Farmacologia: Benzodiazepínicos e Barbitúricos

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Fármacos de alta afinidade e altamente
seletivos, que se ligam a um único sítio dos
receptores GABAA contendo as
subunidades α1, α2, α3 ou α5 e uma
subunidade γ.
A potência desses fármacos correlaciona-se
com sua hidrofobia. Todavia, eles se ligam
em grandes proporções às proteínas
plasmáticas, como a albumina, e a hidrofobia
aumenta a ligação às proteínas, e reduz,
portanto, a concentração livre e o transporte
do fármaco pela barreira hematencefálica.
Por conseguinte, as benzodiazepinas
ligadas em grandes proporções às
proteínas podem ser menos potentes.
Além disso, em determinados estados
clínicos associados a baixos níveis de
albumina, como na hemodiluição aguda
ou disfunção hepática, pode-se observar
um notável aumento na potência clínica
das benzodiazepinas.
As benzodiazepinas atuam como
moduladores alostéricos positivos,
potencializando a regulação dos canais dos
receptores GABAA na presença de GABA.
Aumentam a frequência de abertura dos
canais na presença de baixas concentrações
de GABA, e, em concentrações de GABA
semelhantes às observadas nas sinapses, a
desativação do receptor é prolongada.
Ambas as ações resultam em aumento efetivo
do influxo de Cl-. Além disso, os receptores
GABAA no estado aberto apresentam maior
afinidade pelo GABA que no estado fechado,
de modo que a capacidade das
benzodiazepinas de favorecer a abertura do
canal resulta, secundariamente, em uma
afinidade agonista aparentemente maior.
As benzodiazepinas não ativam os
receptores GABAA nativos na ausência de
GABA, porém ativam efetivamente
determinados receptores mutantes e
potencializam a ativação máxima por
agonistas parciais, indicando que atuam como
agonistas alostéricos positivos fracos.
● Esse mecanismo é compatível com a
localização conhecida do sítio de
ligação das benzodiazepinas na
interface entre os domínios externos
das subunidades α e γ.
● Esse sítio é um homólogo estrutural
dos dois sítios agonistas do GABA nas
interfaces entre as subunidades β e α.
Em estudos de dose-resposta do
GABA, as benzodiazepinas deslocam
a curva de resposta para a esquerda,
aumentando a potência aparente do
GABA em até três vezes.
■ Trata-se de um efeito
alostérico menor que o
produzido por outros
moduladores, como os
barbitúricos ou outros
anestésicos gerais.
A eficácia limitada das benzodiazepinas é
acompanhada de redução do potencial de
superdosagem fatal. Entretanto, a margem de
segurança diminui quando as benzodiazepinas
são coadministradas com álcool ou outros
sedativos/hipnóticos.
Efeitos na Respiração
Doses hipnóticas de benzodiazepínicos não
têm efeitos sobre a respiração em
indivíduos normais, mas deve-se ter
especial cuidado no tratamento de crianças
e de indivíduos com comprometimento da
função hepática, como alcoólicos.
Doses mais altas (pré-anestésica ou para
endoscopia) deprimem levemente a
ventilação alveolar e causam acidose
respiratória como consequência do
estímulo hipóxico; esses efeitos são
maiores em pacientes com doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), o
que pode resultar em hipóxia alveolar e/
ou narcose por CO2.
Eles podem causar apneia durante a anestesia
ou quando administrados com opióides.
!Pacientes gravemente intoxicados por
benzodiazepínicos requerem assistência
respiratória apenas quando ingerirem
outro fármaco depressor do SNC, mais
comumente o etanol.
Em contraste, doses hipnóticas de
benzodiazepínicos podem piorar os
distúrbios respiratórios relacionados ao
sono, por afetarem de maneira adversa o
controle sobre os músculos das vias
respiratórias superiores, ou por
diminuírem a resposta ventilatória ao
CO2.
§ Este último efeito pode
causar hipoventilação e
hipoxemia em alguns
pacientes com DPOC
grave, embora os
benzodiazepínicos possam,
em algumas instâncias,
melhorar o sono e a sua
estrutura.
!Em pacientes com apneia obstrutiva do
sono (AOS), doses hipnóticas de
benzodiazepínicos podem diminuir o
tônus muscular das vias respiratórias
superiores e exagerar o impacto dos
episódios apneicos sobre a hipóxia
alveolar, a hipertensão pulmonar e a
carga ventricular cardíaca. Muitos
clínicos consideram a presença de AOS
como uma contraindicação ao uso de
álcool ou de qualquer agente sedativo
hipnótico, incluindo os benzodiazepínicos.
!Deve-se também ter cautela com
pacientes que roncam regularmente,
pois a obstrução parcial das vias
respiratórias pode converter-se, sob a
influência desses fármacos, em uma AOS.
Além disso, os benzodiazepínicos podem
promover o surgimento de episódios de
apneia durante o sono REM (associados a
decréscimos na saturação de oxigênio) em
pacientes que estão se recuperando de um
infarto do miocárdio. Entretanto, não há
descrição de qualquer impacto desses
fármacos sobre a sobrevivência de
pacientes com doença cardíaca.
Efeitos no Sistema Cardiovascular
Os efeitos cardiovasculares dos
benzodiazepínicos não têm importância
em indivíduos normais, exceto na
intoxicação grave.
Em doses pré-anestésicas, todos os
benzodiazepínicos diminuem a pressão
sanguínea e aumentam a frequência
cardíaca.
Com o midazolam, os efeitos parecem estar
relacionados a uma diminuição da
resistência periférica, mas com o
diazepam eles são secundários a um
decréscimo no trabalho ventricular
esquerdo e no débito cardíaco.
O diazepam aumenta o fluxo coronário,
possivelmente porque provoca um
crescimento das concentrações intersticiais
de adenosina. O acúmulo desse metabólito
cardiodepressor também pode explicar os
efeitos inotrópicos negativos do fármaco.
Em grandes doses, o midazolam diminui
consideravelmente o fluxo sanguíneo e a
assimilação de oxigênio do cérebro.
Trato GI.
Alguns gastroenterologistas julgam que os
benzodiazepínicos são capazes de
melhorar uma variedade de distúrbios
gastrintestinais "relacionados com a
ansiedade”.
Eles protegem parcialmente contra as úlceras
de estresse em ratos, e o diazepam diminui
notavelmente a secreção gástrica noturna
em seres humanos. Outros agentes são
consideravelmente mais eficazes nos
distúrbios ácido-pépticos.
Absorção, destino e excreção
As propriedades fisicoquímicas e
farmacocinéticas dos benzodiazepínicos
afetam grandemente a sua utilidade clínica.
Todos eles têm altos coeficientes de
distribuição lipídeo-água na sua forma não
ionizada; entretanto, a lipofilia varia 50 vezes
mais conforme a polaridade e a
eletronegatividade de vários substituintes.
Todos os benzodiazepínicos são
completamente absorvidos, com exceção
do clorazepato; este fármaco é
rapidamente descarboxilado no suco
gástrico nordazepam, que em seguida é
completamente absorvido.
Os fármacos que agem sobre os receptores de
benzodiazepínicos podem ser divididos em
quatro categorias com base em suas
meias-vidas de eliminação:
1. Benzodiazepínicos de ação
ultrarrápida;
2. Agentes de ação curta (meias-vidas de
menos de 6 h), incluindo o triazolam e os
não benzodiazepínicos zolpidem
(meia-vida de aproximadamente 2 h) e
zopiclona (meia-vida de 5-6 h);
3. Agentes de ação intermediária
(meias-vidas de 6-24 h), incluindo o
estazolam e o temazepam;
4. Agentes de longa ação (meias-vidas de
mais de 24 h), incluindo o flurazepam,
diazepam e quazepam;
O flurazepam em si tem uma meia-vida curta
(aproximadamente 2-3 h), mas um metabólito
ativo principal, N-des-alqui-flurazepam, tem
vida longa (meia-vida de 47-100 h), o que
complica a classificação dos
benzodiazepínicos individualmente.
Os benzodiazepínicos e seus metabólitos
ativos ligam-se às proteínas plasmáticas. A
extensão da ligação correlaciona-se
fortemente com a solubilidade em lipídeos e
varia de cerca 70% para o alprazolam a quase
99% para o diazepam.
A concentração no liquido cerebroespinal é
aproximadamente igual a do fármaco livre
no plasma.
Há uma rápida captação dos
benzodiazepinicos para o interior do
cérebro e de outros órgãos altamente
perfundidos após a administração intravenosa
(ou a administração oral de um composto
rapidamente absorvido); essa rápida
captação é seguida por uma fase de
redistribuição para o interior dos tecidos
menos bem perfundidos, especialmente os
músculose a gordura.
A redistribuição é mais rápida para
fármacos com solubilidade mais alta em
lipídeos. Nos regimes usados para a sedação
noturna, a taxa de redistribuição pode ter às
vezes uma influência maior que a taxa de
biotransformação sobre a duração dos efeitos
sobre o SNC.
As cinéticas de redistribuição do diazepam e
de outros benzodiazepínicos lipofílicos
tomam-se mais complexas pela existência
de circulação êntero-hepática.
Os volumes de distribuição dos
benzodiazepínicos são grandes e em
muitos casos maiores nos pacientes
idosos.
Esses fármacos cruzam a barreira placentária
e são secretados pelo leite materno.
Os benzodiazepínicos são extensamente
metabolizados pelas CYP hepáticas,
particularmente CYPs 3A4 e 2C19. Alguns,
como o oxazepam, são diretamente
conjugados e não são metabolizados por essas
enzimas.
!Eritromicina, claritromicina, ritonavir,
itraconazol, cetoconazol, nefazodona e
suco de pomelo são inibidores da
CYP3A4 e podem afetar o metabolismo
dos benzodiazepinicos.
Como os metabólitos ativos de alguns
benzodiazepínicos são biotransformados mais
lentamente que os compostos originais, a
duração da ação de muitos benzodiazepinicos
tem pouca relação com a meia-vida de
eliminação do fármaco precursor
administrado, como observado anteriormente
para o flurazepam. De forma oposta, a taxa de
biotransformação de agentes inativados pela
reação inicial é um importante determinante
da duração da sua ação; eles incluem o
oxazepam, o lorazepam, o temazepam, o
triazolam e o midazolam.
O metabolismo dos benzodiazepínicos ocorre
em três estágios principais.
1. Para os benzodiazepínicos com um
substituinte na posição 1 (ou 2) do anel
diazepínico, a fase inicial e mais rápida do
metabolismo envolve a modificação e/ou a
remoção do substituinte.
Com exceção do triazolam,
alprazolam, estazolam e
midazolam, que contêm ou
um anel triazol ou imidazol
fusionado, os produtos
finais são compostos
N-desalquilados
biologicamente ativos.
Um desses compostos, o
nordazepam, é um
importante metabólito,
comum à biotransformação
do diazepam, clorazepato e
prazepam;
É também formado a partir do
demoxepam, um
importante metabólito do
clordiazepóxido.
2. A segunda fase do metabolismo
envolve a hidroxilação na posição três e
também habitualmente resulta em um
derivado ativo. Essas reações têm taxas
habitualmente muito mais lentas que as do
primeiro estágio (meias-vidas> 40-50 h)
de tal modo que não ocorre um apreciável
acúmulo de produtos hidroxilados com
substituintes intactos na posição um.
Há duas importantes exceções a esta regra:
(1) pequenas quantidades de temazepina
acumulam-se durante a administração crônica
de diazepam; e
(2) após a substituição do enxofre pelo
oxigênio no quazepam, a maior parte do
2-oxoquazepam resultante é lentamente
hidroxilado na posição três, sem remoção do
grupo N-alquil. Entretanto, apenas pequenas
quantidades do derivado 3-hidroxila se
acumulam durante a administração crônica de
quazepam, pois esse composto é conjugado a
uma taxa extraordinariamente rápida. Em
contraste, o N-desalquilflurazepam formado
pela via metabólica "menor" acumula-se
durante a administração de quazepam e
contribui significativamente para o efeito
clínico global.
3. A terceira das principais fases do
metabolismo é a conjugação dos
compostos 3-hidroxila, principalmente
com o ácido glicurônico; as meias-vidas
dessas reações são em geral de 6-12 h e os
produtos são invariavelmente inativos.
Usos terapêuticos
A maior parte dos benzodiazepínicos pode ser
usada de forma intercambiável. Por exemplo,
o diazepam pode ser usado para a abstinência
alcoólica, e a maior parte dos
benzodiazepínicos age como hipnóticos. Em
geral, os usos terapêuticos de um dado
benzodiazepínico dependem da sua meia-vida
e podem não se ajustar às indicações
aprovadas pelo FDA.
Os benzodiazepínicos úteis como
anticonvulsivantes têm meia-vida longa e
a entrada rápida no cérebro é necessária
para a eficácia no tratamento do estado
epiléptico.
Uma meia-vida de eliminação curta é
desejável para os hipnóticos, embora isso
traga a desvantagem de maior propensão
ao uso abusivo e de maior gravidade da
abstinência após a interrupção do fármaco.
Os agentes usados contra a ansiedade, em
contraste, devem ter meia-vida longa, a
despeito da desvantagem trazida pelo risco
de déficits neuropsicológicos causados
pelo seu acúmulo.
Efeitos adversos
No momento em que a
concentração plasmática atinge o pico, é
previsível que doses hipnóticas de
benzodiazepínicos causem graus variáveis de
delírio, lassidão, aumento dos tempos de
reação, falta de coordenação motora,
comprometimento das funções mentais e
motoras, confusão e amnésia anterógrada. A
cognição parece ser menos afetada que o
desempenho motor. Todos esses efeitos
podem comprometer grandemente a
capacidade de conduzir veículos e outras
habilidades psicomotoras, especialmente
quando combinados aos efeitos do etanol.
Quando o fármaco é dado na hora de dormir, a
persistência desses resultados durante as
horas que se seguem ao despertar é
considerada um efeito adverso. Esses efeitos
residuais, relacionados com a dose, podem ter
caráter insidioso, porque a maior parte dos
indivíduos subestima o grau de seu
comprometimento. Pode ocorrer também
sonolência diurna residual, mesmo que um
tratamento farmacológico bem-sucedido possa
reduzir a sonolência diurna resultante da
insônia crônica (Dement, 1991). A
intensidade e a incidência de toxicidade para o
SNC geralmente aumentam com a idade;
estão ao mesmo tempo envolvidos fatores
farmacocinéticos e farmacodinâmicos
(Monane, 1992).
Outros efeitos colaterais
relativamente comuns dos benzodiazepínicos
são fraqueza, dor de cabeça, visão borrada,
vertigem, náuseas e vômitos, desconforto
epigástrico e diarreia; são muito mais raras
as dores articulares, torácicas e a
incontinência. Às vezes, os benzodiazepínicos
anticonvulsivantes na verdade aumentam a
frequência de convulsões em pacientes com
epilepsia.
Efeitos psicológicos adversos
Os benzodiazepínicos podem
causar efeitos paradoxais. O flurazepam
aumenta ocasionalmente a incidência de
pesadelos - especialmente durante a primeira
semana de uso - e às vezes causa tagarelice,
ansiedade, irritabilidade, taquicardia e
sudorese. A ocorrência de amnésia, euforia,
inquietação, alucinações, sonambulismo,
falar ao dormir, outros comportamentos
complexos e comportamento hipomaníaco
já foi descrita durante o uso de vários
benzodiazepínicos. A estimulação de um
comportamento bizarro e desinibido já foi
notada em alguns usuários, ao passo que em
outros podem ocorrer hostilidade e raiva;
essas reações são às vezes coletivamente
chamadas de reações de desinibição ou de
descontrole. O uso desses agentes
ocasionalmente também é acompanhado de
paranoia, depressão e ideação suicida. Essas
reações paradoxais ou de desinibição são raras
e parecem estar relacionadas com a dose.
O uso crônico de
benzodiazepínicos traz o risco de desenvolver
dependência e uso abusivo. Uma leve
dependência pode desenvolver-se em muitos
pacientes que tomaram doses terapêuticas de
benzodiazepínicos de forma regular por
períodos prolongados. Os sintomas de
abstinência podem incluir a intensificação
temporária dos problemas que originalmente
levaram ao uso (p. ex., insônia e ansiedade).
Disforia, irritabilidade, suores, sonhos
desagradáveis, tremores, anorexia, síncopes e
tonturas também podem ocorrer,
especialmente quando a abstinência de
benzodiazepínicos ocorre subitamente
Por esse motivo é prudente
reduzir gradualmente as doses, quando o
tratamento está para ser interrompido.
Interações Medicamentosas
O etanol aumenta a taxa de
absorção dos benzodiazepínicos e a depressão
do SNC a eles associada. A combinação de
valproato com benzodiazepínicos pode causar
episódios psicóticos.
NÃO-BENZODIAZEPíNICOS:
Os hipnóticos nessa classe são
comumente chamados de "compostos Z".
Eles incluem zolpidem, zaleplona, zopiclona
e eszopiclona, que é um enantiômero S( +) da
zopiclona. Embora os compostos Z não sejam
estruturalmente relacionadosum ao outro e
aos benzodiazepínicos, seu efeito terapêutico
como hipnóticos é devido aos efeitos
agonistas no local benzodiazepínico do
receptor GABAA. Em comparação com os
benzodiazepínicos, os compostos Z são
menos eficazes como anticonvulsivantes ou
relaxantes musculares, o que pode estar
relacionado a sua relativa seletividade para
receptores GABAA que contêm a subunidade
a1. Durante a última década, os compostos Z
substituíram amplamente os
benzodiazepínicos no tratamento da insônia.
Os compostos Z foram inicialmente
promovidos como tendo menos potencial para
dependência e para uso abusivo do que os
benzodiazepínicos tradicionais. Entretanto,
com base na experiência clínica após a
comercialização com zopiclona e zolpidem,
pode-se esperar tolerância e dependência
física durante o uso prolongado de compostos
Z, especialmente com doses mais altas.
A zaleplona e o zolpidem são
eficazes em aliviar a insônia motivada pela
incapacidade de conciliar o sono. Ambos já
foram aprovados pelo FDA para uso contínuo
por até 7-10 dias. Têm eficácia hipnótica
prolongada, sem ocorrência de insônia de
rebote na interrupção súbita (Mitler, 2000,
Walsh e cols., 2000). Têm graus similares de
eficácia. O zolpidem tem uma meia-vida de
cerca de 2 h, suficiente para cobrir a maior
parte de um período típico de 8 h de sono e é
atualmente aprovado apenas para uso ao
deitar. A zaleplona tem meia-vida mais curta,
de cerca de 1 hora, o que oferece a
possibilidade de dose segura mais tarde à
noite, até 4 h antes da hora prevista para
levantar. Como resultado, a zaleplona é
aprovada para uso imediato ao deitar ou
quando o paciente tem dificuldade de
conciliar o sono após essa hora. Em
decorrência de sua curta meia-vida, ela não se
mostrou diferente do placebo em mensurações
da duração do sono e do número de
despertares. A zaleplona e o zolpidem podem
diferir em efeitos colaterais residuais; a
administração do zolpidem muito tarde à
noite já se associou à sedação matutina, ao
retardo dos tempos de reação e à amnésia
anterógrada, situação em que a zaleplona
não difere do placebo.
Zaleplona. A zaleplona é um não
benzodiazepínico da classe das
pirazolpirimidinas.
A zaleplona se conecta
preferencialmente ao local de ligação dos
benzodiazepínicos sobre os receptores
GABAA que contêm subunidades a1. Ela é
rapidamente absorvida e alcança
concentrações plasmáticas de pico em cerca
de 1 hora. Sua biodisponibilidade é de
aproximadamente 30%, por causa do
metabolismo pré-sistêmico. Tem um volume
de distribuição de aproximadamente 1,4 L/kg
e , uma ligação às proteínas plasmáticas de
aproximadamente 60%. E metabolizada em
grande parte por aldeído oxidase e em menor
extensão pela CYP3A4. Seus metabólitos
oxidativos são convertidos em glicuronídeos e
eliminados na urina. Menos de 1% da
zaleplona é excretada de forma inalterada na
urina. Nenhum dos seus metabólitos é
farmacologicamente ativo.
A zaleplona (habitualmente
administrada em doses de 5, 1 O e 20 mg) tem
sido estudada em ensaios clínicos envolvendo
pacientes com insônia crônica ou transitória
(Dooley e Plosker, 2000), concentrando-se
nos seus efeitos em diminuir a latência do
sono. Indivíduos com insônia crônica ou
transitória tratados com zaleplona
experimentaram períodos mais curtos de
latência do sono do que indivíduos tratados
com placebo.
Zolpidem. Efeito agonista sobre GABAA. O
zolpidem é um fármaco sedativo-hipnótico
não benzodiazepínico. É classificado como
um imidazopiridina.
Ao contrário dos
benzodiazepínicos, em humanos normais o
zolpidem tem pouco efeito sobre os estágios
do sono. Ele é tão eficaz quanto os
benzodiazepínicos em diminuir a latência do
sono e em prolongar o tempo de sono total em
pacientes com insônia. Após a sua
interrupção, os efeitos benéficos sobre o sono
persistem, segundo relatos, por até uma
semana (Herrmann e cols., 1993), mas
também já se descreveu insônia de rebote
leve, na primeira noite. Apenas raramente e
sob circunstâncias pouco habituais surgem
tolerância e dependência fisica.
De fato, a melhora do tempo
de sono induzida pelo zolpidem nos
indivíduos com insônia crônica manteve-se
durante até 6 meses de tratamento sem
sinais de abstinência ou rebote após a sua
interrupção (Kummer e cols., 1993). No
entanto, para insônia, ele é aprovado apenas
para tratamentos de curta duração. Em doses
terapêuticas (5-10 mg), a produção de sedação
diurna residual ou amnésia não é frequente,
sendo também baixa a incidência de outros
efeitos adversos (p. ex., queixas
gastrintestinais ou tonturas). Tal como ocorre
com os benzodiazepínicos, a overdose de
zolpidem não produz depressão respiratória
grave, a menos que outros agentes (p. ex.,
etanol) também sejam ingeridos (Garnier e
cols., 1994). Doses hipnóticas aumentam a
hipoxia e a hipercapnia dos pacientes com
apneia obstrutiva do sono.
O zolpidem é prontamente
absorvido a partir do trato gastrintestinal; o
metabolismo hepático de primeira passagem
resulta em uma biodisponibilidade oral de
cerca de 70%, mas este valor é mais baixo
quando o fármaco é ingerido com alimentos,
por causa da absorção mais lenta e do
aumento do fluxo sanguíneo hepático. É
eliminado quase que inteiramente por
conversão a produtos inativos no fígado, em
grande parte por oxidação dos grupos
metila existentes sobre os anéis fenila e
imidazopiridina aos correspondentes ácidos
carboxílicos. Sua meia-vida plasmática é de
aproximadamente 2 h em indivíduos com
função e fluxo sanguíneo hepático normais.
Esse valor pode elevar-se duas vezes ou mais
nos indivíduos com cirrose e também tende a
ser maior em indivíduos idosos; o ajuste das
doses é com frequência necessário em ambas
as categorias de pacientes. Embora pouco ou
nenhum zolpidem inalterado seja encontrado
na urina, a eliminação é mais lenta em
pacientes com insuficiência renal crônica, em
grande parte devido a um aumento no seu
volume aparente de distribuição.
Eszopiclona - A eszopiclona é o enantiômero
S(+) ativo da zopiclona. A eszopiclona é
usada para tratamento prolongado de
insônia e para a manutenção do sono. É
prescrita para pacientes que têm dificuldades
para donnh, assim como para aqueles que têm
dificuldade de permanecer donnindo e está
disponível em comprimidos de 1, 2 ou 3 mg.
Todos os estudos crônicos
conduzidos até o momento constataram que a
eszopiclona reduziu a latência para início
do sono. Não foi observada nenhuma
tolerância, nem sinais de abstinência grave,
como convulsões ou insônia de rebote,
notadas com a descontinuação do fármaco.
Entretanto, Abstinência branda que consiste
em sonhos anormais, ansiedade, náuseas e
mal-estar estomacal podem ocorrer (taxa igual
ou inferior a 2%). Um efeito adverso menor
da eszopiclona foi paladar amargo.
A eszopiclona é absorvida rapidamente após
administração oral, com uma
biodisponibilidade de aproximadamente 80%
e apresenta ampla distribuição em todo o
corpo. É 50-60% ligada às proteínas
plasmáticas e tem uma meia-vida de
aproximadamente 6 h. , E metabolizada por
CYP 3A4 e 2E 1. Acredita-se que a
eszopiclona exerça seus efeitos promotores
do sono através de seu aumento da função
do receptor de GABA A no local de ligação
benzodiazepínico.
Barbitúric�
Os barbitúricos deprimem
reversivelmente a atividade de todos os
tecidos excitáveis. O SNC é
extraordinariamente sensível, mas os efeitos
diretos sobre os tecidos excitáveis periféricos
são fracos mesmo quando são administrados
em concentrações anestésicas. Entretanto,
déficits sérios da função cardiovascular e de
outras funções periféricas ocorrem na
intoxicação aguda por barbitúricos.
SNC - Mecanismo de ação
Os barbitúricos agem por todo o SNC; doses
não anestésicas suprimem preferencialmente
as respostas polissinápticas. A facilitação é
reduzida e a inibição habitualmente se
intensifica. O local de inibição é ora
pós-sináptico, como nas células piramidais
cerebelares e corticais, no núcleo cuneado,
substância negra e neurônios de retransmissão
talâmicos, ou pré-sinápticos, como na medula
espinal. A intensificação da inibição ocorre
primariamente nas sinapsesonde a
neurotransmissão é mediada pela ação do
GABA sobre os receptores GABAA.
● Assim como os
benzodiazepínicos, os barbitúricos
intensificam a ligação do GABA
com os receptores GABAA de
modo dependente de cloreto e
sensível a picrotoxina; no entanto,
os barbitúricos promovem (em vez
de reduzir) a ligação dos
benzodiazepínicos;
● Os barbitúricos potencializam as
correntes de cloreto induzidas por
GABA, prolongando os períodos
durante os quais ocorrem os surtos
de abertura do canal, em vez de
aumentar a frequência desses
surtos, tal como fazem os
benzodiazepínicos.
● Apenas as subunidades a e beta
(e não y) são necessárias para a
ação dos barbitúricos;
● Aumentos induzidos por
barbitúricos na condutância de
cloreto não são afetados pela
supressão dos resíduos de tirosina
e treonina na subunidade ~ que
governa a sensibilidade dos
receptores GABAA à ativação por
agonistas
Concentrações subanestésicas de barbitúricos
também podem reduzir as despolarizações
induzidas por glutamato ; apenas os subtipos
AMPA de receptores de glutamato sensíveis
ao ácido caínico (Figura 14-1 O) ou ácido
quisquálico parecem afetados. Em
concentrações mais altas que produzem
anestesia, o pentobarbital suprime o disparo
neuronial repetitivo de alta frequência,
aparentemente como resultado da inibição da
função de canais de Na+ sensíveis à
tetrodotoxina dependentes de voltagem
(Figura 11-4); nesse caso, entretanto, ambos
os estereoisômeros são quase igualmente
eficazes (Frenkel e cols., 1990). Em
concentrações ainda mais altas, as
condutâncias de K+ dependentes de voltagem
são reduzidas. Consideradas em conjunto, as
descobertas de que os barbitúricos ativam os
receptores inibitórios GABA A e inibem os
receptores excitatórias AMPA podem explicar
os seus efeitos depressores sobre o SNC.
Os barbitúricos podem
produzir todos os graus de depressão do SNC,
variando desde leve sedação até anestesia
geral. Seu uso para anestesia geral é
discutido no Capítulo 19. Determinados
barbitúricos, particularmente aqueles
contendo um substituinte 5-fenila (p. ex., o
fenobarbital e o mefobarbital), têm atividade
anticonvulsivante seletiva (Capítulo 21). A
sua ação contra a ansiedade é inferior à dos
benzodiazepínicos.
Exceto pela atividade anticonvulsivante do
fenobarbital e seus congêneres, os barbitúricos
possuem baixo grau de seletividade e pequeno
índice terapêutico. Assim, não é possível obter
um efeito desejado sem evidências de
depressão geral do SNC. A percepção e a
reação à dor são relativamente poupadas até
quase o momento da inconsciência e, em
pequenas doses, os barbitúricos aumentam as
reações aos estímulos dolorosos. Por essa
razão não se pode confiar neles para produzir
sedação ou sono na presença de dor, ainda que
moderada.
Efeitos sobre os estágios do sono.
Doses hipnóticas de barbitúricos aumentam o
tempo de sono total e alteram os estágios do
sono de modo dependente da dose. Tal como
os benzodiazepínicos, eles diminuem a
latência do sono, o número de despertares e as
durações do sono REM e de ondas lentas.
Com a repetição da administração notuma,
ocorre em poucos dias alguma tolerância
aos efeitos sobre o sono, e o efeito sobre o
tempo de sono total pode reduzir-se em até
50% após 2 semanas de uso. A interrupção
leva a aumentos de rebote em todos os
parâmetros para os quais se descreve uma
redução pelos barbitúricos
Tolerância. Pode ocorrer tolerância
farmacodinâmica (funcional) e
farmacocinética aos barbitúricos. A
primeira contribui mais para a diminuição
dos efeitos do que a última. Com a
administração crônica de doses gradualmente
crescentes, a tolerância farmacodinâmica
continua a se desenvolver durante um período
de semanas a meses, dependendo do esquema
de doses, ao passo que a farmacocinética
alcança seu pico em um período de uns
poucos dias a 1 semana. A tolerância aos
efeitos sobre o humor, a sedação e a hipnose
ocorre mais prontamente e é maior que a
tolerância aos efeitos anticonvulsivantes e
letais; assim, à medida que ela aumenta, o
índice terapêutico diminui. A tolerância
farmacodinâmica aos barbitúricos confere
tolerância cruzada a todos os fármacos
depressores do SNC, inclusive o etanol.
Estruturas nervosas periféricas. Os
barbitúricos deprimem seletivamente a
transmissão nos gânglios autônomos e
reduzem a excitação nicotinica pelos ésteres
de colina. Esse efeito pode responder, pelo
menos em parte, pela queda da pressão
arterial produzida pelos oxibarbitúricos
intravenosos e pela intoxicação grave por
barbitúricos. Nas junções neuromusculares
esqueléticas, os efeitos bloqueadores da
tubocurarina e do decametônio são
igualmente intensificados durante a
anestesia com barbitúricos. Essas ações
provavelmente resultam da capacidade dos
barbitúricos de inibir, em concentrações
hipnóticas e anestésicas, a passagem de
corrente através dos receptores colinérgicos
nicotinicos. Vários mecanismos distintos
parecem envolvidos e há pouca evidência de
estereosseletividade.
Respiração. Os barbitúricos deprimem
igualmente o impulso respiratório e os
mecanismos responsáveis pelo caráter rítmico
da respiração. Os barbitúricos deprimem
apenas levemente os reflexos protetores, até
que o grau de intoxicação seja suficiente para
produzir grave depressão respiratória. Tosse,
espirros, soluços e laringospasmo podem
ocorrer quando se empregam barbitúricos
como anestésicos intravenosos. De fato, o
laringospasmo é uma das principais
complicações da anestesia com barbitúricos.
Sistema cardiovascular. Quando
administrados por via oral em doses sedativas
ou hipnóticas, os barbitúricos não produzem
efeitos cardiovasculares significativos e
declarados, exceto por uma leve diminuição
da pressão arterial e da frequência cardíaca,
tal como ocorre no sono normal.
Observam-se com frequência
outras alterações cardiovasculares quando o
tiopental e outros tiobarbitúricos intravenosos
são administrados após medicação
pré-anestésica convencional, incluindo
redução do fluxo sanguíneo renal e cerebral,
com notável queda na pressão do LCS.
Embora as arritmias cardíacas sejam
observadas apenas infrequentemente, a
anestesia intravenosa com barbitúricos pode
aumentar a incidência de arritmias
ventriculares, especialmente quando a
epinefrina ou o halotano estão também
presentes. As concentrações anestésicas de
barbitúricos têm efeitos eletrofisiológicos
diretos sobre o coração: além de deprimir os
canais de Na+, eles reduzem a função de pelo
menos dois tipos de canais de K+ (Nattel e
cols., 1990; Pancrazio e cols., 1993).
Entretanto, a depressão direta da
contratilidade cardíaca ocorre apenas quando
são administradas doses várias vezes
superiores às necessárias para anestesiar, o
que provavelmente contribui para a depressão
cardiovascular que acompanha o
envenenamento agudo por barbitúrico.
Fígado - Agudamente, os barbitúricos se
combinam a várias enzimas do CYP e inibem
a biotransformação de um número de outros
fármacos e substratos endógenos, como os
esteroides; outros substratos podem inibir
reciprocamente as biotransformações dos
barbitúricos. Podem ocorrer interações
medicamentosas mesmo quando as outras
substâncias e os barbitúricos são oxidados por
diferentes sistemas enzimáticos microssomais.
Absorção, destino e excreção
Para uso sedativo-hipnótico, os
barbitúricos são habitualmente administrados
por via oral. Essas doses têm absorção rápida
e provavelmente completa. O início da ação
varia de 10-60 min, dependendo do agente e
da formulação, e sofre retardo pela presença
de alimentos no estômago. A via intravenosa
habitualmente é reservada para o tratamento
do estado epiléptico (fenobarbital sódico) ou
para a indução e/ou manutenção de anestesia
geral (p. ex., tiopental ou metoexital).
Os barbitúricos
distribuem-se amplamente e cruzam
prontamente a placenta. Os altamente
lipossolúveis, liderados pelos que são usados
para induzir anestesia, sofrem redistribuição
após a injeção intravenosa. A captação pelos
tecidos menos vasculares, especialmente os
músculos e a gordura, leva a um declínio da
concentração de barbitúrico noplasma e no
cérebro. Com o tiopental e o metoexital, o
resultado é que os pacientes despertem em
5-15 min após a injeção de doses anestésicas
habituais.
A eliminação metabólica dos
barbitúricos é mais rápida em pessoas jovens
do que em idosos e lactentes, e as meias-vidas
aumentam durante a gestação, em parte por
causa da expansão do volume de distribuição.
A doença hepática crônica, especialmente a
cirrose, aumenta frequentemente a meia-vida
dos barbitúricos biotransformáveis. A
administração repetida, especialmente de
fenobarbital, diminui a meia-vida dos
barbitúricos metabolizados, em consequência
da indução de enzimas microssomais
Efeitos adversos
A sonolência pode durar
apenas umas poucas horas após uma dose
hipnótica de barbitúricos, mas a depressão
residual do SNC é às vezes evidente no dia
seguinte; alterações sutis do humor podem ser
demonstráveis, bem como o
comprometimento do julgamento e das
habilidades motoras finas.
Os efeitos residuais também
tomam a forma de vertigens, náuseas, vômitos
ou diarreia, ou às vezes podem manifestar-se
como franca excitação. O usuário pode
despertar levemente intoxicado e sentir -se
eufórico e energético; mais tarde, à medida
que as demandas das atividades diurnas
desafiam as faculdades possivelmente
comprometidas, o usuário pode exibir
irritabilidade e mau humor.
Excitação paradoxal. Em algumas pessoas,
os barbitúricos produzem excitação em vez de
depressão e o paciente pode parecer
embriagado. Esse tipo de idiossincrasia é
relativamente comum entre pacientes
geriátricos e debilitados e ocorre mais
frequentemente com o fenobarbital e com os
N-metilbarbitúricos. Os barbitúricos
podem causar inquietação, excitação e até
mesmo delírio quando ministrados na
presença de dor e podem piorar a
percepção da dor.
Hipersensibilidade
Ocorrem reações alérgicas, especialmente em
pessoas com asma, urticária, angioedema ou
condições similares.
Interações medicamentosas
Os barbitúricos combinam-se com outros
depressores do SNC causando depressão
grave; o etanol é o mais frequente agressor,
sendo também comuns as interações com
anti-histamínicos de primeira geração. A
isoniazida, o metilfenidato e os inibidores da
monoaminoxidase também aumentam os
efeitos depressores sobre o SNC.
Os barbitúricos inibem por competição o
metabolismo de certos outros fármacos;
entretanto, o maior número de interações
medicamentosas resulta da indução das
enzimas do CYP hepáticas e da aceleração
da eliminação de muitos fármacos e
substâncias endógenas. O metabolismo das
vitaminas D e K se acelera, o que pode
comprometer a mineralização óssea e
diminuir a absorção de Ca2+ em pacientes
que tomam fenobarbital e responder pelos
defeitos de coagulação descritos em
neonatos cujas mães tenham tomado
fenobarbital. A indução de enzimas hepáticas
aumenta o metabolismo de hormônios
esteróides endógenos, o que pode causar
distúrbios endócrinos e falha dos
contraceptivos orais, podendo resultar em
gestação indesejada. Os barbitúricos também
induzem a geração hepática de metabólitos
tóxicos dos clorocarbônicos (clorofórmio,
tricloroetileno, tetracloreto de carbono) e
promovem, consequentemente, a peroxidação
dos lipídeos, o que facilita a necrose periportal
do fígado causada por esses agentes.
Outros efeitos adversos. Como aumentam a
síntese de porfirina, os barbitúricos são
absolutamente contraindicados em pacientes
com porfiria intermitente aguda ou porfiria
variegada. Em doses hipnóticas, são pequenos
os efeitos dos barbitúricos sobre o controle da
respiração; entretanto, na presença de
insuficiência pulmonar, pode ocorrer
depressão respiratória grave, e por este motivo
são contraindicados. A injeção intravenosa
rápida de um barbitúrico pode causar um
colapso cardiovascular antes que venha a
anestesia, de modo que os sinais de
profundidade da anestesia originados do SNC
podem não alertar adequadamente sobre a
iminente toxicidade. A pressão arterial pode
cair para níveis de choque; mesmo a injeção
intravenosa lenta de barbitúricos com
frequência produz apneia e às vezes > 8
laringoespasmo, tosse e outras dificuldades
respiratórias.