Química Farmacêutica-Doença de Alzheimer

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Química Farmacêutica
Doença de Alzheimer
· Disfunção cognitiva de início gradativo, mas de progressão inexorável;
· É comum, devido aos preconceitos sobre o envelhecimento, os primeiros sinais não serem identificados;
· Primeira manifestação clínica é a redução da memória de curto prazo, enquanto a lembrança de memórias distantes é relativamente bem preservada ao longo da evolução da doença;
· Muitos pacientes começam a esquecer palavras e nomes, passam a confiar em listas, calendários e familiares para se lembrar das coisas. Um achado comum é a desorganização de agendas, contas e medicamentos;
· É comum os familiares observarem maior repetitividade: os pacientes fazem a mesma pergunta ou repetem a mesma conversa minutos depois dela ter acabado;
· Alguns esquecem de dar recados telefônicos, desligar o forno ou de onde colocaram as coisas. Podem desconfiar dos outros, ou até pensar que objetos que eles não conseguem encontrar foram roubados.
Características da doença:
· A linguagem declina aos poucos;
· No início são comuns dificuldades em encontrar palavras e nomes;
· A capacidade de orientação geográfica também diminui. No início, os pacientes não conseguem mais navegar em ambientes pouco familiares e, mais tarde, nem mesmo no interior de suas casas;
· Comumente ocorrem agitação, combatividade, irritabilidade, frustração e ansiedade;
· Sinais de psicose também podem ocorrer: delírios e alucinações, sobretudo visuais ou auditivas;
· Com a progressão das alterações cognitivas e comportamentais, os pacientes perdem a capacidade de vida independente; 
· No fim, os pacientes terminam por necessitar de assistência com as atividades da vida diária (higiene pessoal, vestir, comer...);
· Parkinsonismo, convulsões, perda de controle vesical, incapacidade de reconhecer familiares...
· Necessidade de assistência para realizar atividades comuns (banho, alimentação, etc.)
· Causas mais comuns de encaminhamento para casas de apoio: problemas de comportamento, imobilidade e incontinência;
· Principal causa de morte: pneumonia por broncoaspiração
· Risco de trombose – morte por embolia pulmonar
Diagnóstico
· Baseia-se na avaliação clínica cuidadosa do paciente e nos exames laboratoriais para excluir outros distúrbios;
· Não existem exames diretos capazes de confirmar esse diagnóstico antes da morte do paciente
Fisiopatologia
· Atrofia acentuada do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais;
· Anormalidades patológicas típicas: placas senis (formadas por acúmulo da proteína beta-amilóide e acompanhadas por degeneração de neurônios) e emaranhados neurofibrilares;
· Abundância destes emaranhados é aproximadamente proporcional à gravidade da disfunção cognitiva;
· Na doença avançada, as placas senis e os emaranhados neurofibrilares são numerosos e mais frequentes no hipocampo e nas áreas associativas do córtex;
· Deficiência de acetilcolina – atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais, principalmente dos que se localizam no núcleo basal de Meynert e fornecem inervação colinérgica para todo o córtex cerebral;
· Envolvimento de vários sistemas de neurotransmissores: serotonina, glutamato, neuropeptídeos;
· Destruição não apenas dos neurônios colinérgicos, mas também de células corticais e hipocampais que recebem estímulos colinérgicos
Tratamento
Objetivo principal do tratamento é a ampliação da neurotransmissão colinérgica!
· Inibidores da acetilcolinesterase: Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina
Mecanismo de ação:  travam ou inibem as enzimas que destroem a acetilcolina, quando esta passa de uma célula para outra. Isto significa que a acetilcolina, que existe em menores concentrações nas pessoas com Doença de Alzheimer, não é destruída tão rapidamente, o que leva a uma maior possibilidade de passar para a célula nervosa seguinte.
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarreia e insônia
· Memantina: bloqueio dependente da utilização dos receptores de NMDA.
 Os efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evolução natural da doença, permitindo apenas uma melhora temporária do estado funcional do paciente.
 É um antagonista não competitivo de moderada afinidade dos receptores NMDA, oferecendo neuroproteção em relação a excitotoxicidade do glutamato além de permitir a neurotransmissão e os mecanismos de neuroplasticidade dos neurônios funcionais. 
 O uso de memantina mostrou eficácia em pacientes com DA moderada a grave. 
A dose inicial é 5 mg/dia, escalonada para 10mg 2 vezes ao dia. 
 Sua eliminação é renal e não interfere com o sistema do citocromo P450, havendo pouca interação com outros medicamentos. 
Parece não interferir com o metabolismo dos IChEs20. Os efeitos adversos nos ensaios clínicos foram de pequena monta, com boa tolerabilidade.
Mecanismo de ação: A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
A memantina é um antagonista não-competitivo de receptores NMDA, permitindo sua ativação fisiológica durante os processos de formação da memória, porém bloqueando a abertura dos canais e sua ativação patológica. Em condições fisiológicas, a memantina exerce ação semelhante aos íons magnésio. A memantina bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso e, assim como o magnésio, é deslocado de seu sítio de ligação em condições de ativação fisiológica; em contrapartida, não se desprende do receptor na vigência de ativação patológica. 
Efeitos adversos: tontura, cefaleias, constipação, sonolência e hipertensão.
Interações medicamentosas: 
- amantadina: risco de psicose farmacotóxica
- Os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina
- Barbitúricos e neurolépticos: efeitos reduzidos
- cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
- Hidroclorotiazida: redução dos níveis séricos
· Tacrina 
 Foi o primeiro IChE aprovado para tratamento da DA;
 Apesar de sua eficácia, apenas percentual baixo dos pacientes foi capaz de tolerar doses elevadas mais eficazes, devido sobretudo a hepatotoxicidade; 
 É um inibidor reversível da acetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase (BChE), de meia vida curta (2-4 hs). 
 Os novos IChEs tornaram sua prescrição atualmente muito restrita. Os IChEs de segunda geração, donepezil, rivastigmina e galantamina, são atualmente os mais utilizados no tratamento da DA, estágios leve a moderado.
Mecanismo de ação: A Tacrina é um inibidor de colinesterase centricamente ativo que tem sido usado para contrariar os efeitos dos relaxantes musculares, como estimulante respiratório, e para o tratamento da doença de Alzheimer e outras desordens do sistema nervoso central. 
 o fármaco é um agente inibidor da colinesterase que se liga reversivelmente com a colinesterases e a inativa. Isto inibe a hidrólise da acetilcolina libertada a partir do funcionamento dos neurónios. O fármaco é um agente inibidor da colinesterase que se liga reversivelmente com a colinesterases e a inativa. Isto inibe a hidrólise da acetilcolina libertada a partir do funcionamento dos neurónios colinérgicos, conduzindo assim a uma acumulação de acetilcolina em sinapses colinérgicas. O resultado é um efeito prolongado de acetilcolina.
· Donepezila 
 inibidor reversível e seletivo da AChE, com meia-vida de aproximadamente 70 horas.
 O tratamento é iniciado com 5 mg/dia, aumentandose a dose para 10 mg/dia na dependência de tolerabilidade4- 6. Utiliza o sistema citocromo P450, de modo que seu uso simultâneo com outras fármacos que partilham do mesmo sistema enzimático devem ser feitos com cautela. 
A eliminação éprincipalmente renal e não envolve o sistema citocromo P450, não ocorrendo praticamente interações medicamentosas.
· Rivastigmina
 É um inibidor pseudo-irreversível da AChE e da BChE. 
 A inibição simultânea da BChE, aumentada nos pacientes em fases mais avançadas da doença, é um fator que pode eventualmente prolongar o benefício do tratamento.
· Galantamina 
 é um inibidor reversível da AChE e apresenta adicionalmente ação de modulação alostérica de receptores nicotínicos (‘ligante potenciador alostérico’). 
 Embora não esteja estabelecida com clareza a significação clínica dessa modulação, existe relação entre cognição e receptores nicotínicos. 
 Tem meia vida de aproximadamente 7 horas, podendo ser administrada em duas doses diárias. 
 A dose inicial é 4 mg 2 vezes/dia, escalonada para até 12 mg 2 vezes/dia12- 14. Utiliza o sistema do citoc romo P450 hepático na sua metabolização, o que suscita cuidados em relação à interação com alguns fármacos.
Mecanismo de ação: é um inibidor seletivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. A galantina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina sobre a os receptores nicotínicos, provavelmente através de sistema colinérgico associado a melhora da função cognitiva pode ser obtida em pacientes com Alzheimer. Os sintomas de demência diminuem gradativamente após algumas semanas.