CCR

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ADENOCARCINOMA COLORRETAL (CCR) 
→ uma das causas de morte mais frequente em países 
industrializados 
→ 2011, INCA – 3º 
→ raça e fatores étnicos – judeus asquenazes, afro-americana, 
caucasianos ... 
→ ambos os sexos 
→ judeus – mutação I1307K no APC 
→ alta na América do Norte, Oeste Europeu e Austrália; baixa 
na África e Ásia. 
→ idade (maior fator de risco) – 50 anos (90%) 
→ excesso de peso e alimentação pobre em fibras, frutas, 
vegetais... 
→ consumo de carnes processadas e ingestão excessiva de 
carne vermelha 
→ histórico familiar e doenças hereditárias como polipose 
adenomatosa familiar (FAP) e câncer colorretal hereditário 
sem polipose (HNPCC) 
→ doenças inflamatórias do intestino como retocolite 
ulcerativa crônica e doença de Crohn 
→ exposição ocupacional a radiação ionizante como raio X e 
gama. 
Sangramento anal é o sintoma mais comum, principalmente 
em paciente de meia idade ou mais velhos; 
Alteração do habito intestinal como diarreias ou constipação 
é o segundo sintoma mais comum. 
Obs. Lesões no cólon proximal podem não apresentar 
alteração no habito intestinal até estarem bastante avançadas. 
Obs. No colón distal esse sintoma é mais frequente em virtude 
do menor calibre e de as fezes já estarem formadas. 
Dor abdominal inespecífica, descarga de muco, perda 
ponderal, anemia (muito relacionada com cólon proximal) e 
febre. 
Ç
Rastreamento: 
▪ Prevenir completamente o CCR pois a maioria dos 
pólipos diagnosticados são removidos antes que 
tenham a chance de evoluir para câncer. Ademais, 
pode identificar o câncer em estagio inicial quando 
é altamente curável. 
Obs. entre o momento em que as primeiras células anormais 
começam a formam pólipos ate o CCR leva cerca de 10 a 15 
anos. 
Recomendação é para indivíduos com 45 anos ou mais façam 
exames regulares 
→ Peso corporal, falta de atividade física e dieta 
O cálcio e a vitamina D atuam em conjunto uma vez que a 
vitamina ajuda na absorção de cálcio do organismo. 
→Esporádicos ou genéticos. Resultado do acumulo de mutação 
→ ativação de vias de fator de crescimento 
→ precoce: ativação da via de sinalização da prostaglandina, 
induzida por inflamação ou pela hiperexpressão de COX2 que 
é de uma enzima catalítica – 15-prostaglandina desidrogenase 
→ fator de crescimento EGF e VEGF 
Genética molecular 
Pólipo adenomatoso progride lentamente de estágios benignos 
até o surgimento do câncer 
→ ocorre em ordem especifica as mutações nos genes 
supressores de tumor e oncogenes: APC, hipometilação, gene 
K-ras, DCC e por último, gene p53. 
→ isolado não a progressão e pode regredir 
Inativação do APC → K-ras mutada ativa uma cascata de 
sinalização intracelular que promove alteração neoplásica → 
deleção do gene supressor de tumor DCC e genes próximos → 
perda no cromossomo 17p, onde localiza-se o gene supressor 
de tumor p53. 
Lesões percussoras 
Sequencia histológica: mucosa normal → lesões percussoras 
→ câncer invasivo. Os dois grupos com potencial maligno e 
são lesões de CCR são os adenomas e pólipos serrilhados. 
❖ Adenomas 
- 51 a 67% das lesões e são mais comuns em homens 
- Apesar de ser a principal, apenas 5% evoluem para CCR 
- Núcleos alargados, hipercromáticos, com vários graus de 
estratificação e perda de polaridade. 
- Arquitetura: tubulares, vilosos e túbulo-vilosos. Sendo a 
grande maioria tubular. 
❖ Pólipos serrilhados 
- Grupo heterogêneo de lesões colorretais: pólipo hiperplásico, 
adenoma serrilhado séssil, adenoma serrilhado tradicional ou a 
combinação. 
- Histologicamente, são caracterizados pela morfologia 
serrilhada que é consequência da inibição do apoptose no 
epitélio da glândula. 
- Hiperplásicos são os mais comuns de todos (80 a 90%) e cerca 
de 10 a 15% dos pólipos do cólon. Pequenos e localizados no 
cólon distal. 
Via de instabilidade genômica 
Via de instabilidade cromossômica: adenoma-carcinoma 
Passos: mucosa normal → adenoma precoce → adenoma 
avançado → carcinoma invasivo. Consequência do acumulo de 
alterações genéticas em genes supressores e oncogenes 
causando instabilidade cromossômica. 
Primeira transformação: mutação do gene supressor APC 
▪ Condições normais, a proteína codificada pelo gene 
APC é responsável pela manutenção d nives baixos 
da βcatenina no núcleo, impedindo a transcrição de 
múltiplos genes por ela envolvidos na proliferação 
▪ APC mutada, o complexo APC-β-catenina não 
pode ser formado e ela não se degrada, acumulando-
se e promove o crescimento e invasão tumoral. 
Segunda fase: mutação no oncogene KRAS 
▪ RAS normal codifica uma quinase pertencente a 
cascata de sinalização MAPK que inclui mediadores 
da sinalização celular → proliferação, apoptose e 
diferenciação. 
▪ Mutações no KRAS ocorrem nos códons 12 e 13 do 
éxon 2 (maioria), e induzem a fosforilação da 
enzima guanina difosfato levando a ativação 
continua da via da MAPK. 
▪ Precisam ser somados a mutação no gene supressor 
TP53 e oncogenes PIK3CA 
Terceira fase: mutação do TP53 
▪ Guardião do genoma pois impede a proliferação 
quando há danos no DNA, estimulando reparo ou 
induzindo apoptose. 
▪ Mutação em TP53, este gene não é ativado o que 
impossibilita a reparação do erro, permitindo o 
acumulo de outras mutações e crescimento do tumor 
Via do serrilhado 
Segunda principal via que leva ao desenvolvimento do CCR. 
Nessa via, os pólipos hiperplásicos são as lesões percussoras 
por poderem evoluir de lesão serrilhadas para o câncer. 
Mucosa normal → pólipos hiperplásicos → adenomas 
serrilhados sésseis ou tradicionais ou mistos → carcinoma 
Alterações genéticas frequentes: KRAS e BRAF 
Instabilidade de microssatélites 
Microssatélites são sequências repetitivas de 1 a 6 nucleotídeos 
distribuídas ao longo de todo o genoma humano 
▪ O sistema de reparo do DNA (MMR) é responsável 
pela correção dos erros de emparelhamento de 
nucleotídeos que ocorrem durante a replicação do 
DNA. Regiões ricas em sequência de 
microssatélites são mais propensas ao erro, dando 
origem a delações ou inserções de nucleotídeos. 
▪ No tumor com MRR eficiente, o numero de 
repetições é o mesmo que no tecido normal e é 
chamado de estável; já no tumor instável, os erros 
no numero de repetições ocorrem com as células 
mais proliferativas, o que resulta em células com 
numero de repetições novas. 
Fatores epigenéticos 
Fenótipo metilador das ilhotas CPG 
Alguns CCrs esporádicos 
A metilação das citosinas das ilhotas CpG das regiões 
promotoras de genes funcionantes leva ao silenciamento dos 
genes. Como consequência, as citocinas metiladas viram alvos 
preferencial para a ocorrência de transições de C→T e G→T, 
introduzindo mutações somáticas que alteram a função 
Deficiência de reparo do DNA do t ipo excisão de 
base associada a gene MYH 
Esta deficiência causa a síndrome de polipose associada ao 
MYH, que é uma predisposição ao câncer recessivo. 
A proteínas MYH (glicosilase) é responsável por tirar do DNA 
as 8-oxo-guaninas, resultado de lesões oxidativas da G causadas 
pela ação de oxigênio em contato com o DNA. 
Exames de sangue 
o Hemograma completo: presença de anemia em 
função de um sangramento intestinal 
provocado pela doença; 
o Enzimas hepáticas: função hepática e 
metástase 
o Marcadores tumorais: antígeno 
carcinoembrionário (CEA) e o CA 
monitorados durante o tratamento 
Colonoscopia: diagnostica e de rastreamento são 
similares. É realizada na apresentação de sintomas ou 
porque algo anormal foi diagnosticado em exame anterior. 
Nesse exame, o medico observa todo o colón e o reto com 
um colonoscópio, um tubo fino e flexível, com uma 
pequena câmera de vídeo na extremidade. Ele é inserido 
através dos anus. Instrumentos podem ser passados através 
do colonoscópio para biopsia ou remover áreas suspeitas. 
Estagio 0 → não se espalhou e é possível cura apenas pela 
cirurgia. Excisão local com o colonoscópio ou a 
polipectomia. Caso a excisão não seja possível,o 
tratamento pode ser feito através ressecção do cólon. 
Estagio 1 → atinge outras camadas, é recomendado a 
colectomia parcial, ou seja, retirada de parte do cólon onde 
estão as células cancerígenas, especialmente aquelas 
próximas a linfonodos. 
Estagio 2 → quimioterapia + colectomia. Dependera do 
estágio de evolução, se estão obstruindo o cólon e também 
se já se espalharam para órgãos adjacentes. 
Estagio 3 → cirurgia e quimioterapia = terapia padrão 
Obs. esquemas tepicos como FOLFOX (5-FU, leucovorin 
e oxaliplatina) ou CapeOx costumam ser administrados. 
Estagio 4 → metástase. Tratamento de cura ou alivio dos 
sintomas. Quimioterapia é padrão, caso a cirurgia seja 
possivel devido a localização do tumor, quimio deve ser 
feita antes e depois. Em casos de a doença estar muito 
espalhada nos orgãos e tecidos, a colectomia ou 
colostomia podem ser realizadas para desobstruir o cólon 
→ por continuidade ocorre no sentido transversal do cólon 
tomando ¼ da circunferência a cada seis meses. 
→ a aderência vísceras abdominais, órgãos pélvicos e 
parede abdominal é a mais frequente. 
→ lesões na face retroperitoneal pode invadir fáscia 
perirrenal, ureteres, duodeno, parede posterior do abdome 
e musculo ílio e psoas. 
→ pode gerar implantes em qualquer ligar do peritônio 
→ linfática: segue a sequência iniciada nos gânglios 
paracólicos 
→ hematogênica: disseminação sistêmica para fígado 
(principal – drenagem portal), ossos e pulmão.