Acúmulos intracelulares e calcificação e envelhecimento celular

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Aula 1 - ACÚMULOS INTRACELULARES E CALCIFICAÇÃO             
E ENVELHECIMENTO CELULAR 
Objetivos específicos: 
Conhecer os tipo de acúmulos intracelulares 
Descrever os processos ligados a calcificação tecidual 
Entender o processo de envelhecimento celular 
Conteúdo: 
Degeneração hidrópica, proteica, adiposa e de carboidratos 
Calcificação metastática e distrófica 
Envelhecimento celular 
Acúmulos intracelulares 
● Uma das manifestações de alterações         
metabólicas nas células é o acúmulo           
intracelular de quantidades anormais de         
diversas substâncias que são inofensivas ou           
estão associadas com graus variados de lesão.             
A substância pode estar localizada no           
citoplasma, dentro das organelas (tipicamente         
lisossomos), ou no núcleo, e é sintetizada pelas               
próprias células afetadas, ou pode ter sido             
produzida em outros locais. 
● Existem quatro mecanismos principais que         
geram acúmulos intracelulares anormais: 
○ Remoção inadequada de uma substância         
normal secundária a defeitos nos         
mecanismos de acondicionamento e       
transporte, como na degeneração gordurosa         
(esteatose) no fígado. 
○ Acúmulo de uma substância endógena         
anormal como resultado de defeitos         
genéticos ou adquiridos em seu         
dobramento, acondicionamento, transporte,     
ou secreção, como acontece com certas           
formas mutantes de α1-antitripsina. 
○ Falha em degradar um metabólito devido a             
deficiências enzimáticas hereditárias. Os       
distúrbios resultantes são chamados de         
doenças de depósito (também chamadas de           
doenças de armazenamento​). 
○ Depósito ou acúmulo de uma substância           
exógena anormal quando a célula não           
possui maquinaria enzimática para degradar         
a substância ou não tem capacidade de             
transportá-la para outros locais. O acúmulo           
de partículas de carbono ou sílica é um               
exemplo desse tipo de alteração. 
 
● Lipídios: ​podem se acumular nas células. Os             
fosfolipídios são componentes das figuras de           
mielina encontradas nas células necróticas.         
Complexos anormais de lipídios e carboidratos           
se acumulam nas doenças de depósito           
lisossômico. 
○ Esteatose (degeneração gordurosa) 
■ São acúmulos anormais de triglicerídeos         
dentro das células parenquimatosas. 
■ A degeneração gordura é mais frequente           
ser vista no fígado por ser o principal               
órgão envolvido no metabolismo lipídico,         
mas também a esteatose ocorre no           
coração músculos e rins. 
■ Causa: substâncias tóxicas, desnutrição       
proteica, diabetes melito, obesidade e         
anoxia. 
 
OBS FIG: Fígado gorduroso. Esteatose hepática. Na              
maioria das células, o núcleo bem preservado é               
deslocado para a periferia junto com o citoplasma, ao                 
redor do vacúolo de gordura.  
○ Colesterol e ésteres de colesterol: ​a maioria             
das células usa colesterol para a síntese das               
membranas celulares sem acúmulo       
intracelular de colesterol ou ésteres de           
colesterol. 
■ Aterosclerose: ​nas placas     
ateroscleróticas, as células musculares       
lisas e os macrófagos dentro da túnica             
íntima da aorta e das grandes artérias             
estão repletos de vacúolos lipídicos, a           
maioria dos quais composta de colesterol           
e ésteres de colesterol. 
● Tais células exibem uma aparência         
espumosa (células espumosas), e       
agregados dessas células na íntima         
produzem os ateromas amarelos       
carregados de colesterol,     
característicos desse distúrbio grave.  
● Algumas dessas células cheias de         
gordura se rompem, liberando lipídios         
no espaço extracelular.  
● Os ésteres de colesterol       
extracelulares podem se cristalizar na         
forma de agulhas longas, produzindo         
fendas bastante características nos       
cortes histológicos. 
■ Xantomas: ​o acúmulo intracelular de         
colesterol dentro dos macrófagos       
também é característico dos estados         
hiperlipidêmicos hereditários ou     
adquiridos.  
● Aglomerados de células espumosas       
são encontrados no tecido conjuntivo         
subepitelial da pele e tendões,         
produzindo massas tumorais     
conhecidas como xantomas.  
■ Colesterolose: este termo refere-se aos         
acúmulos focais de macrófagos cheios de           
colesterol na lâmina própria da vesícula           
biliar. O mecanismo do acúmulo é           
desconhecido. 
 
OBS FIG: Colesterolose. Macrófagos carregados de           
colesterol (células espumosas, seta) em um foco de               
colesterolose da vesícula biliar. 
■ Doença de Niemann-Pick tipo C: ​esta           
doença de depósito lisossômico é         
causada por mutações que afetam uma           
enzima envolvida no transporte do         
colesterol, resultando em acúmulo de         
colesterol em múltiplos órgãos. 
● Proteínas: ​os acúmulos intracelulares de         
proteína geralmente aparecem como gotículas,         
vacúolos, ou agregados arredondados e         
eosinófilos no citoplasma. À microscopia         
eletrônica, podem ter aparência amorfa, fibrilar           
ou cristalina. Em alguns distúrbios, como em             
certas formas de amiloidose, proteínas         
anormais se depositam principalmente nos         
espaços extracelulares. Os excessos de         
proteína dentro das células suficientes para           
causar acúmulo morfologicamente visível têm         
diversas causas: 
○ Gotículas de reabsorção nos túbulos renais           
proximais: são observadas em doenças         
renais associadas à perda de proteína na             
urina (proteinúria). No rim, quantidades         
mínimas filtradas pelo glomérulo são         
normalmente reabsorvidas por pinocitose no         
túbulo proximal. Em distúrbios com         
extravasamento maciço de proteína através         
do filtro glomerular há um aumento da             
reabsorção de proteína dentro das vesículas           
pinocitóticas, e a proteína aparece como           
gotículas hialinas róseas dentro do         
citoplasma da célula tubular. O processo é             
reversível; se a proteinúria diminuir, as           
gotículas de proteína são metabolizadas e           
desaparecem. 
 
OBS FIG: ​Gotas de reabsorção de proteínas no               
epitélio tubular renal. 
○ As proteínas que se acumulam podem ser             
proteínas normais secretadas que são         
produzidas em quantidade excessiva, como         
ocorre em certos plasmócitos envolvidos na           
síntese ativa de imunoglobulinas. O RE           
torna-se imensamente distendido,     
produzindo grandes inclusões eosinófilas       
homogêneas chamadas de ​corpúsculos de         
Russell. 
○ Defeito intracelular no transporte e         
secreção de proteínas fundamentais: na         
deficiência de α​1​-antitripsina, mutações em         
que há dobramento significativamente lento         
de proteínas resultam no acúmulo de           
intermediários parcialmente dobrados, que       
se agregam no RE do fígado e não são                 
secretados. A deficiência dessa enzima na           
circulação causa enfisema. Em muitas         
dessas doenças, a alteração patológica         
resulta não apenas da perda da função da               
proteína, mas também do estresse do RE             
causado por proteínas mal dobradas,         
culminando em morte das células por           
apoptose (ver anteriormente). 
○ Acúmulo de proteínas do citoesqueleto​:         
existem vários tipos de proteínas do           
citoesqueleto, incluindo os microtúbulos (20         
a 25 nm de diâmetro), filamentos finos de               
actina (6 a 8 nm), filamentos grossos de               
miosina (15nm) e filamentos intermediários           
(10 nm).  
■ Os filamentos intermediários fornecem       
uma armação intracelular flexível que         
organiza o citoplasma e resiste às forças             
aplicadas sobre a célula, e são divididos             
em cinco classes — filamentos de           
ceratina (característicos de células       
epiteliais), neurofilamentos (neurônios),     
filamentos de desmina (células       
musculares), filamentos de vimentina       
(células do tecido conjuntivo) e filamentos           
gliais (astrócitos). Os acúmulos de         
filamentos de ceratina e neurofilamentos         
estão associados com certos tipos de           
lesão celular.  
■ A hialina alcoólica é uma inclusão           
citoplasmática eosinófila, característica     
de doença hepática alcoólica, e é           
composta, predominantemente, de     
filamentos intermediários de ceratina.  
■ Os ​emaranhados neurofibrilares     
encontrados no cérebro na doença de           
Alzheimer contêm neurofilamentos e       
outras proteínas. 
○ Agregação de proteínas anormais: ​as         
proteínas anormais ou mal dobradas podem           
se depositar nos tecidos e interferir com             
suas funções normais. Os depósitos podem           
ser intra ou extracelulares, ou ambos, e             
podem causar, direta ou indiretamente,         
alterações patológicas. Certas formas de         
amiloidose se enquadram nessa categoria         
de doenças. Esses distúrbios são algumas           
vezes chamados de ​proteinopatias ou         
doenças de agregação de proteína. 
● Degeneração da Hialina: O termo hialina           
geralmente refere-se a uma alteração dentro           
das células ou no espaço extracelular, que             
confere uma aparência rósea, vítrea e           
homogênea, em corte histológicos de rotina           
corados pela hematoxilina e eosina. Ele é             
amplamente usado como um termo descritivo           
histológico, e não como um indicador           
específico de lesão celular. Esse aspecto           
morfológico é produzido por uma variedade de             
alterações e não representa um padrão           
específico de acúmulo. Os acúmulos         
intracelulares de proteína, descritos       
anteriormente (gotículas de reabsorção,       
corpúsculos de Russell, hialina alcoólica), são           
exemplos de depósitos hialinos intracelulares. 
○ A hialina extracelular tem sido mais difícil de               
analisar. O tecido fibroso colágeno em           
cicatrizes antigas parece hialinizado, mas a           
base bioquímica dessa alteração é obscura.           
Na hipertensão de longa duração e no             
diabetes melito, as paredes das arteríolas,           
especialmente no rim, tornam-se       
hialinizadas devido ao extravasamento e         
depósito de proteína plasmática na         
membrana basal. 
● Glicogênio: ​é uma reserva de energia           
prontamente disponível armazenada no       
citoplasma de células saudáveis. Depósitos         
intracelulares excessivos de glicogênio são         
encontrados em pacientes com uma         
anormalidade no metabolismo da glicose ou do             
glicogênio. Independentemente do contexto       
clínico, o acúmulo do glicogênio aparece como             
vacúolos claros dentro do citoplasma. O           
glicogênio se dissolve em fixadores aquosos;           
assim, ele é mais facilmente identificado           
quando os tecidos são fixados em álcool             
absoluto. A coloração com o carmim de Best ou                 
a reação do PAS conferem ao glicogênio uma               
cor rosa a violeta, e a sua digestão com                 
diástase, que hidrolisa o glicogênio, deve ser             
feita em outra lâmina do mesmo corte tecidual,               
antes da coloração, para servir como controle             
de atividade do corante. 
○ O ​diabetes melito é o principal exemplo de               
distúrbio do metabolismo da glicose. Nessa           
doença, o glicogênio é encontrado nas           
células epiteliais dos túbulos renais, bem           
como dentro dos hepatócitos, células β das             
ilhotas de Langerhans e células musculares           
cardíacas. 
○ O glicogênio se acumula dentro das células             
em um grupo de distúrbios genéticos           
relacionados, coletivamente denominados     
de ​doenças de depósito do glicogênio ou             
glicogenoses. Nessas doenças, defeitos       
enzimáticos na síntese ou degradação do           
glicogênio resultam em acúmulo maciço,         
causando lesão e morte celular. 
● Pigmentos: são substâncias coloridas,         
algumas das quais são constituintes normais           
das células (p. ex., melanina), enquanto outros             
são anormais e acumulam-se nas células           
somente sob circunstâncias especiais. Podem         
ser exógenos, provenientes de fora do corpo,             
ou endógenos, sintetizados dentro do próprio           
corpo. 
○ Pigmentos Exógenos 
■ O pigmento exógeno mais comum é o             
carbono (poeira de carvão), um poluente           
do ar ubíquo em áreas urbanas. Quando             
inalado, é assimilado pelos macrófagos         
dentro dos alvéolos e, então,         
transportado através dos vasos linfáticos         
para linfonodos regionais na região         
traqueobrônquica. ​O acúmulo desse       
pigmento confere cor negra ao tecido           
pulmonar (antracose) e aos linfonodos         
envolvidos. Nos mineiros de carvão, os           
agregados de poeira de carvão podem           
induzir uma reação fibroblástica, ou até           
mesmo enfisema, causando, assim, uma         
doença pulmonar grave conhecida como         
pneumoconiose dos trabalhadores do       
carvão​.  
■ A tatuagem é uma forma de pigmentação             
exógena localizada da pele. Os         
pigmentos inoculados são fagocitados       
pelos macrófagos da derme, nos quais           
residem pelo resto da vida das pessoas             
adornadas (algumas vezes com       
consequências embaraçadoras para o       
portador da tatuagem, como quando ele           
namora uma Maria, mas a tatuagem diz             
Valéria!). Os pigmentos geralmente não         
despertam nenhuma resposta     
inflamatória. 
○ Pigmentos Endógenos 
■ A ​lipofuscina é um pigmento insolúvel,           
também conhecido como lipocromo ou         
pigmento de desgaste. A lipofuscina é           
composta de polímeros de lipídios e           
fosfolipídios formando complexos com       
proteínas, sugerindo que é derivada da           
peroxidação de lipídios poli-insaturados       
de membranas subcelulares. A       
lipofuscina não é nociva à célula ou às               
suas funções. Sua importância reside no           
fato de ela ser um sinal denunciador de               
lesão por radicais livres e peroxidação           
lipídica. O termo é derivado do latim             
(fuscus, marrom), significando lipídio       
marrom. Nos cortes histológicos, ela         
aparece como um pigmento       
castanho-amarelado finamente granular     
citoplasmático, frequentemente   
perinuclear. É observada em células que           
sofrem alterações regressivas lentas e é           
particularmente proeminente no fígado e         
coração de pessoas idosas ou em           
pacientes com desnutrição grave e         
caquexia do câncer. 
OBS FIG: Grânulos de lipofuscina em miócitos             
cardíacos mostrados por (A) microscopia óptica           
(depósitos indicados pelas setas) e (B) microscopia             
eletrônica (observe a localização perinuclear,         
intralisossômica). 
 
■ A ​melanina​, termo derivado do grego           
(melas, preto), é um pigmento endógeno           
com cor que varia do castanho ao negro,               
formado quando a enzima tirosinase         
catalisa a oxidação da tirosina em           
di-hidroxifenilalanina nos melanócitos.     
Para fins práticos, a melanina é o únicopigmento endógeno marrom-negro. O       
único outro que poderia ser considerado           
nessa categoria é o ácido homogentísico,           
um pigmento negro que ocorre em           
pacientes com alcaptonúria, uma doença         
metabólica rara. Aqui, o pigmento é           
depositado na pele, tecido conjuntivo e           
cartilagem, e a pigmentação é conhecida           
como ocronose. 
■ A ​hemossiderina ​é um pigmento granular           
ou cristalino, amarelo-ouro a marrom,         
derivado da hemoglobina, sendo uma         
das principais formas de armazenamento         
do ferro. O ferro é normalmente carreado             
por uma proteína de transporte específica           
chamada transferrina. Nas células, é         
armazenado em associação com uma         
proteína, a apoferritina, para formar         
micelas de ferritina. A ferritina é um             
componente da maioria dos tipos         
celulares. Quando há um excesso local           
ou sistêmico de ferro, a ferritina forma             
grânulos de hemossiderina, que são         
facilmente vistos à microscopia óptica. O           
pigmento hemossiderina representa     
agregados de micelas de ferritina. Sob           
condições normais, pequenas     
quantidades de hemossiderina podem       
ser observadas em fagócitos       
mononucleares da   
medula óssea, baço e       
fígado, que estão     
ativamente envolvidos   
na degradação das     
hemácias. 
● Os excessos   
de ferro, locais ou       
sistêmicos, causam o     
acúmulo de   
hemossiderina dentro   
das células. Os excessos locais         
resultam de hemorragias nos tecidos.         
O melhor exemplo de hemossiderose         
localizada é a equimose comum. No           
local da lesão, as hemácias         
extravasadas são fagocitadas durante       
vários dias pelos macrófagos, que         
degradam a hemoglobina e       
recuperam o ferro. Após a remoção do             
ferro, a porção heme é convertida           
primeiramente em biliverdina (“bile       
verde”) e, depois, em bilirrubina (“bile           
vermelha”). Em paralelo, o ferro         
liberado do heme é incorporado na           
ferritina e, finalmente, na       
hemossiderina. Essas conversões são       
responsáveis pela dramática mudança       
de cores vista em uma equimose em             
reabsorção, que tipicamente muda de         
vermelho-arroxeada para   
azul-esverdeada e para amarelo-ouro,       
até desaparecer. 
● Quando há sobrecarga sistêmica de         
ferro, a hemossiderina é depositada         
em muitos órgãos e tecidos, uma           
condição denominada   
hemossiderose​. As principais causas       
de hemossiderose são: (1) aumento da           
absorção do ferro da dieta, devido a             
um erro inato do metabolismo         
chamado hemocromatose, (2) anemias       
hemolíticas, em que a lise prematura           
das hemácias conduz à liberação de           
quantidades anormais de ferro, e (3)           
transfusões de sangue repetidas,       
porque as hemácias transferidas       
constituem uma carga exógena de         
ferro.  
Calcificação Patológica 
● A calcificação patológica é a ​deposição           
anormal de sais de cálcio nos tecidos, junto               
com quantidades menores de ferro, magnésio           
e outros sais minerais.  
● Há duas formas de calcificação patológica:           
calcificação distrófica e calcificação       
metastática. 
○ Calcificação distrófica: quando a deposição         
ocorre localmente em tecidos mortos. Ela           
ocorre apesar de níveis séricos de cálcio             
normais e na ausência de alterações no             
metabolismo do cálcio.  
■ É encontrada em áreas de necrose,           
sejam elas do tipo coagulativa, caseosa           
ou liquefativa, e em focos de necrose             
enzimática da gordura.  
■ A calcificação quase sempre está         
presente nos ateromas da aterosclerose         
avançada. Também se desenvolve       
comumente nas valvas cardíacas       
envelhecidas ou danificadas, dificultando       
ainda mais a sua função 
■ . Qualquer que seja o local da deposição,               
os sais de cálcio aparecem         
macroscopicamente como delicados     
grânulos ou grumos brancos, muitas         
vezes palpáveis como depósitos       
arenosos. Às vezes, um linfonodo         
tuberculoso é praticamente convertido       
em pedra. 
 
OBS FIG: Calcificação distrófica da valva aórtica. Vista               
superior da valva aórtica fechada em um coração com                 
estenose aórtica calcificada. Ela está acentuadamente           
estreitada (estenose). As cúspides semilunares são           
espessas e fibrosadas, e atrás de cada uma estão                 
massas irregulares de calcificação distrófica         
sobrepostas. 
■ Embora a calcificação distrófica seja         
simplesmente um sinal indicador de lesão           
celular prévia, ela, com frequência, é           
causa de disfunção do órgão. Este é o               
caso na doença valvar calcificada e na             
aterosclerose. O cálcio sérico é normal na             
calcificação distrófica.  
OBS: Morfologia: ​Histologicamente, com a         
coloração de rotina de hematoxilina e eosina, os               
sais de cálcio exibem aparência granular, amorfa             
e basofílica, algumas vezes formando grumos.           
Podem ser intracelulares, extracelulares, ou se           
encontrar em ambas localizações. Com o passar             
do tempo, pode ocorrer a formação de osso               
heterotópico no foco da calcificação.         
Eventualmente, células necróticas individuais       
constituem um foco de cristalização que é             
ampliado pelo depósito de minerais. A aquisição             
progressiva de camadas externas cria         
configurações lamelares chamadas de corpos de           
psamoma (ou apenas, psamomas, do grego           
psammos = areia) devido à sua semelhança a               
grãos de areia. Alguns tipos de cânceres             
papilares (p. ex., da tireoide) são capazes de               
formar psamomas. Na asbestose, sais de ferro e               
cálcio se acumulam em torno das espículas             
delgadas de asbesto no pulmão, criando formas             
exóticas de halteres com contas. 
○ Calcificação metastática: ​em contraste, é a           
deposição de sais de cálcio em tecidos             
normais e quase sempre resulta da           
hipercalcemia secundária a algum       
desequilíbrio no metabolismo do cálcio. 
■ A calcificação metastática ocorre nos         
tecidos normais sempre que há         
hipercalcemia. A hipercalcemia também       
acentua a calcificação distrófica.  
■ Há quatro causas principais de         
hipercalcemia:  
● Aumento da secreção do       
paratormônio (PTH) com subsequente       
reabsorção óssea, como no       
hiperparatireoidismo devido a tumores       
das paratireoides, e secreção ectópica         
de proteína relacionada ao PTH por           
tumores malignos. 
● Destruição de tecido ósseo,       
decorrente de tumores primários da         
medula óssea (p. ex., mieloma         
múltiplo, leucemia) ou metástases       
esqueléticas disseminadas (p. ex.,       
câncer de mama), remodelamento       
ósseo acelerado (p. ex., doença de           
Paget) ou imobilização. 
● Distúrbios relacionados à vitamina D,         
incluindo intoxicação por vitamina D,         
sarcoidose (na qual macrófagos ativam         
um precursor da vitamina D) e           
hipercalcemia idiopática da lactância       
(síndrome de Williams), caracterizada       
por sensibilidade anormal à vitamina D 
● Insuficiência renal, que causa retenção         
de fosfato, provocando     
hiperparatireoidismo secundário.  
● Causas menos comuns incluem       
intoxicação por alumínio, que ocorre         
em pacientes sob diálise renal crônica,           
e na síndrome leite-álcali, que resulta           
da ingestão excessiva de cálcioe           
antiácidos absorvíveis como o leite ou           
carbonato de cálcio.  
■ Pode ocorrer em qualquer lugar do           
corpo, mas afeta principalmente os         
tecidos intersticiais da mucosa gástrica,         
rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias           
pulmonares. Embora em localização       
bastante diferente, todos esses tecidos         
excretam ácido e, portanto, têm um           
compartimento interno alcalino que os         
predispõe à calcificação metastática. Em         
todos esses locais, os sais de cálcio             
morfologicamente se assemelham aos       
descritos na calcificação distrófica. Assim,         
eles ocorrem como depósitos amorfos         
não cristalinos ou, em outras vezes, como             
cristais de hidroxiapatita.  
■ Em geral esses sais minerais não causam             
disfunção clínica, mas, ocasionalmente, o         
envolvimento maciço dos pulmões       
produz achados radiográficos e       
comprometimento respiratório notáveis.     
Depósitos maciços no rim       
(nefrocalcinose) podem, com o tempo,         
causar lesão renal. 
Envelhecimento Celular 
A humanidade vem buscando a imortalidade desde tempos 
imemoriais. Dizem que Toth e Hermes, divindades egípcia e 
grega, respectivamente, descobriram o elixir da juventude e se 
tornaram imortais. Infelizmente, apesar da intensa busca, esse 
elixir não foi encontrado em lugar nenhum. Shakespeare, 
provavelmente, foi quem melhor caracterizou o 
envelhecimento em sua elegante descrição das sete idades do 
homem. Começa no momento da concepção, envolve a 
diferenciação e maturação do organismo e suas células, em 
algum momento variável do tempo leva à perda progressiva 
da capacidade funcional característica da senescência e 
termina com a morte. 
Os indivíduos envelhecem porque suas células envelhecem. 
Embora a atenção pública no processo de envelhecimento, 
tradicionalmente, se dirija para as suas manifestações 
estéticas, o envelhecimento tem consequências importantes 
para a saúde, pois a idade é um dos mais fortes fatores 
independentes de risco para muitas doenças crônicas, como o 
câncer, a doença de Alzheimer e a doença isquêmica do 
coração. Talvez uma das descobertas mais impressionantes 
sobre o envelhecimento celular é que ele não é simplesmente 
uma consequência de as células “perderem as forças”, mas, na 
verdade, é regulado por genes que são evolutivamente 
conservados desde as leveduras, passando pelos vermes até os 
mamíferos. 
O envelhecimento celular é resultado do declínio 
progressivo da função e viabilidade celulares causado por 
anormalidades genéticas e acúmulo de danos moleculares 
e celulares devido aos efeitos da exposição a influências 
exógenas (​Fig. 2-35​). Estudos em sistemas-modelo 
estabeleceram claramente que o envelhecimento é 
influenciado por um número limitado de genes, e 
anormalidades genéticas embasam síndromes que lembram o 
envelhecimento precoce em humanos. Esses achados sugerem 
que o envelhecimento está associado a alterações 
patogenéticas definidas. Acredita-se que vários mecanismos, 
alguns intrínsecos da célula e outros induzidos pelo ambiente, 
desempenhem um papel no envelhecimento. 
 
FIGURA 2-35 Mecanismos que causam e combatem o 
envelhecimento celular. Danos ao DNA, senescência 
replicativa, e redução de proteínas ou proteínas mal dobradas 
estão entre os mecanismos mais bem descritos do 
envelhecimento celular. A detecção de nutrientes, 
exemplificada pela restrição calórica, neutraliza o 
envelhecimento pela ativação de várias vias de sinalização e 
fatores de transcrição. IGF, fator de crescimento semelhante à 
insulina; TOR, alvo da rapamicina. 
Dano ao DNA 
Uma variedade de agentes (físicos, químicos e biológicos) 
exógenos e fatores endógenos, tais como as ERO, ameaçam a 
integridade do DNA nuclear e mitocondrial. Embora a 
maioria das lesões do DNA seja reparada por enzimas de 
reparo de DNA, algumas persistem e se acumulam à medida 
que a célula envelhece. Várias linhas de evidência apontam 
para a importância do reparo de DNA no processo de 
envelhecimento. Estudos de sequenciamento de DNA de nova 
geração vêm mostrando que, em média, as células-tronco 
hematopoiéticas sofrem 14 novas mutações por ano, e é 
provável que esse dano cumulativo explique porque, como a 
maioria dos cânceres, as neoplasia malignas hematológicas 
mais comuns são doenças de idosos. Os pacientes com a 
síndrome de Werner mostram envelhecimento prematuro, e o 
produto do gene defeituoso é uma DNA-helicase, uma 
proteína envolvida na replicação, reparação e outras funções 
que necessitam do desenrolamento do DNA. Um defeito 
nessa enzima provoca a rápida acumulação de danos 
cromossômicos que imitam a lesão que normalmente se 
acumula no envelhecimento celular. A instabilidade genética 
em células somáticas também é característica de outros 
distúrbios nos quais os pacientes exibem algumas das 
manifestações do envelhecimento em taxas elevadas, como a 
síndrome de Bloom e ​ataxiatelangectasia​, na qual o gene 
mutado codifica uma proteína envolvida no reparo da quebra 
do filamento duplo de DNA (​Cap. 7​). 
Senescência Celular 
Todas as células normais têm uma capacidade limitada de 
replicação, e após um número fixo de divisões, as células 
ficam paradas em um estado final em que não existe mais 
divisão​, conhecido como ​senescência replicativa. O 
envelhecimento está associado com a senescência replicativa 
progressiva de células. Células de crianças têm a capacidade 
de realizar mais ciclos de replicação do que células de pessoas 
idosas. Acredita-se que dois mecanismos justifiquem a 
senescência celular: 
• ​Desgaste do telômero​. ​Um mecanismo de 
envelhecimento replicativo envolve o encurtamento 
progressivo dos telômeros, o que acaba resultando 
na interrupção do ciclo celular. Os ​telômeros são 
sequências repetidas e curtas de DNA, presentes nas 
extremidades dos cromossomos lineares, que são 
importantes para garantir a replicação completa de 
extremidades dos cromossomos e para proteger as 
extremidades de fusão e degradação. Quando as células 
somáticas se replicam, uma pequena seção do telômero 
não é duplicada e os telômeros diminuem cada vez 
mais. Como os telômeros tornam-se mais curtos, as 
extremidades dos cromossomos não podem ser 
protegidas e são vistas como DNA quebrado, o que 
sinaliza para as células a interrupção do ciclo celular. O 
comprimento do telômero é mantido pela adição de 
nucleotídeos mediada por uma enzima chamada 
telomerase​. A telomerase é um complexo 
RNA-proteína especializado, que usa seu próprio RNA 
como molde para a adição de nucleotídeos nas 
extremidades dos cromossomos. A atividade da 
telomerase é expressa em células germinativas e está 
presente em níveis baixos em células-tronco, mas está 
ausente nos demais tecidos somáticos (​Fig. 2-36​). 
Portanto, à medida que as células somáticas 
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envelhecem, mais curtos ficam os seus telômeros eelas 
saem do ciclo celular, resultando em uma incapacidade 
de gerar novas células para substituir as danificadas. 
Por outro lado, nas células cancerosas imortalizadas, a 
telomerase é geralmente reativada e o comprimento dos 
telômeros fica estabilizado, permitindo que as células 
proliferem indefinidamente. Isto é discutido com mais 
detalhes no ​Capítulo 7​. As relações causais entre o 
comprimento dos telômeros e a senescência celular 
foram estabelecidas em modelos animais. 
Camundongos geneticamente modificados com 
telômeros mais curtos apresentam expectativas de vida 
reduzidas que podiam ser restauradas ao normal pela 
ativação dos telômeros. Como discutido noutros 
capítulos, o encurtamento dos telômeros também foi 
associado com o desenvolvimento prematuro de 
doenças, tais como fibrose pulmonar (​Cap. 15​) e 
anemia aplásica (​Cap. 14​). 
 
FIGURA 2-36 O papel dos telômeros e da telomerase na 
senescência replicativa das células. O comprimento dos 
telômeros está plotado contra o número de divisões celulares. 
Na maioria das células somáticas não existe a atividade da 
telomerase e os telômeros encurtam-se progressivamente 
com o aumento das divisões celulares até a interrupção da 
proliferação ou até ocorrer a senescência. Tanto as células 
germinativas quanto as células-tronco contêm telomerase, 
mas somente as células germinativas têm níveis suficientes 
da enzima para estabilizar o comprimento dos telômeros 
completamente. Em células cancerosas, a telomerase é 
muitas vezes reativada. ​(Dados de Holt SE, et al: Refining the telomere-telomerase 
hypothesis of aging and cancer. Nat Biotechnol 14:836, 1996, MacMillan Publishers Ltd.) 
• ​Ativação de genes supressores de tumor​. Além do 
desgaste nos telômeros, a ativação de determinados 
genes supressores de tumor, especialmente aqueles 
codificados pelo ​locus CDKN2A​, também parece estar 
envolvida no controle da senescência replicativa. O 
locus CDKN2A codifica duas proteínas supressoras de 
tumor, e a expressão de uma delas, conhecida como p16 
ou INK4a, está correlacionada com a idade cronológica 
em praticamente todos os tecidos humanos e de 
camundongos examinados. Ao controlar a progressão 
das fases de G1 a S durante o ciclo celular (​Cap. 1​), p16 
protege as células de sinais mitogênicos descontrolados 
e empurra as células ao longo da via de senescência. 
Isso é discutido no ​Capítulo 7​. 
Homeostase Defeituosa de Proteína 
A homeostase das proteínas envolve dois mecanismos: os que 
mantêm as proteínas em conformações corretamente dobradas 
(mediada por chaperonas) e outros que degradam proteínas 
mal dobradas pelos sistemas de autofagia-lisossomo e da 
ubiquitina-proteossomo. Há evidência de que tanto o 
dobramento normal de proteínas quanto a degradação de 
proteínas mal dobradas estão prejudicados com o 
envelhecimento. Os camundongos mutantes deficientes em 
chaperonas da família de proteínas de choque térmico 
envelhecem rapidamente, e, por outro lado, aqueles que 
possuem chaperonas em excesso vivem mais. Existem dados 
semelhantes para o papel da autofagia e da degradação 
proteossômica de proteínas. A saber, a administração de 
rapamicina, que inibe a via mTOR, aumenta o tempo de vida 
dos camundongos de meia-idade. A rapamicina tem efeitos 
múltiplos, incluindo a promoção da autofagia. A homeostase 
anormal de proteínas pode ter muitos efeitos sobre a 
sobrevivência, replicação e outras funções celulares. Além 
disso, ela pode conduzir a um acúmulo de proteínas mal 
dobradas, que pode desencadear as vias da apoptose. 
Detecção Desregulada de Nutrientes 
Por mais paradoxal que possa parecer, comer menos aumenta 
a longevidade. A restrição calórica aumenta a expectativa de 
vida em todas as espécies eucarióticas em que foi testada, 
com resultados animadores, mesmo em primatas não 
humanos e algumas pessoas disciplinadas que são a razão da 
inveja de outras! Devido a essas observações, há muito 
interesse em decifrar o papel da detecção de nutrientes no 
envelhecimento. Os parágrafos seguintes recaptulam os dois 
grandes circuitos neuro-hormonais que regulam o 
metabolismo. 
• ​A via de sinalização de insulina e do fator de 
crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). O IGF-1 
é produzido em muitos tipos de células em resposta à 
secreção do hormônio do crescimento pela hipófise. O 
IGF-1, como indica seu nome, imita a sinalização 
intracelular pela insulina e, assim, informa as células 
sobre a disponibilidade da glicose, promovendo um 
estado anabólico, bem como o crescimento e a 
replicação celular. A sinalização de IGF-1 tem vários 
alvos celulares; relevantes para essa discussão são duas 
cinases: AKT e seu alvo subsequente, o mTOR (do 
inglês: ​m​ammalian ​t​arget ​o​f ​r​apamycin​, alvo da 
rapamicina em mamíferos), que, como o nome indica, é 
inibido pela rapamicina. 
• ​Sirtuínas​. As sirtuínas são uma família de desacetilases 
de proteínas NAD-dependentes. Existem, pelo menos, 
sete tipos de sirtuínas que estão distribuídas em 
diferentes compartimentos celulares e possuem funções 
não redundantes destinadas a adaptar as funções 
corporais a vários estímulos ambientais, incluindo a 
privação de alimento e danos ao DNA. Acredita-se que 
as sirtuínas promovam a expressão de vários genes, 
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cujos produtos aumentam a longevidade. Estes incluem 
proteínas que inibem a atividade metabólica, reduzem a 
apoptose, estimulam o dobramento de proteínas, e 
inibem os efeitos nocivos de radicais livres do oxigênio. 
As sirtuínas também aumentam a sensibilidade à 
insulina e o metabolismo da glicose, e podem ser alvos 
para o tratamento do diabetes. 
Acredita-se que a restrição calórica aumente a longevidade 
de dois modos: pela redução da intensidade da sinalização da 
via do IGF-1 e pelo aumento das sirtuínas. A atenuação da 
sinalização do IGF-1 causa a diminuição das taxas de 
crescimento e metabolismo celular e, possivelmente, redução 
do dano celular. Esse efeito pode ser mimetizado pela 
rapamicina. Um aumento de sirtuínas, particularmente a 
sirtuína-6, tem duas funções: (1) as sirtuínas contribuem para 
adaptações metabólicas à restrição calórica e (2) elas 
promovem a integridade genômica, ativando enzimas de 
reparo de DNA por desacilação. Embora os efeitos 
antienvelhecimento das sirtuínas tenham sido amplamente 
divulgados, ainda há muito a compreender antes de pílulas 
ativadoras de sirtuínas estarem disponíveis para aumentar a 
longevidade. Não surpreende que, amantes do vinho 
otimistas, deleitem-se em ouvir que um constituinte do vinho 
tinto ativa as sirtuínas e, assim, aumenta a espectativa de 
vida! 
As várias formas de desequilíbrios e adaptações celularesdescritas neste capítulo abrangem um amplo espectro, 
compreendendo: adaptações do tamanho, crescimento e 
funções celulares; formas reversíveis e irreversíveis de lesão 
celular aguda; tipos de morte celular regulada representado 
pela apoptose; alterações patológicas nas organelas celulares; 
e formas menos ameaçadoras de acúmulos intracelulares, 
incluindo as pigmentações. Referências são feitas a todas 
essas alterações ao longo de todo o livro, porque toda lesão 
orgânica e, no final, toda doença clínica surgem dos 
desequilíbrios na estrutura e função das células.