, que melhorou tremendamente a
eficiência de triagem em comparação com a tela tradicional
método (Figura 5).
As aplicações da triagem virtual são comumente
usava. Notavelmente, dado o crescimento exponencial de alta
taxa de transferência [ 14 ], computação de alto desempenho [15],
técnicas de aprendizado de máquina [ 16] e aprendizado profundo [17],
o método integrado floresce rapidamente. Por exemplo,
Pereira et al . [ 18 ] aplicaram a abordagem de aprendizado profundo em
triagem virtual, que extrai recursos relevantes de
dados de acoplamento molecular para criar o vetor distribuído
representações para complexos proteína-ligante. Além disso,
Pyzerknapp et al . [ 19 ] propuseram o high virtual
triagem de rendimento.
Previsão de alvos potenciais
Note-se que os métodos acima mencionados são todos gerais
métodos de acoplamento que usam os diferentes ligantes no
banco de dados para encaixar com o mesmo receptor. Contudo,
atual técnica de acoplamento reverso comumente usada é
diferente deles. Aqui, empregamos a Figura 6 para
descreva a técnica de acoplamento reverso [ 2 ]. O reverso
Figura 3. O encaixe proteína-DNA.
Figura 4. Molecular software de ancoragem classi fi catião.
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Docking molecular
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Tabela 1 Software representativo para acoplamento molecular
Nome Procurar
algoritmo
Método de avaliação Rapidez Recursos e áreas de aplicação
Flex X [ 33 ] Fragmentação Cálculo semi-empírico Rápido Docking flexível e rígido.
Jiyu Fan et al.
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técnica de encaixe identifica os novos alvos atribuindo
um único ligante de molécula pequena como sonda para acoplar
com múltiplos receptores para descobrir potencial ligação
cáries. Dessa maneira, os possíveis alvos da droga podem ser
previsto. Por exemplo, Grinter et al . [20 ] exploraram o
esqualeno ciclase oxidada alvo potencial (OSC) de
PRIMA-1 usando o pacote de software de acoplamento reverso
Mdock. Além disso, Chen et al . [21 ] acoplagem reversa aplicada
técnica para descobrir proteínas específicas de
compostos com atividade antitumoral. Além disso, Chen
et al. [ 21 ] também indicaram que o acoplamento reverso pode ser
complementares com ensaios in vitro como um
método de pesca-alvo. Por fim, consideramos que
explorar mecanismo relevante de ação ou efeito colateral
perfil por análise de biologia estrutural [22 ], como a
análise de bolso [ 23] , poderia beneficiar significativamente o novo
design de drogas.
CONCLUSÃO
Considerando a capacidade de aproximação da pontuação
função e coleta incompleta de conformações, a
algoritmo energia livre Pode ser usado para triagem virtual de moléculas pequenas
bancos de dados usando estratégia de construção incremental
Ouro [ 34 ] GA (genética
algoritmo)
Cálculo semi-empírico
energia livre
Rápido Docking flexível.
É um programa de encaixe baseado no GA. A precisão e
A confiabilidade deste software foi altamente avaliada
Planar [ 35 ] Exaustivo
sistemático
procurar
Cálculo semi-empírico
energia livre
Médio Docking flexível.
Este software usa conhecimento de domínio para restringir a
faixa de pesquisa e possui XP (precisão extra), SP
(precisão padrão) e alta em todo virtual
modos de tela
AutoDock [ 36 ] GA (genética
algoritmo)
LGA
(lamarckian
algoritmo genético)
Cálculo semi-empírico
energia livre
Médio Docking flexível e rígido.
Este software é sempre usado com as ferramentas Autodock e
é gratuito para uso acadêmico
ZDOCK [37] Geométrico
complementaridade
e molecular
dinâmica
Campo de força molecular Médio Ancoragem rígida.
Chen et al . [37 ] propõem uma nova função de pontuação que
combina complementaridade de forma pareada (PSC) com
dessolvatação e eletrostática e desenvolver o ZDOCK
servidor [ 38 ]
RDOCK [39] GA (genética
algoritmo)
MC (Monte Carlo)
MIN
(Minimização simplex
ção)
Campo de força molecular Médio Ancoragem rígida.
O procedimento baseado no CHARMm para refinamento e
pontuação. Além de prever o modo de encadernação, é
especialmente projetado para virtualde alto rendimento
campanhas de triagem (HTVS)
LeDOCK [ 40 ] Recozimento simulado
(SA)
Algoritmo genético
(GA)
Campo de força molecular Rápido Docking flexível.
O LeDock é um novo programa de acoplamento molecular. De
resultados do presente estudo [41 ] , por ser rápido e
exibe uma alta precisão, é recomendado para o
tarefa de tela virtual
Doca [ 42 ] Algo de fragmentação
ritmo
Campo de força molecular Rápido Docking flexível.
É amplamente aplicável e é sempre usado no encaixe
entre proteínas flexíveis e ligantes flexíveis
Autodock Vina [ 6] GA
(algoritmo genético)
Cálculo semi-empírico
energia livre
Rápido Docking flexível e rígido.
O AutoDock Vina emprega uma pesquisa local iterada global
otimizador e é mais rápido que o AutoDock 4
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Docking molecular
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Figura 5. O processo da tela virtual.
Figura 6. A técnica de acoplamento reverso.
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pontuação molecular de moléculas inativas será
indevidamente tão alto que implica falso positivo [24 -26].
Além disso, se o composto real e o composto em
banco de dados são significativamente diferentes em propriedades físicas,
o escore de acoplamento molecular será anormal [27 ] .
Portanto, é necessário adotar características termodinâmicas
conta [28 ] , ou use a verificação retrospectiva para
avaliar a confiabilidade da predição de afinidade [ 29 ]. No
Além disso, como a estrutura tridimensional usada para
docking molecular estará longe de seu original
ambiente, resultando em uma mudança de conformação, a
O resultado da docking não pode refletir verdadeiramente o estado do
encaixe experimental. Num futuro distante, estamos
otimizando o algoritmo de pesquisa conformacional,
ligações mais flexíveis, estados solventes e integração recente
algoritmos de mineração de dados biológicos [ 30 -32] em consideração
ção. Em geral, acreditamos que o acoplamento molecular
técnica se tornará uma ferramenta confiável para o design de medicamentos
que integram os grandes dados biológicos, otimizando o
função de pontuação e atualização da pesquisa relevante
ferramenta. Ccp4 Newslett. Protein Crystallogr., 40,11
8. Berman, H., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T.,
Weissig, H., Shindyalov, I. e Bourne, P. (2000) The Protein Data
Banco, 1999 -. In: Tabelas Internacionais de Cristalografia, Eds.
Rossmann, MG e Arnold, E. 67, 675-684
9. Kim, S., Thiessen, PA, Bolton, EE, Chen, J., Fu, G., Gindulyte,
A., Han, L., He, J., He, S., Shoemaker, BA, et al. (2016)
Bases de dados de substâncias e compostos PubChem. Nucleic Acids Res.,
44, D1202- D1213
10. Irwin, JJ e Shoichet, BK (2005) ZINC - um banco de dados gratuito de
compostos comercialmente disponíveis para triagem virtual. J. Chem.
Inf. Modelo., 45, 177 -182
11. Martin, GE, Hadden, CE, Russell, DJ, Kaluzny, BD, Guido,
JE, Duholke, WK, Stiemsma, BA, Thamann, TJ, Crouch, R.
C. Blinov, K. et ai. (2010) Identificação de degradantes de um
alcalóide complexo usando a tecnologia de crioprobe NMR e ACD /
elucidador de estrutura. J. Heterocycl. Chem. 39, 1241-1250.
12. Noivo, CR, Bruno, IJ, Lightfoot, MP e Ward, SC (2016)
O banco de dados estrutural de Cambridge. Acta Crystallogr. B Struct.
Sci. Cryst. Eng. Mater., 72, 171-179
Jiyu Fan et al.
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=en&tl=pt&u=http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkv951.
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REVEJA
Software para ancoragem molecular: uma revisão
Nataraj S. Pagadala 1 e Khajamohiddin Syed 2 e Jack Tuszynski 3,4
Recebido: 13 de novembro de 2016 / Aceito: 27 de dezembro de 2016 / Publicado online: 16 de janeiro de 2017
© União Internacional de Biofísica Pura e Aplicada (IUPAB) e Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
Resumo A metodologia de ancoragem molecular explora o
presença de pequenas moléculas no local de ligação de um pro-
tein. À medida que mais estruturas proteicas são determinadas experimentalmente
usando cristalografia de raios X ou ressonância magnética nuclear
(RMN), o acoplamento molecular é cada vez mais utilizado
como uma ferramenta na descoberta de drogas. Acoplamento contra homologia-
alvos modelados também se tornam possíveis para proteínas cuja
estruturas não são conhecidas. Com as estratégias de ancoragem, o
druggability dos compostos e sua especificidade contra um
um alvo específico pode ser calculado para otimização adicional de leads
processos. Programas de ancoragem molecular realizam uma busca
goritmo em que a conformação do ligante é avaliada
recursivamente até que a convergência para a energia mínima seja
alcançado. Finalmente, uma função de pontuação de afinidade, ΔG [U total em
kcal / mol], é empregado para classificar o candidato como a soma
das energias eletrostática e van der Waals. A condução
forças para essas interações específicas em sistemas biológicos visam
para complementaridades entre a forma e a eletrostática
técnicas das superfícies do local de ligação e do ligante ou substrato.
Palavras-chave Docking body rígida. Docking flexível. Docking
precisão
Introdução
Na descoberta moderna de medicamentos, proteína-ligante ou proteína-proteína
encaixe desempenha um papel importantena previsão da orientação
do ligante quando está ligado a um receptor ou enzima de proteína
usando forma e interações eletrostáticas para quantificá-lo. o
As interações de van der Waals também desempenham um papel importante,
além das interações coulômbicas e da formação de
ligações de drogênio. A soma de todas essas interações é aproximada-
por uma pontuação de docking, que representa a potencialidade de
ing. Nos sistemas mais simples de corpo rígido, o ligante é pesquisado
em um espaço rotacional ou translacional de seis dimensões para caber
o local de ligação, que pode servir como um composto principal para a droga
design (Alberg e Schreiber 1993)
A precisão de encaixe em uma abordagem de corpo rígido é muito
maior para complexos ligados do que moléculas não complexas
(Shoichet e Kuntz 1991)) Mesmo que o observado
mudanças estruturais entre as formas encadernada e livre são
pequena, a diferença de precisão implica que os pressupostos
rigidez não é totalmente garantida (Totrov e Abagyan
1994) Além disso, a diferença entre a estrutura quase nativa
distintas e outras distantes do nativo não podem ser distinguidas,
mesmo com funções simples de pontuação, como medidas de
complementaridade superficial (Katchalski-Katzir et al. 1992), solvente
enterro em área de superfície acessível (SASA), energia livre de solvatação,
energia de interação eletrostática, ou a mecânica molecular total
energia (Shoichet e Kuntz 1991 ). Portanto, o procedimento de encaixe
dutos foram melhorados por vários grupos, permitindo
e flexibilidade do ligante.
A perda de entropia de um ligante flexível em seis corpos rígidos
ganância da liberdade em um ambiente anisotrópico do receptor
* Nataraj S. Pagadala
nattu251@gmail.com
1 Departamento de Microbiologia Médica e Imunologia, Li Ka Shing
Instituto de Virologia, 6-020 Katz Group Center, Universidade de
Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2E1, Canadá
2
Unidade de Pesquisa de Descoberta de Medicamentos, Departamento de Ciências da Saúde,
Faculdade de Ciências da Saúde e do Ambiente, Universidade Central de
Technology, Bloemfontein 9300, Estado Livre, África do Sul
3
Departamento de Oncologia Experimental, Cross Cancer Institute,
Edmonton, Alberta, Canadá
4 Departamento de Física, Universidade de Alberta, Edmonton, Alberta,
Canadá
Biophys Rev (2017) 9: 91–102
DOI 10.1007 / s12551-016-0247-1
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=en&tl=pt&u=http://crossmark.crossref.org/dialog/%3Fdoi%3D10.1007/s12551-016-0247-1%26domain%3Dpdf
23/07/2020 Software para ancoragem molecular: uma revisão
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Página 2
ea mudança em sua energia interna após a ligação pode
afetam a afinidade de ligação. Introdução à minimização local de um
função de energia mecânica-molecular, como no
O pacote CHARMM produz apenas melhorias limitadas
(Brooks et al. 2009 ). Consequentemente, informações sobre
o local do site de ligação antes dos processos de encaixe se tornarem
muito importante para aumentar a eficiência do encaixe. tem
vários programas de detecção de cavidades ou servidores on-line que podem
detectar locais ativos putativos dentro das proteínas, por exemplo, GRID
(Goodford 1985), POCKET (Levitt e Banaszak 1992),
SURFNET (Laskowski 1995 ), PASS (sites ativos putativos
com esferas) (Brady e Stouten 2000 ) e MMC (mapeamento
topografia macromolecular) (Mezei 2003)
Os primeiros métodos de acoplamento relatados foram baseados no
suposição de bloqueio e chave proposta por Fischer, afirmando que
tanto o ligante quanto o receptor podem ser tratados como corpos rígidos
e sua afinidade é diretamente proporcional a um ajuste geométrico
entre suas formas (Mezei 2003 ). Mais tarde, o ajuste vinculado ^
A teoria proposta por Koshland sugeriu que o ligante e
receptor deve ser tratado como flexível durante o encaixe
(Hammes 2002; Koshland, 1963 ). Cada movimento da espinha dorsal
afeta múltiplas cadeias laterais, em contraste com
correntes laterais dentadas. Assim, o procedimento de amostragem de forma totalmente flexível
O acoplamento de receptores / ligantes é de ordem superior
em termos de número de graus de liberdade do que em flexíveis
atracar com um receptor rígido. Consequentemente, estes flexíveis
algoritmos de encaixe não apenas prevêem o modo de ligação de um
molécula com mais precisão do que algoritmos de corpo rígido, mas também
sua afinidade de ligação em relação a outros compostos (Verkhivker
et al. 2000 ).
Nas últimas duas décadas, mais de 60 docking diferentes
ferramentas e programas foram desenvolvidos tanto para acadêmicos
e uso comercial, como DOCK (Venkatachalam et al.
2003) AutoDock (Österberg et al. 2002 ), FlexX (Rarey et al.
1996), Surflex (Jain 2003), GOLD (Jones et al. 1997), ICM
(Schapira et al. 2003 ), Glide (Friesner et al. 2004 ), Cdocker,
LigandFit (Venkatachalam et al. 2003 ), MCDock, FRED
(McGann et al. 2003 ), MOE-Dock (Corbeil et al. 2012),
LeDock (Zhao e Caflisch 2013), AutoDock Vina (Trott
e Olson 2010 ), rDock (Ruiz-Carmona et al. 2014), UCSF
Dock (Allen et al. 2015), e muitos outros.
Embora as estratégias na colocação do ligante sejam diferentes
de outro, esses programas são amplamente classificados como
variando de abordagens incrementais de construção, como
como FlexX (Rarey et al. 1996) para algoritmos baseados em formas
(ou seja, DOCK) (Kuntz et al. 1982), algorítmos genéticos
(GOLD) (Jones et al. 1997), técnicas de pesquisa sistemática
(Glide, Schrödinger, Portland, OR 97201) e Monte
Simulações de Carlo (LigandFit) (Venkatachalam et al. 2003 ).
Com exceção do GOLD, quase todos os sistemas flexíveis atuais
programas de acoplamento de ligantes tratam o receptor como rígido (Jones
et al. 1997 ). Esses programas foram avaliados para testar suas
capacidade de produzir o modo correto de ligação de um ligante
ao seu alvo biológico e identificando as com-
libras com as melhores pontuações em testes de triagem virtual. Em ordem
para avaliar a precisão do encaixe e o modo de encadernação,
Inicialmente, o FlexX foi avaliado em um conjunto de 19
complexos, com uma avaliação subsequente de um conjunto maior de
200 complexos (Rarey et al. 1996) A precisão de encaixe de
O glide foi avaliado por ligantes de redocking de 282
complexos de PDB cristalizados, enquanto o GOLD foi validado em
Complexos 100 e 305 (Friesner et al. 2004 ; Jones et al.
1997 ). Além disso, o liganteFit foi relatado para 19 ligantes proteína
complexos (Venkatachalam et al. 2003 ), enquanto DOCK foi
verificado em vários alvos ao longo dos anos (Bodian et al. 1993 ;
Debnath et al. 1999 ; Shoichet et al. 1993 ). O AutoDock e o
O AutoDock Vina foi calibrado usando o mesmo conjunto de testes de 30
complexos proteína-ligante estruturalmente conhecidos, com experimen-
constantes de ligação determinadas por fatores (Österberg et al. 2002 ; Trott
e Olson 2010)
Entre esses programas, AutoDock Vina, GOLD e
O ranking mais alto previsto pelo MOE-Dock apresenta as melhores pontuações.
GOLD e LeDock foram capazes de identificar o ligante correto
poses de ligação. Glide (XP) e GOLD prevêem as poses
consistentemente com uma precisão de 90,0% (Wang et al. 2016) isso foi
também mostrou que o GOLD produziu fatores de enriquecimento mais altos
Glide em um teste de triagem virtual contra o Fator Xa,
Considerando que o Glide superou o GOLD contra o mesmo alvo
em um teste de triagem virtual semelhante. No geral, foi relatado
Recentemente, esses programas de acoplamento são capazes de prever
poses experimentais com desvios da raiz quadrada da média
(RMSDs) com média de 1,5 a 2 Å (Bissantz et al. 2000 ;
Dixon 1997) No entanto, o acoplamento flexível de receptores, especialmente
flexibilidade dos receptores, ainda apresenta um grande desafio
desafio dos métodos de encaixe disponíveis.
Docking corpo rígido
A ancoragem rígida do corpo produz um grande número de con-
formações com complementaridade superficial favorável, seguidas
pela re-classificação das conformações usando a energia livre de
aproximação. A correlação rápida da transformada de Fourier (FFT)
abordagem(Katchalski-Katzir et al. 1992 ) sistematicamente
explora o espaço das conformações ancoradas usando eletrostática
interações (Mandell et al. 2001 ) ou eletrostática e
termos de solvatação (Chen et al. 2003 ), mas o potencial é
restrito a um formulário de função de correlação. Mais tarde, polar
Correlações de Fourier foram usadas para acelerar a busca por
possíveis conformações de baixa energia (Ritchie e Kemp
2000 ). Além disso, outras abordagens, como o computador
conceitos de visão (Wolfson e Nussinov 2000 ), Boolean
operações (Palma et al. 2000) e os algoritmos genéticos
(Gardiner et al. 2001) também foram utilizados. De fato, o Fourier
O algoritmo de transformação também pode usar decomposição harmônica esférica.
posição para acelerar a busca no espaço rotacional 3D, como
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usado no FRODOCK. Para melhorar ainda mais o encaixe FFT,
energia de contato atômica é adicionada para estimar a dessolvatação
energia no RDOCK e correção eletrostática no ZDOCK
(Bissantz et al. 2000; Metropolis e Ulam, 1949 ).
Existem também outros tipos de corpos rígidos úteis baseados em FFT
ferramentas de acoplamento sem um sistema de busca baseado em grade 3D, como
como Hex (Ritchie e Kemp 2000 ; Ritchie e Venkatraman
2010) O HEX usa correlações polares de Fourier esféricas para ambos
espaço rotacional e translacional. Além disso, a eficiência
algoritmos baseados em transformação de Fourier é acelerado ainda mais
computacionalmente com a ajuda de pacotes de software avançados,
como a biblioteca de convolução 3D (Pierce et al. 2011 ) e
novas tecnologias de hardware, como processamento de gráficos
(GPU) (Ritchie e Venkatraman 2010 ) e Cell BE
processador (Pons et al. 2012) O programa de ancoragem 'DOT'
realiza uma busca sistemática de corpo rígido de uma molécula,
realizando a orientação translacional e rotacional em um
segunda molécula. Finalmente, a soma das energias intermoleculares
energias de dessolvatação atômica e eletrostática como correlação
função de instalação para todas as configurações geradas
eficientemente com FFTs (Roberts et al. 2013 ).
MEGADOCK é semelhante ao ZDOCK, pois gera
conformações de encaixe em um espaço 3D baseado em grade usando um
FFT. Mas os cálculos do MEGADOCK são 8,8 vezes mais rápidos que
ZDOCK devido a uma função de pontuação muito mais simples, na qual apenas
complementaridade de forma e eletrostática são consideradas
(Ohue et al. 2014a ). Usando esses dois programas, o sinal principal
processo na via da quimiotaxia bacteriana tem sido identificado
(Matsuzaki et al. 2014 ). Mais tarde, uma abordagem de encaixe suave em
A FFT foi desenvolvida onde o ligante e o receptor são
considerados corpos rígidos e suas alterações conformacionais
são calculados permitindo um certo grau de inter-proteínas
penetração (Katchalski-Katzir et al. 1992 ). Esses domínios
poses de domínio também foram pontuadas por energia de ligação e uma
termo de pseudo-energia baseado em restrições derivadas do vinculador
e distâncias de ponta a ponta no pyDockTET (acoplamento com fio).
Os outros programas incluem SOFTDOCK (Jiang e Kim
1991 ), BiGGER (Palma et al. 2000 ) e SKE-DOCK
(Terashi et al. 2007) Por uma questão de eficiência correspondente, cada
o ponto de grade recebe um valor de '1' quando ocupado pela proteína
ou '0' caso contrário. Esse sistema baseado em grade é semelhante ao FFT-
pesquisas de grade baseadas em dados, exceto que possui valores mais simples no
rede. Embora a afinidade de um complexo ligante-proteína seja
determinado principalmente por características físico-químicas complementares
a complementaridade de formas tornou-se uma parte essencial da
programas de ancoragem corporal (O'Sullivan et al. 1991) Além de
eletrostática, a complementaridade hidrofóbica baseada em
A ometria foi incorporada no programa MolFit FFT para calcular
culminam na interface de um complexo proteína-proteína (Katchalski-
Katzir et al. 1992) Recentemente, o PIPER foi desenvolvido para prever
orientação mútua das duas proteínas usando interação pareada
potencial de ligação entre os átomos iej. As contribuições para
a função de pontuação é avaliada no espaço 6D discretizado como
a soma dos termos que representam a complementaridade da forma,
energias estáticas e de desolvatação. As estruturas obtidas em
O PIPER está muito próximo de suas conformações nativas devido a
a decomposição do autovalor – autovetor, que é o
chave para o uso eficiente desse potencial (Kozakov et al. 2006)
No entanto, esses algoritmos não são adequados para
estruturas de cristal e produzem muitos falsos positivos longe do
nativo, embora possuam boas complementações superficiais
caridade. Para melhorar ainda mais a previsão de silico, o F 2 Dock foi
desenvolvido, que também utiliza complementaridade de forma e pontuações
com base nos potenciais coulômbicos. Este programa também é estruturado
para incorporar o potencial de Lennard-Jones e
as soluções foram redesenhadas com base na energia de dessolvatação. Estes
as contribuições mostraram-se eficazes em mais de 70% dos
os casos em um complexo não vinculado. O menor RMSD
foi melhorada em pelo menos 0,5 Å para 45 componentes
plexos e menos de 1 Å foram observados em 27
plexos (Bajaj et al. 2011) De fato, o DOCK foi um dos primeiros
programas que envolvem a complementaridade por meio de um conjunto
de esferas na determinação de interações ligante-proteína.
O volume ocupado pelo ligante depende do diâmetro
das esferas dentro da bolsa de ligação da proteína (Kuntz
et al. 1982 ). A orientação inicial do ligante dentro do
bolso obrigatório é determinado por uma detecção máxima de clique
método baseado na compatibilidade à distância. No entanto, os dados
pode ser acessado rapidamente através de hash geométrico
características correspondentes em trigêmeos. Os recursos são representados
na forma de esferas e são agrupadas como poses (Fischer
et al. 1993) O SDOCK realiza pesquisas globais incorporando
do potencial atraente de van der Waals, geométrico
colisão, potencial eletrostático rastreado e Lazaridis-
Energia de dessolvatação Karplus na função de pontuação.
A flexibilidade da estrutura foi baseada em potenciais graduais que
foram gerados a partir das formas contínuas correspondentes
(Zhang e Lai 2011)
O Cell-Dock também realiza a verificação global usando a tradução
espaço internacional e rotacional de duas moléculas baseadas na superfície
complementaridade e eletrostática. Uma diferença primordial
com FTDock é que o valor do tamanho da grade é fixo em um
número de células que reflete a resolução das células da grade e a amplitude total
em Angstroms (Pons et al. 2012 ). Além disso, para reduzir o
tamanho de moléculas de grandes bibliotecas de compostos,
foi introduzida complementaridade entre ligante e proteína em
MS-DOCK para executar eficientes conformações múltiplas rígidas
atracação corporal (Sauton et al. 2008) A superfície de contato
entre o ligante e a proteína é ainda mais otimizado por um
Função de ajuste de forma gaussiana no FLOG (Miller et al.
1994), CLIX (Lawrence e Davis, 1992), FRED (McGann
et al. 2003), e PAS-Dock (Proteína Alpha Shape-Dock)
(Tøndel et al. 2006) para executar o encaixe rígido da carroceria.
O kit de ferramentas TagDock produz componentes macromoleculares
plexos de monômeros rígidos, gerando posições aleatórias
pares encaixados (iscas) que concordam com a distância entre monômeros
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restrições determinadas experimentalmente usando uma penalidade por
cada engodo (Smith et al. 2013) Exemplos de outras ancoragens
Os programas que usam formas locais com algoritmos incluem
No entanto, o SymmDock prevê apenas estruturas com cíclico
simetria. Se os monômeros de entrada estiverem com simetria diferente
em seu complexo nativo, o SymmDock não é adequado para tais
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LZerD (Venkatraman et al. 2009 ), PatchDock (Schneidman-
Duhovny et al. 2005 ) e GAPDOCK (Gardiner et al. 2001 ).
Os algoritmos de hash geométrico também executam uma proteína global -
docking de proteínas usando descritores de formas locais, como
patches no PatchDock (Harrison et al. 2002 ) ou 3D Zernike
descritores em LZerD (Venkatraman et al. 2009), entre
teins. Recentemente, um algoritmo integrado, MEMDOCK
(Membrane Dock) foi projetado para encaixe dentro dos
branas. O método modela a cadeia lateral e a espinha dorsal
flexibilidade e realiza otimização rígida do corpo do ligante
orientação usando Patchdock e Fiberdock modificados (Hurwitz
et al. 2016 ).
Precisão do encaixe da carroceria rígida
O acoplamento foi considerado bem-sucedido se a ligação de um ligante
em seu site ativo estava mais próximo do que um determinado limite do
Solução de raios-X. O programa DOCK foi aplicado a pro-
A infecção pelo HIV resultou em um candidato a inibidor com alto potencial
acabou sendo várias ordens de magnitude muito baixas para
uso clínico. No entanto, essa molécula pode ser usada como um chumbo
composto para a concepção de inibidores mais potentes.
Anel e colegas de trabalho projetaram inibidores contra proteases
parasitas do esquistossomo e da malária que são cruciais para o
patogenicidade usando a função de complementaridade de forma e
um potencial mecânico-molecular simplificado que se aproxima da
energia de interação entre a protease e o ligante (Ring et al.
1993) O programa DOT previu com sucesso o elétron
complexo de transferência do citocromo c carregado positivamente para o
região negativa na superfície do citocromo c oxidase formada
pela subunidade II (Roberts e Pique, 1999) De 25 proteínas -
complexos de proteínas testados no programa BiGGER, 22
complexos estavam próximos de geometrias ancoradas nativas com
Desvios C (alfa) RMS ≤4,0 A das estruturas experimentais
das quais 14 foram encontradas nas 20 principais soluções do ranking
(Palma et al. 2000) Com a omissão de molas de água
soluções de alto escalão do programa MolFit usando
encaixe geométrico e geométrico-eletrostático identificam clus-
soluções quase corretas com liberdade rotacional limitada
na interface para estruturas desmontadas e não acopladas
(Heifetz et al. 2002 ). Na primeira rodada do CAPRI (Critical
Experiências de PRediction of Interactions),
O GAPDOCK previu corretamente 17 de 52 contatos de interpretação
com o alvo 1 e 27 de 52 contatos com o alvo 2 em comparação com
aqueles obtidos por outros métodos (Gardiner et al. 2003 ). Usando
PatchDock, de 35 exemplos, 31 exemplos foram mostrados para
tenha o menor RMSD abaixo de 2 Å. Em 26 casos, o correto
posições foram classificadas em primeiro lugar, enquanto nos outros nove casos, o
A solução correta está classificada entre as 30 primeiras conformações.
uma previsão (Schneidman-Duhovny et al. 2005)
Em casos-alvo simples e ilimitados, 47% dos
contatos de superfície foram previstos corretamente pelo ZDOCK,
estratificando sua força na predição de sítios de ligação (Wiehe et al.
2005) INTELEF, uma versão atualizada do SOFTDOCK, pré-
ditou 66 soluções corrigidas de 83 com classificações no topo
2000 soluções (Li et al. 2007 ). Usando o servidor SE-Dock, o
menor RMSD entre o modelo e a estrutura experimental
as estruturas obtidas foram 3,307 e 3,342 Å, respectivamente. No
de oito alvos, o servidor SKE-DOCK gera
modelos aceitáveis com ligante RMSD igual ou inferior a 10 Å
para cinco alvos. Para os resultados de três alvos, o SKE-DOCK
falhou no encaixe geométrico devido a uma conformidade inadequada
informações obtidas durante a etapa de ancoragem (Terashi et al. 2007)
Ao considerar apenas os casos que têm pelo menos um
solução gerável pelo ZDOCK, as taxas de sucesso de
pyDockTET para prever uma conformação aceitável em
as 10 e 50 principais soluções são 69% e 77%, respectivamente,
considerando que as taxas de sucesso do pyDock são de 62% e 69%,
respectivamente (Cheng et al. 2008 ).
Exceto em cinco casos difíceis conhecidos (1BGX, 1I4D, 1SBB,
1HE8, 1IB1), várias soluções aceitáveis foram encontradas em
quase todos os casos de acoplamento com RMSDL ≤10 Å ou RMSDL ≤4
Å dentro de 10.000 previsões padrão produzidas pelo FRODOCK
(Garzon et al. 2009 ). Para 64% da acetilcolinesterase
plexos, a complementaridade de formas identificada pelo
voltas com o site de ligação nativo (Wass et al. 2011 ). Mais distante,
Cell-Dock foi testado nas estruturas não ligadas de proteínas
benchmark de docking de proteínas versão 2.0, formado por 84 casos. No
89% dos casos usando CELL-256 e em 85% dos casos
ao usar o CELL-128, as poses de encaixe estão mais próximas das nativas
conformações. Esses resultados também foram avaliados pelo pyDOCK
com base em eletrostática, dessolvatação e energia de van der Waals.
A pontuação do pyDOCK mostrou uma taxa de sucesso um pouco melhor
com CELL-256 do que com CELL-128. Com CELL-256,
19,7% dos casos foram obtidos perto de conformações nativas
10 principais soluções de pontuação, enquanto 18,3% dos casos
mostrou conformações quase nativas entre as 10 principais pontuações
soluções usando CELL-128 (Pons et al. 2012 ). Nos dois
casos, as diferenças foram mínimas e os valores em geral
foram semelhantes aos alcançados pelo pyDOCK ao pontuar
Modelos FTDOCK (Pons et al. 2010)
De acordo com as mais recentes experiências CAPRI realizadas em
2013, o servidor ClusPro foi o melhor em proteínas automatizadas
docking equivalente ao melhor grupo de preditores humanos.
HADDOCK (de Vries et al. 2010 ), SwarmDock (Torchala
et al. 2013) e PIE-Dock (Ravikant e Elber 2010) estavam
o próximo melhor. Na categoria de preditor humano, o HADDOCK
(Dominguez et al. 2003 ) recebeu a primeira classificação, seguida de
SwarmDock (Venkatraman e Ritchie 2012 ). ICM
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(Fernández-Recio et al. 2002 ) foi classificada no 2º ao 5º
posições (Kozakov et al. 2013 ; Lensink e Wodak 2013 ).
O modo de ligação previsto para o conjunto de CCDC-Astex de 85
complexos proteína-ligante diversos está correto em aproximadamente
80% dos casos com rDock (Ruiz-Carmona et al. 2014 ). De
incorporando o termo eletrostático, o MEGADOCK 2.1
previu com êxito pelo menos um chamariz quase nativo por 128
complexos tein no conjunto delimitado e 23 complexos no
conjunto não vinculado entre os 100 chamarizes mais marcados. Quando comparado
redutase) e seus parceiros redox foram modelados e suas ligações
interfaces foram previstas. Os resultados obtidos foram
semelhantes aos complexos FNR: Fd de Anabaena e milho,
mostrando uma boa correlação computacional. O QXP é um multi-
programa de ancoragem usando uma pesquisa local em Monte Carlo com um
ângulo de rotação restrito (Pellegrini e Doniach 1993)
Recentemente, uma versão recém-projetada e implementada do
O programa AutoDock chamado AutoDock Vina foi lançado.
Esta versão abandonou a antiga função de pontuação empírica
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com o ZDOCK 3.0, o MEGADOCK 2.1 teve menos sucesso
(Ohue et al. 2014b)
Docking flexível
Nos estudos de acoplamento virtual padrão, os ligantes são acoplados livremente
em um receptor rígido. No entanto, tornou-se cada vez mais
claro que a flexibilidade da cadeia lateral desempenha um papel crucial no ligante
complexos proteicos. Essas alterações permitem que o receptor altere
seu local de ligação de acordo com a orientação do ligante. o
o ligante se orienta em um espaço dimensional (6 + N) de translação,
variáveis rotacionais e conformacionais na configuração anisotrópica
ambiente do receptor (Jackson et al. 1998 ; Moon e
Howe 1991; Rotstein e Murcko 1993a , b; Nishibata e
Itai 1993) Atualmente, quatro estratégias diferentes estão sendo usadas para
ligantes flexíveis de ancoragem, nomeadamente: a) Monte Carlo ou
acoplamento de dinâmica molecular de moléculas completas; b)
pesquisa combinatória de sites, (c) acúmulo de ligantes; e (d) mapa do site
conjunto de ping e fragmento.
Os métodos de MonteCarlo aceitam ou rejeitam as alterações aleatórias
dos estados acessíveis termodinâmicos usando Metropolis
critérios (Metropolis e Ulam, 1949 ). As configurações com
aumento da temperatura T será aceito por resfriamento lento
através do chamado recozimento simulado (Kirkpatrick et al.
1983) As mudanças nas conformações são bastante grandes, permitindo
o ligante para atravessar as barreiras energéticas à energia potencial
superfície. Essa técnica de buscas conformacionais combinada
com os potenciais de afinidade molecular fornece uma eficiente
método de ancoragem de substrato com estruturas conhecidas
(Goodsell e Olson, 1990 ). Juntamente com os potenciais de afinidade,
restrições de distância foram adicionadas como potenciais suaves em
recozimento (Yue 1990)
Exemplos de aplicação dos métodos de Monte Carlo incluem um
versão anterior do AutoDock (Novotny et al. 1989), ICM
(International Computer Management) (O'Sullivan et al.
1991), QXP (exploração rápida) (Pellegrini e Doniach 1993 ),
e Affinity (Ring et al. 1993 ). O AutoDock 2.4 gera con-
formadores no espaço real usando recozimento simulado Monte Carlo
com uma avaliação rápida de energia usando grades de afinidade molecular
usando campos de força comuns (Leach 1994 ). Geração de software ICM
erra o ligante no espaço da grade 3D pelos movimentos de Monte Carlo
e minimização dos potenciais de interação. Usando este software
as interações entre FNR (ferredoxina: NADP +
otimizador baseado no GA, mas adotou uma nova ferramenta baseada no conhecimento
função de pontuação com uma técnica de amostragem Monte Carlo e
o método Broyden – Fletcher – Goldfarb – Shanno (BFGS) para
otimização local. Seus resultados de simulação mostraram
melhoria significativa na precisão das previsões e no encaixe
Tempo. PSOVina é o primeiro PSO (otimização de enxame de partículas)
algoritmo de acoplamento proteína-ligante no âmbito de
AutoDock Vina (Ng et al. 2015) Através de uma integração cuidadosa
otimizador local eficiente da Vina no processo canônico de PSO
procedimento e ajuste adequado dos parâmetros, o PSOVina alcançou
notável redução do tempo de execução de 51 a 60% sem
comprometer as precisões de ancoragem. Nos últimos anos, enxame
algoritmos de inteligência surgiram como um meio rápido e razoavelmente
técnica precisa para resolver problemas complexos de pesquisa
Ciência da Computação. Até o momento, existe apenas um punhado de
métodos de ancoragem baseados em enxame: SODOCK, um híbrido de PSO
e o método de busca local de Solis e Wets (Chen et al. 2007);
PLANTAS, um método de otimização de colônias de formigas (Korb et al.
2009); pso @ autodock, uma velocidade adaptativa e regenerativa
método restrito de PSO (Namasivayam e Günther 2007);
ParaDockS, um conjunto de docking paralelo com PSO como opção
algoritmo de sincronização (Banitt e Wolfson 2011); e
FIPSDock, o método PSO totalmente informado (Liu et al. 2013)
Três dos programas foram modificações do popular
programa de acoplamento de código aberto AutoDock, embora diferentes
todos apresentaram melhor desempenho preditivo
quando comparado à implementação original do AutoDock.
Além disso, um novo método de pesquisa chamado QPSO-ls
(otimização de enxame de partículas com comportamento quântico)
para solucionar um problema de acoplamento altamente flexível, que
é um híbrido de otimização de enxame de partículas com comportamento quântico
(QPSO) e um método de busca local de Solis e Wets (Fu et al.
2015) Em outro programa chamado GalaxyDock, o receptor
cadeias laterais foram pré-selecionadas e otimizadas globalmente usando um
Algoritmo baseado em AutoDock para acoplamento de cadeia lateral flexível
(Shin e Seok 2012 ). O FLIPDock usa a força do AutoDock
campo para gerar múltiplas conformações de receptor, denominadas
como a árvore da flexibilidade (FT) (Zhao e Sanner 2007 ).
Além disso, o 'RosettaLigand' usa um dock de baixa resolução
na etapa inicial combinada com translacional e rotacional
ajustes (DeLuca et al. 2015 ). O GOLD explora a flexibilidade
capacidade do ligante através do processo de evolução usando um
algoritmo genético e desloca água livremente ligada no ligante
ligação (Jones et al. 1995 , 1997 ). Mais tarde, uma ampla gama de
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ressonância magnética nuclear (RMN) e experimentos disponíveis
dados biológicos e bioinformáticos foram utilizados para
processo de acoplamento no HADDOCK (Dominguez et al. 2003 ).
Estudos de modelagem anteriores sobre proteína – DNA e proteína–
Demonstrou-se que complexos de RNA usando dados de RMN são
bem-sucedido (Gu et al. 2015; Bursulaya et al. 2003; Paul e
Rognan 2002; Berman et al. 2002 ). Os vários graus de
flexibilidade conformacional do DNA foram amostradas pela semi-
flexibilidade do backbone açúcar-fosfato e pares de bases de DNA
para cálculos adicionais de encaixe. No FTDOCK, o encaixe
pontuação é medida girando e traduzindo a proteína ao longo
DNA usando forma e complementaridade eletrostática por
flexibilidade aproximada (Bruccoleri e Karplus 1990)
Outras bibliotecas de rotâmeros podem ser usadas para reduzir a cadeia lateral
problema de posicionamento em um problema de otimização combinatória
(pesquisa máxima de subestrutura comum) contra a protease do HIV
mapear um local de ligação e inibidores peptídicos construídos
construindo laços para conectar os vários mínimos que encontraram
(Caflisch et al. 1993 ). No HOOK, o MCSS também é usado no
mapeamento, mas os mínimos são conectados por um banco de dados de
estruturas moleculares para possíveis conectores (Eisen et al.
1994) O FlexX usa uma técnica de busca em árvore para colocar o
gand no site ativo, iniciando de forma incremental com a base
fragmento (Rarey et al. 1996 ).
Diferente de outros programas de acoplamento, o Glide realiza uma
busca sistemática dos aspectos conformacionais, orientacionais e
espaço posicional do ligante ancorado com o OPLS-AA
campo de força (Potenciais Otimizados para Simulações Líquidas).
A melhor conformação possível é refinada ainda mais usando
Amostragem de Monte Carlo (Friesner et al. 2004 ). DESLIZAR
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com a energia mínima, ou seja, a energia mínima global
(GMEC) (Kohlbacher e Lenhof 2000;
Canutescu et al. 2003) Um desses métodos é baseado em
o teorema da eliminação sem saída (DEE) de Desmet et al.
(1992) Mais tarde, o GMEC foi investigado como o casco convexo de
todas as soluções viáveis com algumas classes de definição de faceta
igualdades em um algoritmo de ramificação e corte. A corrente lateral
formações geradas por essas técnicas são então submetidas a
uma otimização de geometria com uma força de mecânica molecular
campo. Finalmente, a energia livre de ligação das estruturas otimizadas
a estimativa é estimada (Jackson e Sternberg 1995 ).
Além disso, os algoritmos foram desenvolvidos para construir ligantes
diretamente no site de encadernação em acoplamento flexível e design
estratégia. Um deles foi o projeto de novo do peptídeo
usando uma biblioteca de conformações de baixa energia de isolamentos
resíduos de aminoácidos ed como blocos de construção (Moon e Howe
1991) Posteriormente, esse método foi estendido a um
projeto de ligante peptídico usando grupos funcionais ou átomos únicos
usando GroupBuild e LEGEND (Nishibata e Itai 1993;
Rotstein e Murcko 1993a, b) Goodford apresentou a ideia
uso de grupos funcionais (água, grupo metil, nitrogênio amina
gen, carboxi oxigênio e hidroxil) como sondas moleculares para
mapear o local de ligação de uma macromolécula (Goodford 1985 ).
Assim, o contorno de energia surge para as várias sondas diferentes
regiões de atração diferenciadas entre a sonda e a proteína.
O procedimento é adequado para técnicas de cópia múltipla
(Miranker e Karplus 1991) O objetivo de fragmentar
abordagens de montagem, pioneiras por Lewis e Dean (1989a,
b), é conectar os fragmentos moleculares individuais em um
única molécula viável. O programa CLIX tenta fazer
um par de interações favoráveisno local de ligação do pro-
com um par de substituições químicas (Lawrence e Davis
1992) LUDI coloca fragmentos moleculares para formar hidrogênio
se liga à enzima para que as bolsas hidrofóbicas sejam
preenchidas. Esses fragmentos são então ligados entre si com
espaçadores (Böhm 1992) A abordagem de fragmento vinculado de
Verlinde e colegas de trabalho são baseados em descritores de forma
(Verlinde et al. 1992) Caflisch e colegas de trabalho usaram MCSS
('Rastreio de ligandos por encaixe induzido,
Eficientemente '), a otimização é baseada na teoria do campo médio,
flexibilidade de equilíbrio entre o ligante e o lado da proteína
cadeias (Schnecke et al. 1998) Além disso, uma superfície
método de similaridade molecular foi implementado no Surflex
(Jain 2003 ) para gerar rapidamente poses putativas adequadas para
fragmentos moleculares usando o sistema de acoplamento Hammerhead
Jain 2003) Além disso, um encaixe multi-objetivo
A estratégia MoDock foi proposta para melhorar ainda mais
a previsão de pose com as funções de pontuação disponíveis
dividido nos três tipos a seguir: baseado no campo de força,
empírica e baseada no conhecimento. Os resultados obtidos
indicam que a estratégia multi-objetivo pode melhorar a postura
poder de previsão de encaixe com a pontuação disponível
funções (Gu et al. 2015 ).
Precisão do encaixe flexível
Inicialmente, três programas de encaixe diferentes (Dock, FlexX e
GOLD), com seis funções de pontuação diferentes (Chemscore,
Dock, FlexX, Fresno, Gold, Pmf) foram avaliados
contra timidina cinase (TK) e receptor de estrogênio para medir
garantir a precisão dos métodos de triagem virtual. Fora de
Em três programas de acoplamento, o GOLD mostrou 60%
atrativos com menos de 1,2 Å RMSD, incluindo os piores
orientação, com um RMSD de 3,1 Å. Surpreendentemente, tanto o Dock
assim como o FlexX não foram capazes de produzir uma solução razoável
pelo menos três ligantes TK (IdU (5-iododeoxiuridina),
hmtt (6- [6-hidroximetil-5-metil-2,4-dioxo-hexa-hidro-
pirimidin-5-il-metil] -5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona),
e mct ((Norte) -metanocarba-timidina) para Dock; hmtt,
ganciclovir e penciclovir para FlexX). Além disso, o
melhores poses de acoplamento para o receptor ERα com raloxifeno, 4-
hidroxitamoxifeno, foram obtidos usando GOLD e, para
até certo ponto, com o FlexX. Por outro lado, o DOCK falhou
completamente para prever uma pose confiável para o raloxifeno.
No entanto, nenhuma relação foi encontrada entre o encaixe
Page 7
precisão e pontuação no ranking com esses programas (Bissantz
et al. 2000)
Em 2003, cinco programas de encaixe, DOCK 4.0, FlexX 1.8,
AutoDock 3.0, GOLD 1.2 e ICM 2.8, foram acessados com
um conjunto de dados de 37 complexos proteína-ligante e triagem do
compostos contendo 10.037 entradas contra 11 diferentes pro-
teins. Os resultados revelaram que o ICM forneceu a maior
precisão de acoplamento contra esses receptores, com um valor de
0,93 em comparação com AutoDock, DOCK, FlexX e GOLD,
com precisões aceitáveis de 0,47, 0,31, 0,35 e 0,52,
espetacularmente. Em 17 casos, o ICM previu os ligantes originais
dentro dos 1% superiores da biblioteca total selecionados com 50% dos
compostos potencialmente ativos que caem abaixo de ± 1,5% da
soluções de pontuação, enquanto DOCK e FlexX previam apenas
~ 9% de compostos potencialmente ativos. Verificou-se também que
∼46%, 30%, 35%, 46% e 76% das moléculas foram
encaixado corretamente dentro de 2 Å RMSD da AutoDock, DOCK,
FlexX, GOLD e ICM, respectivamente (Bursulaya et al. 2003 ).
Além disso, em 2004, oito programas de ancoragem foram avaliados
com 100 complexos proteína-ligante (Paul e Rognan
2002) do Protein Data Bank (PDB) (Berman et al.
conformações de energia mais baixa do GOLD e DrugScore com
uma ligação adequada de ZBG (grupo de ligação de zinco). Contudo,
DOCK, GOLD e DrugScore produziram valores de RMSD
superior a 8 e ligação inadequada de ZBG, mostrando significante
diferenças entre a pose ancorada e as estruturas de cristal. No
Por outro lado, o AutoDock e o FlexX deram melhores resultados, com
RMSDs de 2,91 e 2,63 Å e uma ligação ZBG adequada. E se
o limite de RMSD é aumentado para 2,5 Å, a porcentagem do
poses bem encaixadas com boa / justa ligação de ZBG aumentada para
90% para todas as cinco abordagens (Hu et al. 2004 ). No nível de 2%
de prever moléculas com maior pontuação, Glide identifica
moléculas ativas para quatro dos cinco alvos proteicos. Contudo,
para os níveis de 10 e 20%, Glide foi o único programa que
identificou uma ou mais das moléculas ativas conhecidas para
cada uma das cinco proteínas alvo. O mesmo nível de 2% de
O sucesso foi alcançado quando 5% da pontuação máxima
As células foram consideradas por DOCKVISION e Glide. Tudo
os outros programas alcançaram entre 10 e 20% de nível de
identificando uma ou mais sementes ativas por quatro
das cinco metas (Cummings et al. 2005)
Resultados adicionais contra 164 metas mostram que ICM e Glide
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23/07/2020 Software para ancoragem molecular: uma revisão
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/11
2002) Em um ponto de corte RMSD de 2 Å, 50-55% dos ligantes
foram acopladas com sucesso usando FlexX, Glide, GOLD e
Surflex, enquanto as taxas de sucesso de DOCK, FRED, SLIDE,
e QXP não excedeu 40%. Usando o raio-X ligado a proteína
conformidade, a OMEGA conseguiu prever pelo menos uma
formação mais próxima que 2 Å para 99% de 100 ligantes. Com ran-
conformações de ligantes domésticos, as postagens de encaixe obtidas com
FRED foram satisfatórios, com RMSDs entre 1,76 e 2,14
Å de poses encaixadas a partir de conformação de raios-X. Todos estes
programas de encaixe tiveram um bom desempenho com pequenas aplicações hidrofóbicas.
ligantes, enquanto o desempenho de GOLD e Surflex
permaneceu praticamente inalterado. Além disso, Glide e FRED
ainda são eficientes na colocação de ligantes com uma má classificação
(Kellenberger et al. 2004 ).
No mesmo ano de 2004, três embarcações altamente conceituadas
programas, Glide, GOLD e ICM, foram avaliados
em um conjunto de dados de vértice de 150 complexos proteína-ligante diversos
prever sua capacidade de reproduzir orientações de ligação cristalográfica
entações. Em 61% dos casos, Glide identificou corretamente os
pose cristalográfica dentro de 2,0 Å, comparado ao GOLD com
48% e 45% para ICM (Perola et al. 2004) Em relação a
complexidade do ligante, todos esses programas de acoplamento executados
bem, com os ligantes tendo dez ou menos ligações rotativas.
No entanto, o LigandFit identificou 75% de suas conformações próximas
quando os ligantes têm dez ou menos ligações rotativas, enquanto
O FlexX identificou 69% para menos de dez ligações rotativas, o que
aumenta para 92% se o ligante tiver 15 ou menos graus de
liberdade. Por outro lado, a sensibilidade do Glide é menor, com um
78% de sucesso com menor complexidade menor que 15, enquanto
O OURO é o menos sensível de todos (Kontoyianni et al. 2004)
Avaliação de estruturas cristalinas conhecidas de 40 zinco-
complexos ligantes de metaloproteinase dependentes mostraram
produzem os RMSDs médios mais baixos de 1,08 e 2,37 Å
combinando com os ligantes nativos, enquanto GOLD e FlexX
piorou, com RMSDs de 2,80 e 3,98 Å, respectivamente.
No ponto de corte RMSD de 2,0 Å, ICM e Glide mostraram sucesso
taxas de 91 e 63%, respectivamente, classificando 149 das
164 e 104 de 164 compostos corretamente dentro deste
limite. O GOLD também teve um desempenho razoavelmente bom classificando
91 de 164 (55%), enquanto o FlexX teve um desempenho inferior
70 de 164, uma porcentagem de 42%. ICM e Glide novamente
teve bom desempenho no ponto de corte RMSD mais rigoroso de 1,0 Å,
encaixe corretamente 93 de 164 e 81 de 164, levando a
taxas de sucesso de 57 e 49%, respectivamente. O GOLD foi
em 64 dos 164 casos, com uma taxa de sucesso de 39% e
O FlexX obteve sucesso com uma taxa de 26% (42 em 164)
(Chen et al. 2006 ). Com oito alvos proteicos, 50% dos
ligantes foram colocados bem para cinco alvos por pelo menos um
grama. De fato, 90% dos ligantespoderiam ser acoplados ao
orientação correta e 100% pode ser encaixado na posição correta
localização para vários alvos proteicos (Warren et al. 2006) o
Avaliações baseadas em RMSD contra 116 complexos de 13 tipos
revelou que nenhum programa de ancoragem era significativamente superior
para OURO. Treze complexos encontraram soluções com um RMSD
de 2 Å ou melhor apenas pelo OURO, e nenhuma solução foi
encontrado apenas pelo AutoDock ou DOCK. Os tamanhos de
os sites de ligação para os complexos que foram bem-sucedidos
resolvidos apenas pelo GOLD foram amplamente distribuídos, a partir de 2253
a 7900 Å e representou os vários tipos de proteínas
(Onodera et al. 2007)
Posteriormente, dez programas de encaixe e 37 funções de pontuação foram
analisados contra sete tipos de proteínas para prever a ligação
identificação de leads usando triagem virtual e lead
otimização. Desses dez programas, Glide, GOLD e
Page 8
QXP mostrou sucesso em 61-63% dos casos com RMSD
ponto de corte de 1 Å. Nesse ponto de corte, o encaixe foi bem-sucedido em
apenas 48% e 54% dos casos com FLEXX e Surflex,
respectivamente. Com um limite RMSD de 2 Å, 80-90% dos
ligantes usando Glide, GOLD, Surflex e QXP, enquanto
66% e 62% dos casos em FLEXX e FRED, respectivamente,
foram colocadas a 2,0 Å da posição de raio-X. Por fim, DOCK e
SLIDE colocou apenas 50% dos ligantes dentro do 2 Å RMSD
limite. Estudos também mostraram que o GOLD teve um bom desempenho
com alvos hidrofílicos onde existem algumas características lipofílicas
ácido no local ativo (isto é, termolisinas e PPAR-γ).
Ao contrário do GOLD, o LigandFit e o Glide tiveram um bom desempenho
com COX-2, um alvo com ligação principalmente hidrofóbica
bolso (Kontoyianni et al. 2004 ).
Além disso, sete programas comumente usados foram avaliados
no banco de dados PDBbind com 1300 complexos de proteínas
(Plewczynski et al. 2011) Os resultados mostraram que Surflex,
FlexX, LigandFit, eHiTS e GOLD eram razoáveis, com
complexos com falha no valor máximo de 30, enquanto 60%
dos seus complexos em GOLD e eHiTS têm a pontuação máxima
conformações abaixo de 2 Å. O AutoDock falhou ao encaixar quase 90
pares, enquanto apenas 1170 (90% de todo o banco de dados) complexa
superou as restrições do ligante Glide no número de rotações
ligações capazes de 35 e tamanho de ligante de 200 átomos. Ambos representam
recursos de previsão e pontuação do Glide, AutoDock e
Surflex alcançou resultados em torno de 50%. A precisão de ancoragem
menos de 2 Å entre a pose com melhor pontuação e a pose nativa.
Com base nos resultados das poses mais pontuadas, o desempenho
O desempenho dos programas acadêmicos obedece às seguintes
Encomenda: LeDock (57.4%)> rDock (50.3%) ∼ AutoDock Vina
(49,0%)> AutoDock (PSO) (47,3%)> UCSF DOCK (44,0%)
> AutoDock (LGA) (37,4%), e do programa comercial
gramas confirmam a seguinte ordem: GOLD (59,8%)> Glide
(XP) (57,8%)> Glide (SP) (53,8%)> Surflex-Dock (53,2%)>
LigandFit (46,1%)> MOE-Dock (45,6%). A média de sucesso
taxas de acesso dos programas de ancoragem comercial na previsão
as poses com melhor pontuação e as melhores poses são 54,0% e 67,8%,
comparável a programas acadêmicos, com sucesso
47,4% e 68,4%, respectivamente (Wang et al. 2016)
Isso mostra que todos esses algoritmos de acoplamento foram capazes de
explore o espaço conformacional para gerar corretamente encaixado
coloca nos bolsos de ligação suficientemente bem em um conjunto diversificado
complexos proteína-ligante.
Em geral. Glide tem bom desempenho com encadernação diversificada
locais e flexibilidade do ligante, enquanto ICM e GOLD
significativamente mais pobre quando os locais de ligação são principalmente influencia-
por contatos hidrofóbicos. Esses resultados também mostram que
a diferença entre os programas comercial e acadêmico
gramas não era óbvio, embora a capacidade de
prever as posições de ligação ao ligante pelo pro-
gramas é um pouco melhor do que a dos programas acadêmicos
de uma perspectiva global.
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23/07/2020 Software para ancoragem molecular: uma revisão
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/11
O ligandFit alcançou quase 60% com um número maior derotativos, enquanto os médios e fracos alcançaram
apenas 50%. O nível de correlação para moléculas hidrofóbicas
é 0,2, embora os contatos ligante-proteína fossem baseados em van
der Waals e interações polares.
Mais tarde, 19 protocolos de acoplamento foram utilizados para prever
conformações para os 136 compostos de sete diferentes
recebe (cinase, protease, isomerase, polimerase, sintetase,
metaloprotease e NHR) da proteína / ligante disponível
estruturas de cristal. Para todos os alvos, exceto HCVP, pelo menos um
O programa conseguiu encaixar 40% dos ligantes dentro de 2 Å de
a conformação de cristal. Em 2010, quatro populares
gramas foram avaliados, Glide (versão 4.5), GOLD (versão
3.2), LigandFit (versão 2.3) e Surflex (versão 2.0), em um
conjunto de testes de 195 complexos proteína-ligante. Destes quatro
programas de encaixe, GOLD e Surflex processaram bem com
o conjunto de dados, enquanto o Glide e o LigandFit falharam ao processar 25
e 8 complexos, respectivamente. Com exceção do Surflex, o encaixe
soluções produzidas em 40% dos casos por outros programas
foram inferiores a 1,0 Å do RMSD, enquanto Glide e
O GOLD mostrou uma taxa de sucesso de 60% neste teste altamente diversificado.
Com base nesses resultados, esses programas de encaixe foram classificados
as Glide> GOLD + pontuação de ouro> GOLD + Chemscore ∼
GOLD + ASP ∼ Ligandfit> Surflex (Li et al. 2010)
Recentemente, dez programas de ancoragem foram avaliados. O sucesso
taxa de acesso para as melhores pontuações e as melhores poses variaram de 40% a
60% e 60% a 80%, respectivamente. O RMSD obtido é
Conclusões
O design de medicamentos baseados em estruturas é uma técnica poderosa para a
identificação rápida de pequenas moléculas contra a estrutura 3D
dos alvos macromoleculares disponíveis por raios-X,
RMN ou modelos de homologia. Por causa da informação abundante
em relação às seqüências e estruturas das proteínas, a
informações estruturais de proteínas individuais e suas
as interações tornaram-se muito importantes para novas terapias medicamentosas.
Embora existam muitos programas de acoplamento para
busca e encadernação de previsão de pose, a função de pontuação
As informações não são precisas e precisam ser melhoradas ainda mais.
No entanto, apesar das desvantagens de cada estratégia de ancoragem,
Está sendo realizada uma pesquisa ativa para abordar todas as questões relacionadas
pontuação, flexibilidade explícita de proteínas, água explícita, etc.
Mesmo na falta de conhecimento sobre a vinculação
site e movimentos limitados do backbone, uma variedade de pesquisas
algoritmos foram desenvolvidos para encaixe proteína-proteína
nas últimas duas décadas. Como o acoplamento rígido do corpo pode
explorar a complementaridade de forma entre proteínas,
isso pode não funcionar bem para atracar as proteínas que são cristalizadas
dimensionados separadamente. Assim, um protocolo de alta resolução é muito
muito necessário para entender os princípios básicos para detectar a
mecanismo subjacente de interações proteína-proteína e
ligação total com outras proteínas. Restaurando usando dados empíricos
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potenciais podem nem mesmo eliminar todos os falsos positivos.
Mesmo ajuste fino das interações proteína-proteína individuais
redesenhar a interface da proteína depende da precisão
estrutura de taxa do complexo proteico gerado pela alta
protocolos de encaixe de resolução.
Embora ZDOCK, rDOCK e HEX tenham fornecido o
resultados com alta precisão de acoplamento, a
plexos não são muito úteis para projetar inibidores para
as interfaces de proteína devido a restrições no corpo rígido
encaixe. Devido a isso, foram desenvolvidas abordagens flexíveis
que geralmente examinam conformações muito limitadas
comparados aos métodos do corpo rígido. Esses métodos de encaixe
prever poses vinculativas com maior probabilidade de ocorrer no amplo
regiões da superfíciee, em seguida, defina os sites em alta afinidade
estruturas complexas. O melhor exemplo é o HADDOCK
software, que teve bastante sucesso na resolução de um
grande número de modelos precisos para combinações proteína-proteína
plexos. Um bom exemplo é o estudo do complexo
formado entre a plectasina, um membro do sistema imunológico inato
sistema e o precursor da parede bacteriana lipídico II. O estudo
identificou claramente os resíduos envolvidos na ligação
entre as duas proteínas, fornecendo informações valiosas
para o desenho de novos antibióticos.
No entanto, as energias absolutas associadas à inter-
interação molecular não são estimadas com acurácia satisfatória
atratividade pelos algoritmos atuais. Os principais problemas do solvente
efeitos entrópicos e flexibilidade do receptor ainda precisam ser
para ser tratado com atenção especial. A partir de agora, alguns
métodos como MOE-Dock, GOLD, Glide, FlexX, Surflex,
etc. que lidam com a flexibilidade da cadeia lateral foram comprovados
eficaz e adequado na maioria dos casos. O realista
interações entre pequenas moléculas e receptores ainda
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https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=en&tl=pt&u=http://dx.doi.org/10.1002/jcc.23905
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23/07/2020 Software para ancoragem molecular: uma revisão
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confie na tecnologia experimental. Além disso, usando os
métodos de ancoragem, embora discriminem entre
ligantes diferentes com base na afinidade de ligação com alta
atratividade, o modo de ligação, efeitos de solvente, efeitos entrópicos,
e efeitos dos estados de protonação dos resíduos carregados
o site ativo ainda são grandes problemas. Com o auxílio de
esforços comunitários como o CAPRI (Critical Assessment of
PRediction of Interactions), um grande número de docking
algoritmos e suas limitações foram superados com
teste de benchmark. Mas o problema da flexibilidade ainda é
sob investigação e com o ritmo acelerado da pesquisa
nesta área, será abordado em breve no futuro próximo.
Conformidade com padrões éticos
Conflito de interesse Nataraj S. Pagadala declara que não tem conflito
de interesse. Khajamohiddin Syed declara que não tem conflito de interesses
Jack Tuszynski declara não ter conflito de interesses.
Aprovação ética Este artigo não contém estudos com seres humanos
participantes ou animais realizados por qualquer um dos autores.
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	Software for molecular docking: a review
	Abstract
	Introduction
	Rigid body docking
	Accuracy of rigid body docking
	Flexible docking
	Accuracy of flexible docking
	Conclusions
	References