HIV-AIDS resumo

Prévia do material em texto

Gabriel Gonçalves B dos Reis 2020.2 
 
 CASO 07 
HIV/Aids: 
 
INTRODUÇÃO 
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) foi reconhecida em meados de 1981, nos EUA, a partir da 
identificação de um número elevado de pacientes adultos do sexo masculino, homossexuais e moradores de 
São Francisco ou Nova York, que apresentavam sarcoma de Kaposi, pneumonia por Pneumocystis carinii e 
comprometimento do sistema imune, o que levou à conclusão de que se tratava de uma nova doença, ainda 
não classificada, de etiologia provavelmente infecciosa e transmissível. 
 
AGENTE ETIOLÓGICO 
O HIV é um retrovírus com genoma RNA, da Família Retroviridae (retrovírus) e subfamília Lentivirinae. 
Pertence ao grupo dos retrovírus citopáticos e não-oncogênicos que necessitam, para multiplicar-se, de uma 
enzima denominada transcriptase reversa, responsável pela transcrição do RNA viral para uma cópia DNA, 
que pode, então, integrar-se ao genoma do hospedeiro. 
Embora não se saiba ao certo qual a origem do HIV-1 e 2 , sabe-se que uma grande família de retrovírus 
relacionados a eles está presente em primatas não-humanos, na África sub-Sahariana. 
Todos os membros desta família de retrovírus possuem estrutura genômica semelhante, apresentando 
homologia em torno de 50%. Além disso, todos têm a capacidade de infectar linfócitos através do receptor 
CD4. 
O HIV é bastante lábil no meio externo, sendo inativado por uma variedade de agentes físicos (calor) e 
químicos (hipoclorito de sódio, glutaraldeído). Em condições experimentais controladas, as partículas virais 
intracelulares parecem sobreviver no meio externo por até, no máximo, um dia, enquanto que partículas virais 
livres podem sobreviver por 15 dias, à temperatura ambiente, ou até 11 dias, a 37ºC. 
 
 
A replicação viral é a principal característica dos retrovírus. O HIV infecta linfócitos e macrófagos que têm em 
sua superfície o marcador CD4, mas pode infectar outras células, como as dendríticas. 
A evolução da doença em um indivíduo decorre de como o sistema imune interage com o vírus. Respostas 
exacerbadas podem se manifestar com doenças oportunistas, ainda na fase aguda, e progressão rápida para 
aids em poucos anos. Já uma resposta mais bem modulada pode manter a doença latente por muitos anos. 
 
CICLO VIRAL: 
1. ligação de glicoproteínas virais (gp120) ao receptor específico da superfície celular (principalmente 
linfócitos T-CD4). 
2. fusão do envelope do vírus com a membrana da célula hospedeira. 
 A ligação do GP120 viral ao receptor CD4, promove a exposição de um novo receptor celular, 
chamado de CCR5 ou CXCR4 que, por sua vez, se ligará à GP41 viral 
3. liberação do "core" do vírus para o citoplasma da célula hospedeira. 
4. transcrição do RNA viral em DNA complementar, dependente da enzima transcriptase reversa. 
5. transporte do DNA complementar para o núcleo da célula, onde pode haver integração no genoma celular 
(provírus), dependente da enzima integrase, ou a permanência em forma circular, isoladamente. 
6. o provírus é reativado, e produz RNA mensageiro viral, indo para o citoplasma da célula. 
7. proteínas virais são produzidas e quebradas em subunidades, por intermédio da enzima protease. 
8. as proteínas virais produzidas regulam a síntese de novos genomas virais, e formam a estrutura externa de 
outros vírus que serão liberados pela célula hospedeira 
9. o vírion recém-formado é liberado para o meio circundante da célula hospedeira, podendo permanecer no 
fluído extracelular, ou infectar novas células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gp120 Receptor CD4 da célula alvo 
Expõe correceptor CCR5 ou 
CXCR4 
Expõe gp41 
Fura a membrana da célula alvo DNA pró-viral 
“Costurado” ao genoma do 
hospedeiro 
t-reversa 
integrase 
 
 
 
 
FORMAS DE TRANSMISSÃO 
As principais formas de transmissão do HIV são: 
 
SEXUAL 
 A principal forma de exposição em todo o mundo é a sexual, sendo que a transmissão heterossexual, 
nas relações sem o uso de preservativo é considerada pela OMS como a mais frequente. 
 Nos países desenvolvidos, a exposição ao HIV por relações homossexuais ainda é a responsável pelo 
maior número de casos, embora as relações heterossexuais estejam aumentando proporcionalmente 
como uma tendência na dinâmica da epidemia. 
 Os fatores que aumentam o risco de transmissão do HIV em uma relação heterossexual são: 
o alta viremia, 
o imunodeficiência avançada, 
o relação anal receptiva, 
o relação sexual durante a menstruação 
o presença de outra DST, principalmente as ulcerativas. 
o Sabe-se hoje que as úlceras resultantes de infecções sexualmente transmissíveis como cancro 
mole, sífilis e herpes genital, aumentam muito o risco de transmissão do HIV. 
 
SANGUÍNEA 
 Em receptores de sangue ou hemoderivados e em usuários de drogas injetáveis, ou UDI 
 
VERTICAL 
 Da mãe para o filho, durante a gestação, parto ou por aleitamento 
 A transmissão intra-uterina é possível em qualquer fase da gravidez; porém é menos freqüente no 
primeiro trimestre. As infecções ocorridas nesse período não têm sido associadas a malformações fetais. 
O risco de transmissão do HIV da mãe para o filho pode ser reduzido em até 67% com o uso de AZT 
durante a gravidez e no momento do parto, associado à administração da mesma droga ao recém-
nascido por seis semanas 
PROGRESSÃO DA INFECÇÃO: 
“FASE ECLIPSE” 
Após duas horas do contato do vírus com macrófagos teciduais, linfócitos e células dendríticas, estas com a 
capacidade de apresentar antígenos, carregam o vírus até o grupamento linfoide mais próximo (geralmente, 
um linfonodo mesentérico). 
Esse processo ocorre em até 24 horas após o contato e, como não houve integração do genoma viral com o 
DNA de uma célula hospedeira, ainda há chance de evitar a infecção. 
Uma vez no linfonodo regional mais próximo, o vírus é apresentado ao linfócito T CD4+ virgem e entregue ao 
seu alvo sem ter sido reconhecido pelo sistema imune (mecanismo chamado de “cavalo de Troia”). Começa 
então a replicação viral no linfonodo, atingindo toda subpopulação de linfócitos CD4+ presente. 
Essa é a chamada “fase eclipse”, com duração aproximada de 7 a 21 dias, período no qual o RNA viral 
geralmente não pode ser detectado no plasma do paciente. 
 
INFECÇÃO AGUDA 
Com o tráfego celular (cell traffic king), esses linfócitos carrearão o vírus pelas próximas 2 a 3 semanas a 
todas as partes do organismo, principalmente os linfócitos do tecido associado a mucosa (MALT) intestinal. 
O MALT intestinal representa o maior grupamento linfoide de todo o organismo; tem a função de proteger o 
hospedeiro de translocações intestinais, além de papel importante na regulação e tolerância do sistema imune. 
A replicação no 
MALT intestinal é intensa e leva a depleção importante nessa subpopulação de linfócitos, além de permitir a 
translocação bacteriana do intestino para a corrente sanguínea. 
Os lipopolissacarídeos das bactérias gram-negativas intestinais (enterobacteriaceas), uma vez na corrente 
sanguínea, funcionam como fortes iniciadores da resposta imune, aumentado a ativação de linfócitos circulantes 
e facilitando ainda mais a infecção pelo HIV. 
Esse processo de disseminação do vírus pelo sangue é responsável tanto pela queda abrupta de linfócitos e 
de viremia alta da infecção aguda, como pela progressiva queda na contagem de linfócitos circulantes durante 
a infecção crônica. 
Nesse momento de grande viremia, surgem os sintomas da infecção aguda: manifestações inespecíficas, como 
febre, linfadenomegalia generalizada, anorexia, mal-estar ou até mesmo esplenomegalia, hepatomegalia, 
icterícia, rash cutâneo, plaquetopenia e diarreia, esta que figura como um dos sintomas mais frequentes e 
muitas vezes leva o paciente à investigação de doença inflamatória intestinal, pois pode vir acompanhada de 
muco. 
O vírusHIV tem várias estratégias para se evadir do reconhecimento pelo sistema imune inato, bem como pelo 
adaptativo. 
Ele é capaz de bloquear inibidores inatos de vírus, como o fator de restrição 1 e o APOBEC3G (também 
conhecido como CEM15). 
O HIV destrói o controle imune celular por meio da deficiência de resposta dos linfócitos CD4+ infectados e 
dos linfócitos CD8+ não infectados, os quais, de forma eficiente, facilitam o escape dos vírus do controle imune. 
Ele também evade dos anticorpos por meio de mutações constantes. 
São fatores clínicos e laboratoriais associados a pior prognóstico: 
 Doença primária sintomática. 
 Duração prolongada da fase aguda. 
 Sintomas neurológicos. 
 Presença de candidíase oral. 
 Maior número de sinais e sintomas agudos. 
 Maior severidade de sintomas. 
 Nadir de células CD4 na fase aguda. 
 Carga viral no início do tratamento. 
 Queda lenta da carga viral após início da resposta celular. 
Durante o pico de viremia, ocorre diminuição rápida dos linfócitos T-CD4+, que posteriormente aumentam, 
mas geralmente não retornam aos níveis prévios à infecção. 
Observa-se, também, aumento do número absoluto de linfócitos T-CD8+ circulantes, com a inversão da relação 
CD4+/CD8+, que se torna menor que um. Este aumento de células T-CD8+, provavelmente, reflete uma 
resposta T citotóxica potente, que é detectada antes do aparecimento de anticorpos neutralizantes. Existem 
vidências de que a imunidade celular desempenha papel fundamental no controle da viremia na infecção 
primária. 
 
FASE ASSINTOMÁTICA OU LATÊNCIA CLÍNICA 
Ao fim da fase aguda, o paciente entra no período clinicamente assintomático. Apesar disso, a progressão 
imunológica e viral, durante esse tempo, resultará em doença sintomática. Esse período dura, em média, 3 a 
7 anos em pacientes não tratados. 
Existe outra categoria de pacientes que experimentam longos períodos assintomáticos, denominados 
“controladores de elite”, são pacientes que mantêm carga viral indetectável na ausência de terapia 
antirretroviral por um ano com três dosagens diferentes ao longo desse tempo. Aproximadamente 0,6% das 
pessoas convivendo com HIV/aids estão nessa categoria. 
Nesses pacientes, existe resposta celular específica para o HIV mais robusta, comparada com os pacientes 
que não controlam a viremia. Fatores genéticos associados aos “controladores de elite” somente foram 
encontrados em 25% desses pacientes, com 10% dessas pessoas apresentando CD4 menor que 350 
células/mm3 e 3% manifestando aids. 
Como marcador importante, os “controladores” tinham níveis mais altos de lipopolissacarídeos circulantes e 
nível mais alto de ativação imune, comparado com pacientes não infectados. 
A abordagem clínica nestes indivíduos no início de seu seguimento prende-se a uma história clínica prévia, 
investigando condições de base como hipertensão arterial sistêmica, diabetes, DPOC, doenças hepáticas, 
renais, pulmonares, intestinais, doenças sexualmente transmissíveis, tuberculose e outras doenças endêmicas, 
doenças psiquiátricas, uso prévio ou atual de medicamentos, enfim, situações que podem complicar ou serem 
agravantes em alguma fase de desenvolvimento da doença pelo HIV. 
A história familiar, hábitos de vida, como também uma avaliação do perfil emocional e psicossocial do 
paciente, seu nível de entendimento e orientação sobre a doença são extremamente importantes. No que diz 
respeito à avaliação laboratorial nesta fase, uma ampla variedade de alterações podem estar presentes. 
 
FASE SINTOMÁTICA INICIAL OU PRECOCE E AIDS 
A doença sintomática é dividida em duas fases, não necessariamente contíguas e, na maioria dos casos, 
sobrepõem-se: a doença pelo HIV (não aids) e a imunodeficiência propriamente dita (aids). 
Os pacientes podem apresentar doença definidora de aids antes de manifestar qualquer sintoma relacionado 
à infecção pelo HIV, contudo os eventos relacionados à ação viral direta são marcadores de imunodeficiência 
clínica e predizem progressão para imunodeficiência. 
A velocidade de progressão para aids varia de progressão rápida (6 meses) para nenhuma progressão 
significativa, os chamados “não progressores”, que mantêm contagem de linfócitos CD4 acima de 500 
células/mm3 e são assintomáticos por mais de 10 anos de infecção sem terapia específica. Estima-se que 1 a 
5% dos pacientes infectados se enquadrem nessa categoria. Modelos prognósticos mostram que, com 
seguimento prolongado, esses pacientes progridem para aids. 
 
 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico de infecção aguda por HIV-1 requer um alto índice de suspeita clínica por médicos de todas as 
especialidades, uma vez que o quadro clínico varia desde febre ao esclarecimento de manifestações 
gastrointestinais exuberantes, e o uso correto de testes diagnósticos laboratoriais específicos. 
O diagnóstico de infecção por HIV deve ser inicialmente avaliado por meio de um teste ELISA (enzime linked 
immuno sorbent assay) ou ensaio imunoenzimático. Se o teste ELISA for positivo, um teste Western-blot é feito 
para confirmar que o resultado do teste ELISA é específico para o HIV. 
Se os testes ELISA e Western-blot forem negativos ou indeterminados e houver suspeita de síndrome retroviral 
aguda, uma carga viral de HIV-1 deve ser obtida, porem este teste não deve ser utilizado de rotina para 
diagnóstico, uma vez que podem ocorrer falso-negativos, a depender da quantidade de vírus circulante.Com 
o limite de detecção cada vez menor pela evolução do teste, futuramente, essa particularidade desaparecerá. 
O vírus pode ser detectado por reação em cadeia da polimerase (PCR), durante os sete primeiros dias após 
a infecção, tornando esse teste uma ferramenta útil se uma intervenção terapêutica precoce for necessária. 
Resultados verdadeiros positivos são quase sempre 100.000 cópias/mL ou mais altos. Valores mais baixos, ou 
seja, menores do que 10.000 cópias/mL devem ser vistos com suspeita, e uma amostra de repetição deve ser 
colhida; leituras falso-positivas podem ocorrer. 
Os testes ELISA e Western-blot tornam-se, inicialmente, positivos, aproximadamente 22 a 27 dias após a 
infecção aguda. 
Se o paciente for infectado com HIV-2, um teste ELISA, que não contém antígenos HIV-2, pode ser negativo, e 
o Western-blot do HIV-1 é geralmente fracamente reativo. Para tais infecções, ensaios bDNA podem refletir 
a carga viral de forma mais acurada, em comparação com ensaios de PCR. 
Os indivíduos afetados com o grupo O do HIV-1 podem apresentar resultados negativos de ELISA, bem como 
resultados negativos ou indeterminados de Western-blot. 
Testes para HIV-2 e certas variantes pouco usuais do HIV-1 requerem conhecimento especial dos produtos de 
teste específicos em utilização. 
 
MARCADORES DE PROGRESSÃO 
CONTAGEM DE LINFÓCITOS CD4 
A contagem de células CD4+ foi o primeiro marcador usado no acompanhamento da doença pelo HIV. 
Contagem absoluta, porcentagem de CD4 e taxa de declínio são preditores de progressão para AIDS. 
O risco de desenvolvimento de doenças oportunistas pode ser estratificado de acordo com a contagem de 
linfócitos CD4. Por exemplo, o risco relativo de um paciente desenvolver pneumonia por P. jirovecii é 4,9 se 
sua contagem de linfócitos CD4 estiver abaixo de 200 células/mm3. 
 
A carga viral e a contagem de linfócito CD4+ têm padrão de comportamento nas três fases evolutivas, 
permitindo avaliação da evolução da infecção (carga viral) e do sistema imunológico atingido pela infecção 
Na doença natural, o CD4 declina ao longo da infecção em patamares, nos quais é possível prever as infecções 
mais prevalentes. A carga viral, que se inicia muito alta e declina na fase de latência clínica, volta a subir na 
fase de doença sintomática (aids). 
A taxa de queda de linfócitos CD4 é gradual durante a progressão da doença, acelerando conforme o tempo, 
com uma média de 80 a 110 células/mm3 por ano. 
A queda de CD4 prediz a progressão da doença em qualquerestrato de carga viral, e seu valor preditivo 
positivo aumenta quanto maior for o tempo de infecção pelo HIV. 
OBS: O CD4 plasmático não reflete de forma fidedigna a contagem total de CD4 do indivíduo, uma vez que 
a maioria dessas células reside no tecido linfoide. 
A depleção massiva dos linfócitos associados ao MALT intestinal na infecção aguda leva à diminuição do pool 
de linfócitos totais, que permanecem depletados durante toda a história natural da infecção não tratada. 
CARGA VIRAL PLASMÁTICA 
A carga viral é preditora de progressão de doença em qualquer estágio. Após um pico inicial, a carga viral 
cai até um nível estável e se mantém durante as fases assintomáticas da doença, voltando a aumentar alguns 
anos antes do desenvolvimento de aids, porém nem todos os estudos corroboram esse padrão. 
TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL 
O tratamento da infecção pelo HIV com a terapia antirretroviral combinada (TARV) melhorou dramaticamente 
os desfechos clínicos e a expectativa de vida dos pacientes 
O uso de TARV demonstrou que pode permitir a restauração da deficiência imunológica avançada em um 
percentual significativo de pacientes, com manutenção e recuperação da saúde e da qualidade de vida em 
uma doença inicialmente progressiva e fatal. Além disso, reduz a transmissão do HIV e também ajuda a 
prevenir a infecção inicial. 
Atualmente, seis classes de drogas antirretrovirais estão disponíveis para o tratamento das de pessoas vivendo 
com HIV/aids (PVHA): os ITRN, os ITRNN, os IP, os inibidores de fusão (IF), os inibidores de integrasse (II) e os 
antagonistas de correceptores CCR5 
 Os ITRN atuam como terminadores da cadeia de DNA, inibindo a transcrição do genoma viral (RNA) 
para DNA, e os ITRNN atuam por meio da ligação direta com essa enzima, impedindo da mesma 
forma a transcrição do RNA viral presente no citoplasma para o DNA celular. 
 Os inibidores da protease viral dificultam sua parte ativa, necessária à quebra das proteínas 
precursoras dos genes gag e gag-pol, permitindo a embalagem da parte interna da partícula viral e, 
dessa forma, inibindo a maturação do vírus e tornando-o incapaz de infectar outra célula. 
 Os inibidores da integrase impedem a inserção covalente, ou integração, do provírus no genoma da 
célula do hospedeiro. 
 Os inibidores de entrada evitam que o vírus se introduza nas células do hospedeiro, enquanto o 
enfuvirtide (T-20) inibe a molécula gp41 do vírus e, dessa forma, impede a fusão dele com a célula 
do hospedeiro. 
 Já o maraviroque se liga seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada 
do vírus CCR5-trópico nas células. 
 Os antagonistas de correceptores CCR5 não agem contra os vírus trópicos para CXCR4 ou mistos 
(R5/X4 ou D/M). 
 
Uma vez decidido o início do tratamento, a terapia inicial deve sempre incluir combinações de três drogas: 
dois ITRN associados a um ITRNN, ou a um IP potencializado com ritonavir (IP/r). 
As drogas preferenciais em cada classe são, respectivamente: Tenofovir + Lamivudina (TDF + 3TC – dupla de 
ITRN), efavirenz (EFV – ITRNN) e lopinavir/r (LPV/r – IP). 
Na presença de falha terapêutica, deve ser solicitada genotipagem, sempre que possível, uma vez que a 
falha virológica repercute em falha imunológica e, consequentemente, resistência a múltiplas drogas 
antirretrovirais, comprometendo as chances terapêuticas futuras. A manutenção dos antirretrovirais na presença 
de carga viral detectável leva a um acúmulo de mutações de resistência 
Dentre as orientações gerais para esquemas de resgate propostas pelo Comitê Assessor em TARV do PN-DST-
AIDS, destacam-se: 
 Solicitar teste de genotipagem assim que for identificada falha virológica. 
 Buscar carga viral indetectável. 
 Evitar monoterapia funcional definida pelo uso de apenas um antirretroviral plenamente ativo, 
associado a outros com atividade muito reduzida ou inativa em razão da resistência. 
 Não usar ITRNN se já tiver sido usado previamente com falha ou resistência documentada. 
 Considerar o efeito residual dos ITRN. 
 Usar o 3TC mesmo com a mutação M184V em esquemas de resgate com AZT ou TDF. 
 Sempre utilizar IP associado com RTV. 
 Avaliar história terapêutica do paciente e genotipagens prévias (sempre que realizadas). 
 Em casos de maior complexidade, consultar sempre que possível um médico de referência de 
genotipagem (MRG). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: 
Tratado de infectologia. Veronesi. 5ed