Farmacologia Geral dos Antineoplásicos

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Fármacos Antineoplásicos 
Princípios da terapia quimioterápica 
Um grande desafio da terapia antineoplásica é 
garantir uma seletividade farmacológico para as 
células tumorais, já que elas são muito parecidas com 
as células normais. A ​toxicidade seletiva é a tentativa 
de se utilizar vias ou alvos específicos das células 
tumorais, em concentrações abaixo da necessária para 
afetar as células normais, ou seja, é a busca pela 
diferenças entre as células tumorais e as células 
normais, como a ↑ taxa de divisão celular, a fim de 
buscar mecanismos para impedir a proliferação do 
câncer. 
A seletividade relativa dos fármacos 
antineoplásicos é baseada em fármacos que impedem 
a ​↑ taxa de proliferação celular​, como as células 
tumorais. 
Existe a chamada ​hipótese da mitotoxicidade​, 
que diz que as células tumorais são mais sensíveis aos 
fármacos quando elas estão em maior taxa 
proliferativa - tumores mais lentos não são tão 
sensíveis aos fármacos. 
 
Alvos e classes de antineoplásicos 
● Inibidores de síntese e integridade do DNA 
● Agentes que causam lesão no DNA 
● Inibidores de função dos microtúbulos 
Todas essas classes de fármacos levam à 
apoptose das células neoplásicas; esse processo não é 
tão forte nas células comuns do organismo pois elas 
apresentam a proteína ​p53 que, ao observar a lesão do 
DNA, impede o avanço do ciclo celular, diferente das 
células tumorais, que têm uma deficiência na 
regulação do ciclo e, então, com essa lesão do DNA, 
ocorre a apoptose. Entretanto, algumas células 
tumorais apresentam uma mutação na p53, que 
impede a apoptose da célula. 
Além disso, alguns fármacos antineoplásicos 
são mais específicos quanto a um determinada fase do 
ciclo celular, enquanto outros atuam nas diferentes 
fases independentemente. 
 
 
 
 
 
Modelo de matança celular logarítmica 
Quando um tumor é detectado clinicamente, 
ele tem aproximadamente 10​9 ou 10 células, sendo que o 
crescimento dessas células é exponencial. Cada 
tratamento com antineoplásico elimina uma parte das 
células cancerígenas, mas não todas. Então, é dado 
um tempo para as células do corpo se recuperarem e 
depois é feito mais um tratamento para eliminar mais 
células tumorais; esse ciclos são repetidos até a morte 
total das células neoplásicas. 
 
Resistência aos fármacos 
As células neoplásicas desenvolvem 
resistência aos fármacos antineoplásicos, por meio de 
mecanismos de farmacorresistência: 
● Inativação do fármaco 
● Redução da captação do fármaco 
● Aumento do efluxo do fármaco 
● Reprogramação de estrutura ou via do alvo 
● Reparo de lesões induzidas por fármacos 
● Insensibilidade à apoptose (mutações em p53 → 
incapacidade de indução de apoptose após a lesão 
do DNA). 
 
Alquilantes 
São fármacos que não são específicos de fase 
do ciclo celular, pois eles afetam o DNA (lesão 
direta). Esses compostos sofrem uma reação que os 
tornam altamente reativos, os quais fazem a ligação 
do grupo alquil diretamente no DNA (reação de 
alquilação), o que pode levar à um emparelhamento 
incorreto de bases, à clivagem do DNA ou à excisão 
da base, causando uma lesão no DNA, que pode levar 
à apoptose da célula. 
A maioria dos fármacos alquilantes são 
bifuncionais, ou seja, possui dois grupos alquilantes 
que se ligam duplamente do DNA, formando uma 
ligação cruzada na fita de DNA, sendo mais efetivos, 
pois a célula sofre apoptose rapidamente. Os 
alquilantes monofuncionais não são eficientes para 
fazer a apoptose celular e pode induzir a novas 
mutações genéticas. 
Os problemas desses fármacos é que também 
atuam na medula óssea (mielossupressão), lesionam 
as mucosas, causa náuseas e vômitos e levam à 
fibrose pulmonar. Além disso, pode levar à alopecia, 
amenorréia e azoospermia. 
 
Os principais agentes alquilantes são: 
● Mostardas nitrogenadas 
● Nitrosureias 
● Bussulfano 
● Cisplatina 
 
OBS! ​Devido a forma de ação dos alquilantes, eles 
são considerados ​citotóxicos e possivelmente 
mutagênicos​. 
 
Antimetabólitos 
São fármacos que inibem algumas etapas da 
biossíntese de nucleotídeos​, que formam o RNA e o 
DNA, pois, como as células neoplásicas se proliferam 
muito, elas necessitam de muita síntese desses 
compostos. Além disso, esse fármacos podem 
funcionar como análogos de nucleotídeos​, entrando na 
síntese do DNA e atrapalhando o processo de 
montagem e funcionamento. 
Tais fármacos funcionam somente na fase S 
do ciclo celular (síntese de DNA). 
 
Fármacos que inibem a biossíntese de 
purinas 
Os fármacos estão nos quadrados cinzas e eles 
afetam algum determinado processo/enzimas da 
síntese dos nucleotídeos, com exceção da fludarabina 
e da cladribina, que são análogos da adenina, os quais 
são incorporados no DNA, causando o seu 
desbalanceamento. 
● Análogos da adenosina​: cladribina e fludarabina → 
incorparam ao DNA e RNA quebram as fitas de 
DNA (cladribina), inibem a DNA pol e o RR 
(fludarabina) 
● 6-Mercaptopurina​: sofre uma reação da enzima 
HGPRT virando a T-IMP (adição de um S), o qual 
inibe a ação da IMP desidrogenase. É utilizado na 
leucemia linfoblástica aguda (LLA) 
● Azatioprina​: é convertida em 6-Mercaptopurina 
dentro do organismo. É usado contra linfócitos 
normais. 
● Tioguanina​: é um fármaco semelhante à guanina, 
diferenciando apenas um enxofre; a enzima 
HGPRT tua na tioguanina e forma o 6-tioGTP, que 
é incorporado ao DNA e afeta a transcrição e 
tradução celular (apoptose), além de inibir a 
IMPDH; ela é muito utilizada em leucemia 
mieloide aguda 
Fármacos que inibem a biossíntese de 
pirimidinas 
● Análogos da citidina​: são incorporados no DNA e 
RNA e atrapalham o processamento proteico 
○ Citarabina: é incorporado ao DNA e dificulta o 
emparelhamento das bases (competição pela DNA 
polimerase com o CTP → término da cadeia de 
DNA); utilizado na indução e manutenção da 
remissão na leucemia mieloide aguda 
○ 5-azacitidina: é incorporado ao DNA e inibe a 
enzima metiltransferase, interferindo com a 
metilação da citosina e alterando a expressão 
gênica; utilizada na doença mielodisplásica 
● Inibidores da timidilato​: impedem a produção de 
timidina, causando morte celular 
○ Metotrexato: inibe a enzima DHFR (diidrofolato 
redutase), que faz parte da restauração do 
tetra-hidrofolato; afeta a biossíntese do dTMP e, 
consequentemente, do DNA. 
○ 5-fluorouracila (5-FU): semelhante à estrutura da 
uracila, faznedo-a ser convertida em FdUMP (pela 
RR), o qual se liga com a timidilato sintase, 
inibindo-a; ou então ela forma a 5-FUTp, que entra 
na formação do RNA e atrapalha todo o 
processamento do RNA.; utilizado em cânceres de 
mama e do TGI. Os efeitos da 5-FU são 
potencializados se tomada junto com o ácido 
folínico, pois há maior formação de MTHF, que 
ocorre maior formação de complexos inibitórios. 
○ Capecitabina (VO): é convertido em 5-FU no 
organismo 
○ Pemetrexede: análogo do folato, participando da 
reação no lugar da MTHF, inibindo a timidilato 
sintase; usado no câncer de pulmão de células não 
pequenas; a suplementação com ácido fólico e 
vitamina B12 reduz a toxicidade (células tumorais 
não conseguem juntar tanto ácido fólico). 
● Inibidores da ribonucleotídeo redutase​: inibe a 
síntese de DNA 
○ Hidroxiureia: utilizadoem distúrbios 
mieloproliferativos e na leucemia mieloide aguda 
● Análogos do folato​: inibe a DHFR e impede a 
produção de timina 
○ Metotrexato: é imunossupressor e tem efeito 
citotóxico; tem como reações adversas náuseas, 
úlcera da mucosa, leucopenia, anemia, estomatite, 
alopecia e ulcerações no TGI 
 
OBS! ​Para a compreensão desse resumo é importante 
saber as vias de síntese dos nucleotídeos. 
 
Alcalóides 
São fármacos que ​afetam os microtúbulos​; as 
duas principais classes de fármacos são os alcalóides 
da vinca e os texanos, que se ligam na β-tubulina. 
Eles afetam a fase M do ciclo celular. 
 
Os alcalóides da vinca impedem a formação 
de microtúbulos (neurotoxicidade); enquanto os 
taxanos fazem o favorecimento dos microtúbulos. 
Logo, isso atrapalha a organização celular durante a 
mitose, induzindo a apoptose.