ABBAS 9 - TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE - MED 3

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TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE 
Elusa Paiva
 Tolerância imunológica  capacidade do 
organismo não responder aos Ag do 
indivíduo 
 Característica importante do S.I.  sua 
capacidade de discriminar entre os Ag 
próprios e os não-próprios 
 Se falhar, S.I. agride as cél. próprias  
autoimunidade 
 Como o S.I. mantém a não-
responsividade aos Ag próprios? Quais 
são os fatores que podem contribuir 
para o desenvolvimento da 
autoimunidade? 
 
SIGNIFICADO E MECANISMO 
 Tolerância imunológica é a falta de 
resposta aos Ag que são induzidos pela 
exposição dos linfócitos a esses Ag. 
- Ag Imunogênicos  proliferação de 
linfócitos (microrganismos) 
- Ag tolerogênicos  linfócitos 
funcionalmente inativados ou eliminados 
(Ag próprios) 
 A escolha entre a ativação dos linfócitos 
e a tolerância é determinada pela 
natureza dos linfócitos Ag- específicos e 
pela natureza dos Ag, e como eles são 
apresentados ao S.I.. 
 Importância do fenômeno de Tolerância 
Imunológica: 
- Ag próprios induzem à tolerância 
- se aprendermos como induzir 
tolerância em linfócitos específicos para 
um Ag particular, podemos prevenir ou 
controlar as reações imunes indesejáveis 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS 
LINFÓCITOS T 
 Principais mecanismos de tolerância para 
cél. T são a morte celular e, para CD4+, 
geração de cél. T reguladoras 
- o timo apresenta Ag próprios e 
estranhos. Se linfócitos T imaturos 
interagem fortemente com Ag próprio 
apresentado por um MHC, recebem 
sinais para apoptose, funcionando como 
uma seleção negativa 
- sinais em linfócitos T imaturos que 
reconhecem com alta afinidade sofrem 
apoptose, mas alguns linfócitos T CD4+ 
com alta afinidade não morrem e se 
desenvolvem em linfócitos T reguladores 
(ninguém sabe o porque) 
 Uma proteína chamada AIRE (função de 
regulação autoimune) é responsável pela 
expressão tímica de muitos desses 
outros Ag proteicos restritos aos 
tecidos periféricos 
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- as mutações no gene AIRE são a causa 
da síndrome autoimune rara chamada 
poliendocrinopatia autoimune 
- o processo de seleção negativa afeta 
cél. auto-reativas T CD4+ e CD8+, que 
reconhecem Ag próprios apresentados 
pelas mol. do MHC II e I, 
respectivamente 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS 
LINFÓCITOS T 
 Linfócitos T maduros que reconhecem 
Ag próprios nos tecidos periféricos 
levam ou à inativação funcional (anergia) 
ou à apoptose, ou linfócitos T auto-
reativos são suprimidos pelas cél. T 
reguladoras 
 Anergia  inativação funcional de 
linfócitos T que ocorre quando essas cél. 
reconhecem Ag sem níveis adequados de 
co-estimuladores (2º sinal) que são 
necessários p/ a ativação total das cél. T 
- ausência ou perda de forças 
 Supressão imune por cél. T reguladoras 
 cél. T reguladoras podem se 
desenvolver no timo ou tecidos 
periféricos no reconhecimento de Ag 
próprios ou bloquear a ativação de 
linfócitos T potencialmente prejudiciais 
específicos para esses Ag próprios 
- cél. T reguladoras são CD4+ em sua 
maioria e expressam altos níveis de 
CD25 (cadeia α de IL-2) 
- o fator de transcrição para T 
reguladora é Foxp3 
- mutações ou silenciamento (knockout) 
desse gene causam doença autoimune 
sistêmica 
- T reg  importante para manutenção 
da autotolerância 
- sobrevivência de T reg  citocina IL-2 
- podem interagir diretamente ou 
suprimir outros linfócitos e APCs 
 Deleção – morte celular induzida pela 
ativação 
- reconhecimento dos Ag que podem 
estimular apoptose (eliminação dos 
linfócitos T auto-reativos)  morte 
celular induzida por ativação 
- os mecanismos de morte dos linfócitos 
T maduros induzida por Ag próprios são: 
 
1. Reconhecimento dos Ag induz a 
produção de proteínas pró-apoptóticas 
nas cél. T que induzem a apoptose 
(mitocôndria ativa caspases e estas 
induzem apoptose). Na resposta 
imunológica aos microrganismos, a 
atividade dessas proteínas pró-
apoptóticas é neutralizada 
pormproteinas anti-apoptóticas que são 
induzidas por co-estimuladores e por 
fatores de crescimento produzidos 
durante a resposta imunológica. Os Ag 
próprios não estimulam proteínas 
antiapoptóticas 
 
2. Reconhecimento de Ag próprios pode 
levar à co-expressão de receptores para 
morte e expressão de ligantes. Via dos 
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receptores da Morte: ligante-receptor 
leva à ativação de caspases  apoptose. 
Os Ag próprios são apresentados por 
APCs em repouso na ausência da 
imunidade inata e de segundos sinais, 
favorecendo assim a indução da anergia 
ou apoptose das cél. T. Microrganismos 
induzem resposta imune inata, levando à 
expressão de mol. co-estimuladoras e 
citocinas que funcionam como 2º sinal e 
promovem proliferação e diferenciação 
das cél. T em cél. efetoras. 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
 Polissacarídeos, ácidos nucleicos, lipídios: 
devem induzir tolerância nos linfócitos B 
para prevenir produção de auto-
anticorpo. 
 Tolerância central dos linfócitos B: linfócitos 
B imaturos interagem fortemente com 
Ag próprio na medula óssea  ou os 
linfócitos B são destruídos ou alteram 
sua especificidade do seu receptor 
- editoramento do receptor: 
recodificação da cadeia leve da Ig que se 
junta à cadeia pesada, produzindo um 
novo receptor antigênico que 
anteriormente era específico para Ag 
próprio 
- se a edição de receptor falha, linfócitos 
B imaturo morrem 
- elimina receptor de alta afinidade 
 Tolerância periférica dos linfócitos B: 
entram em anergia e não podem 
responder àquele Ag próprio novamente 
- se a cél. B não recebe estímulo da cél. 
T (porque a T auxiliar está ausente ou 
tolerante), cél. B torna-se anérgica 
- Ag independentes de T ativam B sem 
ajuda de T somente quando os Ag 
estimulam fortes sinais em B 
 
AUTOIMUNIDADE: PRINCÍPIOS E 
PATOGÊNESE 
 Resposta imune contra os Ag próprios 
 Herança e estímulo do meio  fatores 
para autoimunidade. 
 Ac ou cél. T reativas aos Ag próprios 
 
FATORES GENÉTICOS NA 
AUTOIMUNIDADE 
 Alelos particulares do MHC 
 Alelo particular herdado de HLA, mas 
não é, por ele mesmo, causa da doença 
 Esse alelo de HLA pode expressar MHC 
incapaz de apresentar Ag próprios, 
levando à falha da seleção negativa ou 
porque pode falhar em estimular cél. T 
reguladoras. 
 
 
 
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PAPÉIS DAS INFECÇÕES NA AUTO-
IMUNIDAE 
 Infecções podem ativar linfócitos auto-
reativos, ocasionando doenças 
autoimunes 
 Infeção de um tecido pode induzir uma 
resposta local da imunidade inata, e esta 
pode causar aumento de co-
estimuladores e citocinas pelas APCs 
teciduais 
- APCs teciduais são capazes de 
estimular as cél. T auto-reativas que 
encontram Ag próprios nos tecidos 
- a infecção pode “quebrar” a anergia da 
cél. T 
 Algumas infecções microbianas podem 
produzir peptídeos similares e que 
reagem de maneira cruzada com Ag 
próprios, resultando numa resposta 
imune contra os próprios Ag.