Metabolismo Integrado: Metabolismo do Câncer

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Metabolismo Integrado: Metabolismo do Câncer 
Definições e Metabolismo Energético do Câncer 
O que é o câncer? 
O câncer consiste na transformação de células normais em células malignas, com característica proliferativa 
aumentada. Essa transformação se dá através de mudanças nos fatores genéticos e epigenéticos, estimulando a 
função dos proto-oncogenes e suprimindo os genes inibidores tumorais. 
Fatores Desencadeadores 
Os fatores que podem gerar mutações genéticas, favorecendo o câncer, incluem: 
• Erros de replicação 
• Exposição ambiental (ex: radiação, tabagismo...) 
• Oncovírus 
Características do Câncer 
As características do câncer, são alterações na fisiologia celular que induzem a transformação a partir de um 
estado de proliferação controlada, para outro de proliferação descontrolada, invasão e metástase. 
10 Alterações Essenciais na Fisiologia Celular 
O câncer conta com 10 alterações essenciais na fisiologia celular, que são encontradas em quase todas as células 
cancerígenas. Essas características são comumente chamadas de hallmarks do câncer. 
1. Sinalização sustentada da proliferação (Ativação exacerbada do gene H-Ras) 
2. Evasão de supressores de crescimento (Perda dos supressores Rb) 
3. Evasão da destruição imunológica (Sinalização de TGF-beta alterada?) 
4. Imortalidade replicativa (Ativação da telomerase) 
5. Inflamação promotora tumoral (Ativação dos macrófagos associados ao tumor – TAM) 
6. Capacidade invasiva e de metástase (Inativação da E-caderina – EMT) 
7. Indução da Angiogênese (Produção aumentada de VEGF, através da estabilização de HIF1α) 
8. Mutação e instabilidade do Genoma (Perda de p53 e BRCA1 e 2) 
9. Resistência à morte celular (Perda de p53) 
10. Desregulação do metabolismo energético – Assunto principal da aula 
Metabolismo Energético Tumoral 
Células tumorais apresentam glicólise aumentada, o que é uma vantagem poderosa para a proliferação celular 
e invasão tecidual. 
Células normais, na presença de oxigênio, optam por realizar a respiração celular, também chamada de 
fosforilação oxidativa, o que produz 36 moléculas de ATP + CO2, por cada molécula de glicose. Enquanto isso, caso não 
haja uma quantidade satisfatória de oxigênio no ambiente, as células tendem a realizar glicólise anaeróbica, 
produzindo lactato e 2 moléculas de ATP por molécula de glicose. 
Diferentemente das células normais, as células tumorais tendem a realizar um processo chamado “glicólise 
aeróbica”, onde mesmo na presença de oxigênio, elas realizam muito mais o processo de glicólise (85-90%) do que o 
de fosforilação oxidativa (5-15%). 
Como resultado, as células tumorais produzem bem menos ATP por molécula de glicose do que as células 
comuns (cerca de 18 vezes menos), mas em compensação geram energia de forma bem mais rápida (cerca de 100 
vezes mais rápido), uma vez que o metabolismo anaeróbico é mais rápido que o aeróbico. Isso permite que elas se 
proliferem de forma acelerada, mas também aumenta bastante seu consumo de glicose. 
Absorção de Glicose e Glutamina 
Células em proliferação consomem mais energia que o normal, uma vez que precisam replicar todo seu material 
para gerar uma nova célula. Por esse motivo, células tumorais precisam de uma maior quantidade de glicose e 
glutamina. 
A glicose é utilizada na via da glicólise, fornecendo energia para a formação de nucleotídeos, aminoácidos e 
lipídeos. Além disso, através do ciclo de Krebs, a glicose ajuda na formação se substratos importantes para os 
processos anabólicos celulares, como: citrato, malato e oxalacetato. 
A glutamina, que é o aminoácido livre mais abundante no soro humano, é utilizada como fonte de nitrogênio 
para a formação de nucleotídeos e aminoácidos, além de servir como fonte de carbonos para a geração de 
intermediários do ciclo de Krebs, através do processo de anaplerose. 
 
Sinalização e Regulação do Câncer na Terapia Antitumoral 
Oncogênese e Supressores Tumorais 
Via da PI3K 
Alterações na via da PI3K são umas das mais comuns para o 
processo cancerígeno, uma vez que existem diversos oncogênese e 
supressores tumorais envolvidos nessa rede, e um problema na 
regulação dos mesmos pode gerar desequilíbrio. 
AKT: Promove a translocação dos transportadores de glicose 
para a membrana celular, estimula a glicólise e estimula a síntese de 
ácido graxos. 
mTORC1: A ativação de mTORC1 é regulada por diversos fatores, 
que incluem: fatores de crescimento, disponibilidade de energia e 
níveis de oxigênio. 
A inibição de mTORC1 se dá, principalmente, devido ao aumento 
da atividade de AMPK. AMPK é capaz de estimular o complexo TSC 1 e 
2, inibidor de mTOR, além de poder fosforilar negativamente mTORC1, 
através da proteína RAPTOR. 
Figura 1: Metabolismo da célula em replicação. 
Figura 2: Via da PI3K. Em verde estão os 
supressores tumorais, enquanto os oncogenes estão 
em vermelho. 
mTORC1 é o principal fator indutor da proliferação celular, uma vez que aumenta a atividade de importes genes 
promotores tumorais, que são: 
• HIF 
• MYC 
• SREBP 
AMPK, LKB1 e p53 
AMPK é um importante fator antitumoral, pois é o principal inibidor da atividade de mTORC1. Sua atividade é 
estimulada pela enzima LKB1, que acaba sendo também um fator antitumoral. Além disso, o fator de transcrição, p53 
também estimula AMPK, o que faz do mesmo um importante supressor de tumor. 
HIF 
É o fator de transcrição que coordena a glicólise aeróbica (Efeito Warburg), essencial para o metabolismo 
tumoral. 
Sua inibição se dá através da proteína VHL, em condições de normóxia (concentração normal de oxigênio). A 
doença de Von Hippel Lindau é uma síndrome caracterizada pela presença de neoplasias múltiplas, devido a uma 
mutação no gene do VHL, que é um supressor tumoral. 
Efeitos de HIF: 
• Aumento dos transportadores de glicose (GLUT1 e GLUT3) 
• Aumento das enzimas glicolíticas (HK1 e HK2) 
• Promoção da conversão de piruvato em lactato (LDH-A) 
• Aumento da proliferação celular (p21 e IGF2) 
MYC 
Afeta o metabolismo de tumores de forma similar ao HIF, além de promover: 
• Aumento da quantidade de transportadores de glutamina (SLC1A5) 
• Biogênese mitocondrial 
• Aumento da incorporação dos carbonos da glutamina no ciclo de Krebs (GLS) 
SREBP 
Fator de transcrição essencial para a síntese de ácidos graxos, o que contribui para a formação de membranas, 
essencial na replicação celular. 
Genes regulados por SREBP: 
• ACC • FAS • SCD-1 
p53 
p53 é um fator de transcrição supressor tumoral, estando mutado ou deletado em cerca de 50% dos cânceres 
humanos. p53 reduz a tendência da célula em seguir o metabolismo glicolítico, através da inibição da captação de 
glicose e do estímulo da fosforilação oxidativa. 
Terapia Antitumoral 
O tratamento do câncer é difícil e normalmente destrutivo pois, ao tentar agir sobre as células tumorais, 
acabamos atingindo células saudáveis em proliferação também. 
Antimetabólitos 
Inibem enzimas essenciais na síntese de DNA, como pirimidinas e purinas. São muito utilizados no tratamento 
oncológico, mas possuem toxicidade alta, uma vez que atingem células sadias. 
Outros Alvos 
Atualmente temos diversas drogas antitumorais sendo testadas e que possuem diferentes alvos terapêuticos, 
como por exemplo: 
 
• Inibição da glicólise 
• Inibição da síntese de aminoácidos 
• Inibição da síntese de nucleotídeos 
• Alteração do metabolismo de lipídeos 
• Alteração do metabolismo de poliaminas