Fármacos Antineoplásicos

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FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
INTRODUÇÃO
- Neoplasias (ou “câncer”) são caracterizadas por multiplicação celular descontrolada, com formas anormais do próprio corpo. Afeta 01 em cada 03 pessoas, sendo a 2ª maior causa de morto em países desenvolvidos. 
- Ocorre geralmente nas idades avançadas, onde a malignidade ocorre.
- O tumor, quando dito maligno, refere-se pela capacidade de desdiferenciação, invasividade e capacidade de metastatizar (espalhar pelo corpo). Essas características refletem alterações genéticas.
- O CA estabelecido pode ser abordado por meio de excisão cirúrgica, irradiação e tratamento farmacológico (quimioterapia).
- O fato das células cancerígenas serem semelhantes às humanas dificulta o tratamento farmacológico, sendo o alvo geralmente a regulação hormonal e o controle do ciclo celular (bases da malignidade). 
PATOGÊNESE DO CÂNCER
- As células cancerosas manifestam 04 características:
	- Proliferação descontrolada;
	- Desdiferenciação e perda de função;
	- Invasividade;
	- Metástase.
GÊNESE DE UMA CÉLULA CANCEROSA
- Células normais se tornam cancerosas por mutações genéticas (adquiridas ou hereditárias), geralmente após exposição a vírus ou substâncias cancerígenas (tabaco, amianto, etc). Envolve ainda fatores epigenéticos (hormonal, cocarcinogênicos, promoção tumoral).
- Há 02 tipos de alterações genéticas:
	- Ativação de proto-oncogenes a oncogenes. Os primeiros controlam o ciclo de vida celular, mas quando convertem-se promovem alterações malignas.
	- Inativação de genes de supressão tumoral (antioncogenes).
CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DAS CÉLULAS CANCEROSAS
PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA
- Não quer dizer exatamente crescimento rápido, mas um desvio do mecanismo que regula a divisão celular e o crescimento tecidual.
- Fatores que promovem o desvio:
	- Fatores de crescimento;
	- Transdutores do ciclo celular;
	- Mecanismo apoptótico alterado;
	- Expressão da telomerase;
	- Alterações nos vasos sanguíneos, gerando angiogênese no tumor.
- A resistência à apoptose ocorre pela inativação de fatores pró-apoptóticos ou ativação de fatores antiapoptóticos.
- As telomerases são enzimas que promovem a estabilização dos terminais dos cromossomos, que protegem o DNA. 
- A expansão de tumores muitas vezes requer angiogênese, que ocorre por fatores de crescimento liberados por estes.
DESDIFERENCIAÇÃO E PERDA DE FUNÇÃO
- Cas maldiferenciados multiplicam-se com mais rapidez e acarretam pior prognóstico.
INVASIVIDADE
- É a perca das relações espaciais entre células, invadindo tecidos circundantes. Também secretam enzimas que degradem a matriz extracelular, permitindo o movimento.
METÁSTASES
- Tumores secundários que foram liberados do tumor primário e atingem outros locais através dos vasos sanguíneos e linfáticos. São a principal causa de morbimortalidade.
- Promovem nova angiogênese no lugar que migram.
PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DE FÁRMACOS ANTICÂNCER CITOTÓXICOS
- Esquemas de quimioterapia têm como objetivo destruir o maior número de células malignas, já que não se pode contar com o sistema imune. Se um tumor é removido cirurgicamente, qualquer micrometástase remanescente é sensível à quimioterapia.
- Os tumores sólidos crescem menos que as leucemias, possuindo 03 compartimentos:
	- A: células em divisão continua.
	- B: células em repouso (G0).
	- C: células que não são mais capazes de dividir.
- Os fármacos citotóxicos têm como principais alvos as células do compartimento A. O compartimento B dificulta o tratamento do CA, já que são passíveis de entrar no A após fim do tratamento.
- Esses fármacos têm como alvo a divisão celular do tumor, não afetando invasividade, desdiferenciação e metastatização. Por esses efeito, podem causar efeitos tóxicos:
	- À MO (mielossupressão), com queda na produção de leucócitos (diminui resistência a infecções);
	- Comprometimento da cicatrização;
	- Alopecia;
	- Dano ao epitélio do TGI;
	- Depressão do crescimento em crianças;
	- Esterilidade;
	- Teratogenicidade;
	- Carcinogenicidade;
	- Náuseas e vômitos;
	- Lesão renal por catabolismo da purina.
FÁRMACOS ANTICÂNCER
- Fármacos citotóxicos:
	- Agentes alquilantes, que impedem a replicação do DNA.
	- Antimetabólitos, que impedem a síntese de DNA.
	- ATBs citotóxicos, que evitam a divisão celular.
	- Derivados de plantas, que afetam o fuso mitótico.
- Hormônios, principalmente esteroides e aqueles que impedem a síntese de estrógenos e andrógenos.
- Inibidores de ptn quinase: essas atuam na transdução do sinal do receptor do fator de crescimento.
- Anticorpos monoclonais e outros.
AGENTES ALQUILANTES 
- Ligam-se ao DNA celular, entrecruzando filamentos. 
- Promovem mielossupressão, alopecia e transtornos de TGI. Com uso prolongado, também suprimem a gametogênese e aumentam risco de leucemia não linfocítica.
- Mostardas nitrogenadas: principal representante é a ciclofosfamida, além de ifosfamida, bendramustina, clorambucila e melfalana. 
- Nitrossoureias: incluem a lomustina e a carmustina. Atravessam a BHE, sendo usados em tumores do SNC. 
- Outros agentes:
	- O bussulfano deprime seletivamente a MO, sendo usado na leucemia granulomatosa.
	- A dacarbazina é um alquilante inativo que é clivado no fígado. 
	- A procarbazina inibe a síntese de DNA e RNA e interfere na mitose, sendo usada na doença de Hodgkin. 
- Compostos de platina: possuem ação análoga aos alquilantes, intercruzando filamentos de DNA. Incluem a cisplatina e a carboplatina.
ANTIMETABÓLITOS
- Antagonistas do folato: representados pelo MTX (metrotexato). Os folatos são usados na síntese de DNA e divisão celular, sendo essas atividades inibidas quando há diminuição deste. Também incluem o raltitrexede e o pemetrexede.
- Análogos de pirimidina: inibem o DNA sem inibir o RNA, produzindo um análogo da uracila. Principais representantes são fluoruracila, capecitabina, gencitabina, azacitidina e decitabina e tegafur.
- Análogos de purina: também inibem a síntese de DNA, além de serem mielossupressores. Representados por cladribina, clofarabina, fludarabina, etc.
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
- Atuam diretamente no DNA. Não são usados em conjunto com radioterapia, devido à alta toxicidade.
- Doxorrubicina e antraciclinas: representados pela doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e epirrubicina. Causa cardiotoxicidade.
- Dactinomicina: impede o movimento da RNA polimerase, evitando a transcrição. Não causa cardiotoxicidade, sendo mais usada em CAs pediátricos.
- Bleomicinas: degradam o DNA pré-formado, sendo usadas em CA de células germinativas. Causa pouca mielossupressão. 
- Mitomicina: age como agente alquilante, além de produzir radicais livres. Causa mielossupressão tardia.
DERIVADOS DE PLANTAS
- Alcaloides da vinca: incluem vincristina, vimblastina e vindesina. Impedem a polimerização dos microtúbulos, parando a metáfase mitótica. 
- Paclitaxel e compostos: chamados de “taxanos”, congelam os microtúbulos no estado polimerizado.
- Campotecinas: incluem irinotecado e topotecano. Inibem a topoisomerase I, bastante expressa em células malignas. 
- Etoposídeo: inibem a função mitocondrial e transporte de nucleosídeo;
- Compostso de esponjas marinhas: representados pelo eribulin, que inibe os microtúbulos.
HORMÔNIOS
- Alguns tumores (ex: mama, útero, próstata) são hormonodependentes. Hormônios inibidores desses locais podem ser usados para retardadar o crescimento e aliviar sintomas.
- Glicocorticoides: inibem a proliferação de linfócitos (leucemias, linfomas), diminuem a PIC (tumores cerebrais), etc. Principais usados são a prednisolona e a dexametasona.
- Estrógenos: dietilestilbestrol e etinilestradiol são usados no paliativo de tumores prostáticos.
- Progestógenos: atuam no CA do endométrio, sendo eles o megestrol, noretisterona e a medroxiprogesterona.
- Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina: inibem a liberação de GH, sendo usados principalmente no CA de mama e próstata. 
- Análogos de somatostatina: aliviam os sintomas de tumores neuroendócrinos que liberam somatostatina. 
ANTAGONISTASHORMONAIS
- Antiestrógenos atuam em CA de mama hormondependentes, inibindo a transcrição de genes estrógeno-responsivos. Podem induzir menopausa. 
	- Inibidores de aromatase podem ser usados no CA de mama em mulheres pós-menopausa, pois inibem a síntese de estrógenos a partir dos andrógenos adrenais.
- Antiandrógenos são usados no CA de próstata, além de controlar picos de testosterona.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
- Servem para se ligar às células tumorais, ativando o sistema imune contra aquela célula. Outros inativam fatores de crescimento e promovem apoptose. Promovem terapia altamente específica. Possuem custo elevado.
- Rituximabe: usado no tratamento de linfomas. Lisa os linfócitos B, ativa o complemento e deixa outras células sensibilizadas a outros fármacos. Análogos são alentuzumabe, brentixumabe e ofatumabe.
- Trastuzumabe: induz a RI do hospedeiro e inibe o ciclo celular tumoral. Análogos são panitumumabe e cetuximabe, usados no CA colorretal.
- Bevacizumabe: utilizado no CA colorretal. Neutraliza o VEGF, prevenindo a angiogênese do tumor. Também atua na degeneração macular aguda, causada por angiogênese excessiva na retina.
- Catumaxomabe: se liga a uma molécula de adesão epitelial, favorecendo a ação de linfócitos T e de células apresentadoras de antígeno.
INIBIDORES DE QUINASES PROTEICAS
- Imatinibe: inibidor de quinases da leucemia mieloide crônica e do fator de crescimento plaquetário. Usado também em tumores de TGI.
OUTROS AGENTES
- Crisantaspase: formulação da enzima asparaginase, que é ativa em células tumorais, principalmente da leucemia linfoblástica. 
- Hidroxicarbamida: análogo da ureia que inibe a síntese de DNA. Usado no tratamento da policitemia rubra vera e anemia falciforme.
- Bortezomibe: inibe o proteossomo celular, sendo mais sensível em células tumorais. Usado no tratamento do mieloma.
- Talidomida: afeta a transcrição gênica, angiogênese e função do proteossomo, principalmente em mielomas. Causa teratogenicidade e neuropatia periférica. 
- Modificadores da resposta biológica: intensificam a resposta do hospedeiro ao tumor, como a interferona-alfa, aldesleucina, tretinoína e bexaroteno. Alguns são agentes hematoporfirínicos fotoativadores, ou seja, se acumulam nas células e provocam sua morte quando excitados por radiação.
RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS ANTICÂNCER
- Pode ser primária (fármaco admistrado pela primeira vez) ou adquirida (desenvolve-se com o tratamento). A adquirida se desenvolve por adaptação ou mutação das células tumorais. Alguns mecanismos são:
	- Diminuição no acúmulo dos fármacos nas células, por aumento da expressão de ptns de transporte do fármaco;
	- Queda na quantidade de fármaco captada pela célula;
	- Ativação insuficiente do fármaco;
	- Aumento na inativação;
	- Maior concentração da enzima-alvo;
	- Menor demanda por substrato;
	- Maior utilização de vias metabólicas alternativas;
	- Rápido reparo de lesões do DNA induzidas pelo fármaco;
	- Atividade alterada do alvo;
	- Mutações genéticas.
TERAPIAS COMBINADAS
- Aumentam a citotoxicidade para os tumores sem aumentar a toxicidade geral. Ex: metotrexato com vincristina. Geralmente combina-se um fármaco que seja mielossupressor com um que não seja. 
- Reduz a possibilidade de resistência, sendo admistrados em altas doses intervaladas. 
CONTROLE DA ÊMESE E MIELOSSUPRESSÃO
- Êmese: são usados antagonistas do receptor HT3 como ondansetrona ou granisetrona para reduzir os vômitos fármacoinduzidos. Outros agentes são metoclopramida, dexametasona, lorazepam e difenidramina.
- Mielossupressão: pode ser superada com remoção de parte da MO do próprio pct, que pode ser usada como reposição após o fim do tratamento. O ácido folínico pode ser suplementado para evitar anemia ou após alta dose de MTX.