Aula 01 (1)

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Farmacologia Aplicada à Enfermagem
Aula 01: Farmacologia do Sistema Nervoso Central - Hipnóticos e ansiolíticos
Profª Msc. Alexandra Matias
Ansiedade
Embora a ansiedade seja comum, quando muito intensa ou crônica, tem caráter patológico e traduz-se como um sentimento de apreensão inescapável. Os distúrbios de ansiedade são vários: transtornos do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno do estresse pós-traumático, fobia social, transtorno da ansiedade social e generalizada e fobias específicas. 
Há quatro fármacos principais utilizados no tratamento de ansiedade: benzodiazepínicos (BZD), agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, (principalmente, o propranolol), antidepressivos (sobretudo os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina) e buspirona.
Depressão
O diagnostico de depressão depende principalmente de uma entrevista clinica. O transtorno depressivo maior (TDM) caracteriza-se por humor deprimido na maior parte do dia, durante pelo menos duas semanas, ou por perda de interesse ou prazer na maioria das atividades ou por ambos. Além disso, a depressão caracteriza-se por distúrbio do sono e do apetite e por déficits na cognição e perda de energia. Pensamentos de culpa, inutilidade e suicidas são comuns. 
Curiosidade: Sono
O sono normal é definido como um estado comportamental reversível, distinto da vigília, com redução da reatividade aos estímulos e alterações comportamentais específicas. Há dois padrões de sono: REM (rapid eye movement) e não REM (NREM). O sono NREM é dividido em quatro estágios e apresenta ondas sincronizadas e lentas ao eletroencefalograma, ausência de movimento ocular, tônus muscular reduzido, frequência cardíaca, respiratória e pressão arterial reduzidas, sem sonhos e com secreção de GH. O estágio 4 e o sono REM correspondem a 50% do sono. O sono REM, por sua vez, apresenta ondas dessincronizadas (semelhantes à vigília), movimentos oculares rápidos, atonia muscular, abalos de membros, oscilações da pressão, da frequência cardíaca e respiratória e sonhos. A arquitetura normal do sono é composta por 4 a 6 ciclos de REM-NREM por noite, sendo que o sono delta predomina no início da noite e o REM no final.
INSÔNIA
Insônia breve – 2-3 semanas de duração. Causada por eventos estressantes que na maioria das vezes o indivíduo tem conhecimento
Insônia crônica – Indivíduos com historia de padrão normal de sono, que é alterado por problemas psiquiátricos, condições médicas ou alterações do ciclo circadiano. Pode durar semanas. 
Causas: estresse; depressão; ansiedade; efeito colateral de alguns fármacos; cafeína; dores agudas e crônicas; álcool; alterações de comportamento; alterações no ciclo circadiano; outras doenças.
Diferenças entre hipnóticos e ansiolíticos (sedativos)
Para ser efetivo, um fármaco sedativo (ansiolítico) deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante (diminui a intensidade das crises). O grau de depressão do sistema nervoso central (SNC) produzido por um sedativo deve ser o mínimo compatível com sua eficácia terapêutica. 
Um fármaco hipnótico deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com muitos fármacos pertencentes a essa classe, simplesmente pelo aumento da dose.
Principais fármacos Hipnóticos-sedativos
O efeito depende da região e do receptor em que a droga age; por exemplo: diazepam é uma droga de ação ampla e é utilizada para retirar do status epiléptico; midazolam é utilizado na pré-cirurgia em virtude de seus efeitos sedativos, ansiolíticos e amnésticos.
	Fármacos Barbitúricos e tempo de ação		
	Ação longa	Ex. Fenobarbital	1-2 dias
	Ação curta	Ex. Pentobarbital	3-4 horas
	Ação ultra curta	Ex. Tipental	20 min
Mecanismos de Ação (farmacodinâmica):
Os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o zolpidem, a zaleplona, a zopiclona e muitos outros fármacos ligam-se a componentes moleculares do receptor GABA A presente nas membranas neuronais do SNC. Esse receptor, que atua como canal iônico de cloreto, é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA.
Receptores GABA
Ionotrópicos – GABA A e GABA C
Metabotrópicos – GABA B
Mecanismos de Ação (farmacodinâmica): benzodiazepínicos
O mecanismo de ação é a potencialização do efeito GABA por ligação no receptor GABAérgico subtipo A em sítio diferente do neurotransmissor. Ao ligar-se no receptor, ele aumenta o influxo de cloreto, intensificando a hiperpolarização e a consequente inibição neuronal. Os locais específicos de ação são: córtex, hipocampo e amígdala (regiões associadas à ansiedade).
Ligam-se a subunidades especificas do receptor GABA A em sinapses neuronais do SNC, facilitando a frequência de abertura dos canais iônicos de cloreto mediados pelo GABA; ocorre aumento da hiperpolarização da membrana. Efeitos depressores dependentes da dose sobre o SNC, incluindo sedação e alivio da ansiedade; amnésia; hipnose; anestesia; coma e depressão respiratória.
Mecanismos de Ação: Hipnóticos (Zolbidem) e Barbitúricos
Barbitúricos: Ligam-se a subunidades especificas do receptor GABA A em sinapses neuronais do SNC, facilitando a duração de abertura dos canais iônicos de cloreto mediados pelo GABA, ocorre aumento da hiperpolarização da membrana. Efeitos depressores dependentes da dose sobre o SNC, incluindo sedação e alivio da ansiedade; amnésia; hipnose; anestesia; coma e depressão respiratória. A relação dose-resposta mais acentuada que a dos benzodiazepínicos
Hipnóticos: São drogas diferentes dos BZD mas que se ligam ao mesmo receptor. O efeito é o mesmo: potencialização do efeito GABA, aumentando a hiperpolarização da membrana. Os fármacos Z (Z drugs) atuam em subunidades GABAérgicas. Possuem rápido inicio da hipnose com menos efeitos amnésicos ou depressão psicomotora ou sonolência no dia seguinte.
Mecanismo de ação dos benzodiazepínicos
Fonte: Harvey, 2008.
Outros fármacos com ação sedativa/hipnótica
A ramelteona e a tasimelteona, que são agonistas do receptor de melatonina, são fármacos hipnóticos mais recentes.
A buspirona é um agente ansiolítico de início lento, cujas ações são muito diferentes daquelas dos agentes sedativos-hipnóticos convencionais.
Outras classes de fármacos que exercem efeitos sedativos incluem os antipsicóticos e muitos agentes antidepressivos. Na atualidade, esses últimos são amplamente usados no tratamento dos transtornos de ansiedade crônica. 
Certos agentes anti-histamínicos, incluindo a hidroxizina e a prometazina, também são sedativos. Além disso, esses agentes costumam exercer efeitos pronunciados sobre o sistema nervoso autônomo periférico. Outros anti--histamínicos com efeitos hipnóticos estão disponíveis na forma de soníferos de venda livre.
Farmacologia Clínica: Tratamentos dos estados de ansiedade
A escolha dos benzodiazepínicos para o tratamento da ansiedade baseia-se em vários princípios farmacológicos bem definidos: 
(1) rápido inicio de ação; 
(2) índice terapêutico relativamente alto, além da disponibilidade do flumazenil para o tratamento da superdosagem; 
(3) baixo risco de interações medicamentosas com base na indução das enzimas hepáticas; e 
(4) efeitos mínimos sobre as funções cardiovasculares ou autônomas.
As desvantagens dos benzodiazepínicos incluem o risco de dependência, depressão das funções do SNC e efeitos amnésicos. Além disso, os benzodiazepínicos exercem depressão aditiva do SNC quando administrados com outras substancias, incluindo o etanol. O paciente deve ser avisado sobre essa possibilidade, a fim de evitar o comprometimento no desempenho de qualquer tarefa que exija atividade mental e coordenação motora.
No tratamento do TAG e de certas fobias, os antidepressivos mais recentes, incluindo os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da receptação de serotonina--norepinefrina (IRSN), atualmente são considerados por muitas autoridades como osfármacos de primeira escolha
Farmacologia Clínica: Tratamentos dos distúrbios do sono
Os benzodiazepínicos podem causar uma diminuição dependente da dose do sono REM e do sono de ondas lentas, embora em menor grau do que os barbitúricos. Os hipnóticos mais recentes, zolpidem, zaleplona e zopiclona, tem menos tendência do que os benzodiazepínicos a modificar os padrões do sono. Entretanto, pouco se sabe sobre o impacto clinico desses efeitos, de modo que as afirmativas quanto a indicação de determinado fármaco com base nos seus efeitos sobre a arquitetura do sono são mais teóricas do que praticas. Os critérios clínicos de eficácia no alivio de determinado problema do sono são mais uteis. O fármaco selecionado deve proporcionar um sono de inicio bastante rápido (diminuição da latência ate o sono) e de duração suficiente, com efeitos de “ressaca” mínimos, como sonolência, disforia e depressão mental ou motora no dia seguinte.
Outras indicações clínicas: hipnóticos-sedativos
• Para sedação e amnesia antes e no decorrer de procedimentos médicos e cirúrgicos
• Para o tratamento da epilepsia e dos estados convulsivos
• Como componente da anestesia balanceada (administração intravenosa)
• Para o controle dos estados de abstinência de etanol e outros sedativos-hipnóticos (delírium tremens)
• Para relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares específicos
• Como auxiliares diagnósticos ou para tratamento em psiquiatria
Indicações Clínicas
	Barbitúricos	Benzodiazepínicos	Z drougs
	Ansiolíticos (uso descontinuado)
Hipnóticos
Anticonvulsivantes
Sedação
Anestésico (indução)	Ansiolíticos
Hipnóticos
Anticonvulsivantes
Sedação
	Insônia inicial
Insônia despertar
Insônia por interrupções
Reações adversas 
• Uso crônico de BZD Deve-se atentar ao uso crônico de BZD em razão de: 
• prejuízos motores – paciente fica alerta com efeito rebote da medicação;
• prejuízos cognitivos – efeito amnéstico; 
• tolerância – farmacodinâmica: a tolerância depende da finalidade do uso da droga; se é para sedação, o efeito é rápido e não há tolerância; se é para ansiedade e a administração é crônica, acredita-se que ocorra tolerância;
• dependência – não há dependência física, apenas psicológica.
Reações adversas 
	BARBITÚRICOS	BENZODIAZEPÍNICOS
	Dependência física e química
Sonolência 
Náuseas e vertigens
Tremores
Indução enzimática 	Cansaço 
Sonolência e torpor na manhã seguinte
Raros: perda de peso, diminuição da atividade sexual, erupções cutâneas. 
Antagonistas dos BZD: Flumazenil
Flumazenil: Antagonista nos sítios de ligação do receptor GABA A para benzodiazepínicos. Bloqueia as ações dos benzodiazepínicos e do zolpidem, mas não de outros agentes sedativos-hipnóticos. 
Se houver superdosagem aguda por BZD, como na tentativa de suicídio, ocorre sono prolongado sem depressão respiratória profunda ou cardiovascular. Esse ato só é perigoso se houver associação com outras drogas que deprimem o sistema cardiorrespiratório, como opioides, etanol, etc.
Interações Medicamentosas
As interações medicamentosas mais comuns que envolvem os sedativos-hipnóticos consistem em interações com outros agentes depressores do SNC, resultando em efeitos aditivos. Essas interações tem alguma utilidade terapêutica quando esses fármacos são usados como adjuvantes na pratica anestésica. Todavia, se não forem previstas, podem resultar em sérias consequências, incluindo aumento da depressão do SNC com o uso concomitante de muitos outros fármacos. E possível prever os efeitos aditivos com o uso concomitante de bebidas alcoólicas, analgésicos opioídes, anticonvulsivantes e fenotiazinas. Menos evidente, porem igualmente importante, e o aumento da depressão do SNC observado com o uso de uma variedade de anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos e fármacos antidepressivos da classe dos tricíclicos.
Medicamento pré-anestésico: opiáceos, benzodiazepínicos (MDZ), hipnóticos (tiopental) e neurolépticos. 
Farmacocinética - Absorção e distribuição
As taxas de absorção oral dos sedativos-hipnóticos diferem, dependendo de vários fatores, incluindo lipofilicidade. Por exemplo, a absorção do triazolam e extremamente rápida, ao passo que a do diazepam e do metabolito ativo do clorazepato é mais rápida que a de outros benzodiazepínicos de uso comum.
Os barbitúricos e outros sedativos-hipnóticos mais antigos, bem como os hipnóticos mais recentes (zopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua maioria, absorvidos rapidamente no sangue, após administração oral.
Todos os sedativos-hipnóticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem administrados durante o período pré-parto, podem contribuir para a depressão das funções vitais do recém-nascido. Os agentes sedativos-hipnóticos também são detectáveis no leite materno e podem exercer efeitos depressores no lactente amamentado pela mãe.
Farmacocinética -Biotransformação
A transformação metabólica em metabolitos mais hidrossolúveis é necessária para a depuração dos sedativos-hipnóticos do corpo. Os sistemas enzimáticos microssômicos de metabolismo dos fármacos no fígado são de suma importância nesse aspecto, de modo que a meia-vida de eliminação desses fármacos depende principalmente da taxa de sua transformação metabólica.
Benzodiazepínicos: O metabolismo hepático é responsável pela depuração de todos os benzodiazepínicos. Os padrões e as taxas de metabolismo dependem de cada fármaco em particular. A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação microssômica (reações de fase I), incluindo N-desalquilação e hidroxilação alifática catalisada por isozimas do citocromo P450, especialmente a CYP3A4. Subsequentemente, os metabolitos são conjugados (reações de fase II) para formar glicuronídeos, que são excretados na urina. 
A fase I do metabolismo dos fármacos se caracteriza por envolver reações redox ou hidrofílicas responsáveis pela conversão de fármaco lipofílico em um primeiro metabólito mais polar (hidrofílico). Esta etapa envolve a família do citocromo P450 hepático ( ), responsável por levar a inserção de um átomo de oxigênio na estrutura do fármaco. O principal sistema envolvido no metabolismo dos fármacos é o sistema de enzimas microssomais, que compreende o citocromo P450 e uma flavoproteína, NADPH-citocromo-C-redutase, que associada a lipídeos formam o sistema de oxidase de função mista.
Baixa solubilidade em água = absorção errática
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Farmacocinética -Biotransformação
2. Barbitúricos: Com exceção do fenobarbital, apenas uma quantidade insignificante dos barbitúricos e excretada em sua forma inalterada. As principais vias metabólicas envolvem a oxidação por enzimas hepáticas, formando álcoois, ácidos e cetonas, que aparecem na urina sob a forma de conjugados glicuronídeos. Nos seres humanos, a taxa global de metabolismo hepático depende de cada fármaco em particular, porém costuma ser lenta (com exceção dos tiobarbitúricos).
3. Hipnóticos mais recentes: Após a administração oral da formulação padrão, o zolpidem alcança níveis plasmáticos máximos em 1 a 3 horas. Dispõe-se também de formulações do zolpidem em aerossol sublingual e oral. O zolpidem e rapidamente metabolizado a metabolitos inativos por meio de oxidação e hidroxilação pela CYP3A4 hepática. A meia-vida de eliminação do fármaco é maior nas mulheres e aumenta significativamente no idoso. Uma formulação de liberação prolongada bifásica estende os níveis plasmáticos do fármaco em aproximadamente 2 horas.
Farmacocinética -Excreção
Os metabolitos hidrossolúveis dos sedativos-hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, pela conjugação de metabolitos de fase II, são excretados principalmente pelo rim. Na maioria dos casos, as alterações da função renal não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação dos fármacos originais. O fenobarbital e excretado ate certo grau (20 a 30% nos seres humanos) de modo inalterado na urina, e a sua taxa de eliminação pode ser significativamente aumentada pela alcalinização da urina. Isso se deve, em parte, a um aumento da ionização em pH alcalino, visto queo fenobarbital é um acido fraco.
Farmacocinética - Biodisponibilidade
Pode ser influenciada por diversos fatores, particularmente alterações da função hepática em decorrência de doença ou aumentos ou reduções induzidas por fármacos na atividade das enzimas microssômicas. Em pacientes muito idosos e naqueles com doença hepática grave, a meia-vida de eliminação desses fármacos com frequência esta aumentada de modo significativo. Nesses casos, a administração de múltiplas doses normais desses sedativos-hipnóticos pode resultar em efeitos excessivos sobre o SNC.
Exercício: Estudo de Caso
Durante seu exame físico anual, uma professora de ensino médio de 53 anos queixa-se de dificuldade em iniciar o sono, acordando várias vezes durante a noite após ter adormecido. Esses episódios ocorrem quase todas as noites e estão interferindo em seu trabalho como professora. Tentou vários remédios de venda livre para dormir, porém foram de pouca ajuda e ela teve efeitos de “ressaca” no dia seguinte. A saúde em geral está boa, a paciente não tem sobrepeso e não usa fármacos vendidos sob prescrição. Ela bebe uma xícara de café descafeinado pela manhã; entretanto, toma até seis latas de refrigerante de cola diet por dia. Bebe uma taça de vinho ao jantar, porém não gosta de bebidas destiladas mais fortes. Que outros aspectos da história dessa paciente deveriam ser conhecidos? Que medidas terapêuticas são apropriadas para esse caso? Que fármaco ou fármacos (se houver) devem ser prescritos?
Bibliografia
Franco, A.S. Manual de Farmacologia. 1.ed. São Paulo: Manole, 2016.
Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J.; Henderson G. Rang & Dale. Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro, Elsevier, 2012. 808 p