1 Circulação e Migração de Leucócitos para os Tecidos

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Imunologia 
Circulação e Migração de Leucócitos para os Tecidos 
 
É sabido que as células do sistema imunológico são produzidas na medula óssea, onde são encontradas células progenitoras 
(células tronco) que fornecerão as linhagens celulares do sistema imunológico, entre essas células há os leucócitos e dentro 
dos leucócitos há os linfócitos B e T. Os linfócitos T migrarão para o Timo, onde sofrerão maturação e posteriormente 
irão para o sangue, indo para os órgãos linfoides periféricos e farão também circulação. Já os linfócitos B se tornarão 
maduros e vão para o sangue e posteriormente irão para os linfonodos e baço, fazendo também circulação. Porém, 
como acontecem e o que estimulam essas migrações celulares? 
Uma característica muito importante do sistema imune é essa função de migrar células através 
do sangue para os tecidos, não sendo preciso que haja células específicas de defesa em todas 
as áreas do corpo. Essa migração tem basicamente três funções principais: A primeira é a 
migração de neutrófilos e monócitos (no tecido virarão macrófagos) para os locais de infecção 
(diapedese). Também há a migração de células T e B naive migram para os linfonodos, mas 
também, após serem estimuladas, migrarão para os tecidos para fazer suas funções. E também 
há células T efetoras disponíveis no sangue que migrarão para os tecidos infectados e farão suas 
funções efetoras. A migração de um leucócito para fora do sangue está relacionada com o 
controle de uma infecção ou lesão e é chamada de roaming de leucócitos. 
Na medula óssea, a partir de uma célula progenitora haverá a produção de diferentes linhagens 
de linfócitos. O progenitor comum de linfócitos formará o linfócito T que passará pelo timo para 
sua maturação e seleção e, no linfonodo, haverá a 
presença de CD4 e CD8. O CD4, quando ativado, ativará 
em um dos padrões chamados de Th1, Th2 ou Th17. 
Haverá dois tipos de CD8 e ainda haverá células T 
regulatórias que serão responsáveis pela regulação do 
processo inflamatório. 
Além disso, temos a presença de linfócitos B que migrarão 
para o linfonodo e, quando ativados, serão produtores de 
anticorpos através de sua transformação em plasmócitos. 
Os linfócitos naive migram de forma constante para os 
tecidos linfoides secundários e para outros tecidos tanto 
com algum processo de infecção ou lesão e isso é 
necessário para que ocorra essa circulação de linfócitos 
na corrente sanguínea e nos tecidos periféricos 
secundários. Esse processo de migração está intimamente ligado com estímulos químicos envolvendo substancias que 
irão servir para o reconhecimento superfícies celulares onde deverá reagir (receptores de adesão) e substancias químicas 
que estimulam (quimioatração) a atração para aquele tecido (receptores de quimiocina). Essas substancias são produzidas 
(adresinas e quimiocinas) pelos próprios leucócitos como por células endoteliais de vários tecidos. Essa migração pode 
ocorrer tanto para os linfonodos quanto para os tecidos. Em tecido danificado, células endoteliais e macrófagos presentes 
no tecido secretarão grande quantidade de citocinas e quimiocinas. Essa secreção resultará em aumento de receptores 
na superfície para que leucócitos reconheçam esses tecidos e também de quimiocina que atraem a migração das células 
imunes para aquele lugar, possibilitando o combate de infecções e regeneração do tecido afetado. Esse mecanismo é 
importante para o recrutamento de linfócitos pelo sangue 
 
Moléculas de adesão presentes nos endotélios 
 
Entre as moléculas de adesão, temos a presença de selectinas e seus ligantes como também as integrinas e seus ligantes. 
As selectinas são moléculas de adesão que são ligados a carboidratos de membrana plasmática que medeiam um passo 
inicial de adesão de baixa afinidade entre os leucócitos circulantes e as células endoteliais que encobrem os vasos capilares. 
Os receptores interagem com essas moléculas e os domínios extracelulares das selectinas são similares as selectinas do 
tipo C, então essas selectinas serão expressas nos leucócitos e nas células endoteliais para que haja o reconhecimento. 
Entre as selectinas há três tipos principais, a P-selectina (encontrados no endotélio e ativos por histamina e trombina e 
farão com que células como neutrófilos, monócitos e células T que tenham ligantes para essa molécula interajam e atraiam 
a migração para esse tecido), a E-selectina (produzidas no endotélio, ativas por outras citocinas, como IL1 e TNF e fará 
com que as células que tem ligantes para essas substancias migrem) e a L-selectina (encontradas em neutrófilos e 
monócitos, células T virgens e de memória central e células B naive, com ligantes no endotélio, fazendo com que essas 
células migrem para o tecido a partir do reconhecimento. 
Há ainda as integrinas, que são proteínas de superfície celular, geralmente compostas por duas cadeias polipeptídicas, e 
tem a função de medias a adesão das células com outras células ou a matriz dessas células através de interação química 
entre os ligantes. Há basicamente quatro tipos mais importantes de integrina, a LFA-1 (presentes em neutrófilos, monócitos, 
células T naives e efetoras e células B, tendo como ligantes o ICAM-1 e ICAM-2 presentes no endotélio e são regulados 
por citocinas), a Mac-1 (presente em neutrófilos, monócitos e células dendríticas, tendo como ligante o ICAM-1, ICAM-2 e 
também presente em endotélio, também regulados por citocinas), a VLA-4 (presente em células T naive efetoras e de 
memória e monócitos, tendo como ligantes o VCAM e também presentes no endotélio) e também a integrina A4β1 
(presente em monócitos, células T e células C, tendo como ligante o VCAM e as MadCAM, presentes no endotélio e 
também regulados por citocinas) 
Inicialmente há interações de baixa afinidade com os receptores e 
posteriormente há interação de alta afinidade. Essa característica tem relação 
com o enovelamento da proteína do receptor. Quando há muito 
enovelamento há pouca exposição dos receptores com seus ligantes, porém, 
com o estímulo de quimiocinas há um remodelamento das proteínas, 
aumentando a exposição para seus receptores e aumentando sua afinidade. 
 
 
As quimiocinas são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que 
estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do 
sangue para os tecidos. Há um grupo de quimiocinas CC (beta) e um grupo chamadas 
de CXC (alfa). Além disso há as quimiocinas CX3C que é um grupo um pouco 
diferente, mas que só possui uma quimiocina como constituinte. As quimiocinas do tipo 
CC estão relacionadas a migração principalmente de leucócitos para diferentes lugares 
do tecido. Já para a família de CXC haverá uma relação de migração para neutrófilos, 
mas também temos alguns grupos de CXC que também recrutará células T efetoras. 
Os receptores para essas quimiocinas pertencem aos receptores associados a proteína G e vão fazer sinalizações 
intracelulares. Diferentes combinações de receptores de quimiocinas são expressos em diferentes tipos de leucócitos e 
essa união de diferentes receptores para diferentes ligantes fará com que haja um padrão distinto de migração de 
leucócitos. As ações biológicas das quimiocinas estão relacionadas com o recrutamento de leucócitos circulantes, através 
de aumento de afinidade e também com o envolvimento com a maturação e desenvolvimento de órgãos linfoides, assim 
como auxiliam no caminho dos linfócitos T pelo corpo, controlando e direcionando a migração dessas células. As quimiocinas 
também são importantes para as migrações das células dendríticas para apresentação de antígeno para as células T nos 
Obs: com as integrinas há uma ligação 
de mais alta afinidade, possibilitando o 
processo de rolagem (inicialmente as 
células interagem entre selectinas e 
depois há a interação com integrinas 
para a migração para o tecido 
Quimiocinas e receptores de quimiocinas 
linfonodos, essa migração vai depender principalmentedo receptor de quimiocina chamado de CCR-7 que é induzido por 
próprios estímulos da célula ou por captura de algum microrganismo. E a migração dos linfócitos T efetoras para os 
tecidos se dá por receptores CXCR-3, CXCR-3B, CXCR-7 e CXCR-4. 
Interessantemente, possuímos 2 receptores presentes em células, o CCR-5 e o CXCR-4 que são correceptores do HIV, 
além de usar o CD4 como receptor de entrada 
 
Ações Biológicas das Quimiocinas 
 
• As quimiocinas são essenciais para o recrutamento de leucócitos circulantes dos vasos sanguíneos para os locais 
extravasculares 
• Adesão aumentada dos leucócitos ao endotélio 
• Migração dos leucócitos para locais de infecção ou tecido danificado 
• As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos e outros 
leucócitos através das diferentes regiões dos tecidos linfoides periféricos 
• As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos locais de infecção para a drenagem dos linfonodos 
 
 
 
Os macrófagos iniciarão o processo de 
migração e posteriormente quimiocinas, 
selectinas e integrinas trabalharão em 
conjunto para a migração regulada e 
controlada, evitando hiper inflamações. 
O processo iniciará através da captura 
de microrganismos pelos macrófagos, 
que, a partir dessa interação, produzem 
citosinas pró-inflamatórias. Essas citocinas ativarão o mecanismo de reação inflamatória, fazendo com que as células de 
endotélios comecem a expressar selectinas. Além disso, os macrófagos irão liberar uma grande quantidade de quimiocinas 
que estimularão o recrutamento de determinadas células do sistema imune. Os receptores presentes nas células 
reconhecerão as quimiocinas e farão com que aconteça inicialmente uma baixa afinidade entre as selectinas e os ligantes 
de selectinas. Essa baixa afinidade fará com que estruturas se liguem, mas logo se dissociem (força do fluxo sanguíneo), 
iniciando o processo de rolagem e diminuindo a velocidade dessas células, aumentando a afinidade através de interação 
entre integrinas e seus ligantes. Esse processo fará com que a interação entre a célula do sistema imune e as células do 
endotélio se intensifiquem, gerando uma adesão estável do leucócito, permitindo a migração por meio de espaços 
intracelulares. Finalmente ocorre a passagem da célula do sangue para os tecidos mediante ligações de integrina e por 
rompimentos de junções aderentes entre as células epiteliais dos vasos. Dentro dos tecidos, os leucócitos também serão 
produtores de quimiocina, estimulando mais migrações, e também produzirão fibrinas e fibronectinas para fazer matriz 
extracelular, auxiliando no controle da infecção e do microrganismo. 
Alguns indivíduos possuem mutações de sinalização dos receptores de quimiocina, principalmente de integrinas, levando 
um prejuízo muito grande para a migração celular. Esses indivíduos serão mais susceptíveis a infecções de pele e 
infecções bacterianas. 
Resumo da ação 
A migração de células para o tecido é importante, mas também é necessário 
a capacidade de migrar as células dendríticas para os vasos sanguíneos. As 
células dendríticas dos tecidos afetados capturam substancias infecciosas e 
tecidos inflamados e precisam migrar através dos vasos linfáticos para 
chegarem nos linfonodos. Nos vasos linfáticos também serão expressas 
integrinas e nas células dendríticas ligantes, permitindo uma interação e a 
passagem das células para dentro dos vasos linfáticos, possibilitando o 
processo de apresentação dos antígenos para células T naive, presentes 
nos linfonodos. Os linfócitos T saem pelo vaso linfático eferente e entram 
no sistema circulatório através do ducto torácico, passagem para a veia cava 
 
 
No intestino, quando a vitamina A proveniente da 
alimentação passa pela barreira de proteção das células 
epiteliais e na camada mais interna será capturada pelas 
células dendríticas. Essas células, ao migrarem para a Placa 
de Peyer (linfonodos mesentéricos), converterão a 
vitamina em ácido retinóico pela enzima hidrolase 
presente na célula e apresentam as Células T antígenos 
próprios. Essas células também são estimuladas pelo ácido 
retinóico e expressam integrinas e alguns receptores em 
sua membrana, se encaminhando para o sangue, 
interagindo com MadCAM e entra na lâmina própria da 
barreira intestinal e se torna uma célula T efetora de 
presença efetora. Esse roaming é importante para o controle de microrganismos na região do intestino. 
Também é presente na pele pela vitamina D 
 
 
 
 
 
 
Roaming de leucócitos