Mutações

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Mutações
São alterações ou modificações súbitas em genes ou cromossomos, podendo acarretar variação hereditária.
O organismo possuidor de uma forma alterada como resultado da presença de uma mutação é chamado de mutante.
O que são mutações ?
Exemplos: Síndromes cromossômicas , distúrbios autossômicos dominantes, recessivos e ligados ao sexo.
As mutações são ESPONTÂNEAS e podem ser silenciosas, ou seja, não alterar a proteína ou sua ação. 
Ou podem ser letais, quando provocam a morte, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. 
Anemia falciforme 
Exemplo de agentes mutagênicos: 
Químicos
Nitrato e nitrito de sódio, nitrosamina (utilizado como conservante em alimento), Agentes alquilantes como o gás mostarda, dimetilnitrosamina, dimetilsulfato 
Físicos
Radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama) e radiação ultravioleta.
Além disso, o processo de mutação pode ser provocado mais rapidamente ou induzida, através da exposição do organismo à agentes mutagênicos ou interação com algum tipo de ambiente específico.
Embora mutações possam causar distúrbios e anomalias genéticas, nem todas são maléficas e têm grande importância para:
Variabilidade genética.
Através do surgimento de novos alelos que conferem novas características e fenótipos ao indivíduos em uma população.
Evolução do seres vivos.
Sem mutações não teríamos evoluído e não haveria enorme variedade de espécies de seres vivos no nosso planeta.
1. Gênicas 
(quando alteram a estrutura de um gene) 
2. Cromossômicas 
(quando alteram a estrutura ou o número de cromossomos).
Tipos de mutações
1. Mutações Gênicas 
As mutações gênicas são responsáveis por alterações nos genes e consequentemente nas proteínas, determinando muitas vezes, a formação de novas proteínas ou alterando a ação de enzimas importantes no metabolismo.
Só um gene é afetado, um alelo transforma-se num outro devido a pequenas alterações no número ou na sequência de nucleotídeos.
Podem ser transmitidas hereditariamente quando ocorrem nas células germinativas.
Quando ocorrem em células somáticas podem provocar a formação de tumores.
As mutações gênicas podem ser geradas por substituição, inserção e deleção de pares de bases. 
E podem ser silenciosas ou alterar a características e fenótipos.
Substituição
Ocorre a troca de um ou mais pares de bases. 
Exemplo: Anemia falciforme
Inserção
Acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA, modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição. 
Acontece quando uma ou mais bases são retiradas do DNA, modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição.
Deleção
São muito comuns, responsáveis pela diversidade genética, ocorrem no 3º nucleótido de cada codão
 
A substituição dum nucleótido pode resultar na criação dum 
codão stop o que leva à formação de proteínas incompletas
Mutações silenciosas 
ou sinônimas
Mutações sem sentido 
(Codão de terminação)
Há substituição de bases que podem alterar a mensagem e levam à substituição dum aminoácido por outro - anemia falciforme
Mutações com 
perda de sentido 
2. Mutações Cromossômicas
Também chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na estrutura ou no número de cromossomos normal da espécie.
Podem provocar anomalias e mal formações no organismo ou até a inviabilidade dele.
As mutações cromossômicas podem ser do tipo:
Alterações numéricas.
Alterações estruturais.
Alterações numéricas
Provocam alterações no número típico de cromossomos da espécie (cariótipo).
Podem produzir anomalias graves e até a morte do organismo.
Se dividem em: 
Euploidias: quando há a alteração de um genoma inteiro.
Aneuploidias (Somias): quando acrescentam ou perdem um ou poucos cromossomos.
As mutações numéricas podem ocorrer durante a meiose, devido a não disjunção correta dos cromossomos.
Euploidias: 
O número ou conjunto de cromossomos em uma determinada espécie é chamado de nível de ploidia. 
Monoploidia: n cromossomos
Diploidia: 2n cromossomos
Triploidia: 3n cromossomos
Poliploidia: mais de dois conjuntos
*Raramente ocorre em seres humanos.
Aneuploidias (somias): 
Nulissomia (2n-2 ou n-n) 
perda de um par inteiro de cromossomos. No homem é letal.
Monossomia (2n-1)
um cromossomo a menos no cariótipo.
Trissomia (2n+1)
um cromossomo a mais no cariótipo.
Quando acrescentam ou perdem um ou poucos cromossomos.
Síndrome de Turner
Monossomia do cromossomo X, cariótipo 44A + X0 = 45.
Sexo feminino com ovários atrofiados, deficiência hormonal, esterilidade, ausência de menstruação, mamas pequenas, vulva infantil, pescoço alado, deficiência cardíaca, cromatina sexual negativa, raramente deficiência mental.
Cariótipo de uma pessoa afetada com Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter
Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXY = 47.
Sexo masculino, testículos pequenos, esterilidade, genitais infantis, mamas desenvolvidas (ginecomastia), estatura elevada, cromatina sexual positiva, deficiência mental.
Cariótipo de uma pessoa afetada com Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Down
Síndrome de Patau
Trissomia do cromossomo 13, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47.
Ambos os sexos, cabeça pequena (microcefalia), olhos pequenos ou ausentes, orelhas deformadas e com baixa implantação, pescoço curto, lábio leporino, palato fendido.
Cariótipo de uma pessoa afetada com Síndrome de Patau
Síndrome de Edwards
Trissomia do cromossomo 18, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47.
Ambos os sexos, deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, renais e genitais, grave distúrbio psicomotor .
A maioria morre antes do 1º ano de vida.
Cariótipo de uma pessoa afetada com Síndrome de Edwards
Trissomia do cromossomo Y, cariótipo 44A + XYY = 47.
Sexo masculino, sem modificações fenotípicas aparentes. Raramente déficit mental e agressividade acentuada.
Síndrome do Duplo Y
Cariótipo de uma pessoa afetada com Síndrome de Duplo Y
Síndrome do Triplo X
Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXX = 47.
Sexo feminino, distúrbios sexuais, retardamento mental, sem outras modificações fenotípicas aparentes.
Alterações estruturais
Provocam alterações na estrutura dos cromossomos, podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais genes.
Podem acontecer por:
Deleção
Duplicação
Translocação
Inversão de partes de cromossomos.
			
			
			
			
Deleção
Duplicação
Inversão
Translocação
Perda de material cromossómico, 
originando falta de genes ou no centro 
ou na extremidade.
Adição de um segmento resultante do 
cromossoma homólogo.
Assim um conjunto de genes 
aparece em duplicado.
Inversão da ordem dos genes resultante 
da soldadura em posição invertida 
de um segmento.
Translocação simples
Transferência de material dum
 cromossoma para outro não homólogo
Translocação recíproca
Troca de segmentos entre
 2 cromossomas não homólogos.
Deficiência ou deleção
Síndrome de Cri Du Chat (síndrome do miado de gato) 
A Síndrome de Cri Du Chat acomete 1 criança a cada 50.000 nascidos vivos. É causada pela deleção parcial (quebra) do braço curto do cromossomo 5, apresentando um cariótipo 46, XX, 5p- e 46, XY, 5p-. 
Os afetados se caracterizam por apresentar: 
assimetria facial, com microcefalia 
(cabeça pequena) 
má formação da laringe 
(daí o choro lamentoso parecido com miado de gato), 
hipertelorismo ocular 
(aumento da distância entre os olhos) 
hipotonia (tônus muscular deficiente) 
fenda palpebral antimongolóide 
(canto interno dos olhos mais altos do que o externo) 
pregas epicânticas, orelhas mal formadas e de implantação baixa 
dedos longos, prega única na palma das mãos 
atrofia dos membros que ocasiona retardamento neuromotor e retardamento mental acentuado.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Causada pela deleção parcial do braço curto do cromossomo 4, apresentando um cariótipo 46, XX, 4p- e 46, XY, 4p-. 
 
As principais características dos afetados são:olhos extremamente grandes (hipertelorismo ocular)
nariz largo
cabeça pequena (microcefalia)
orelhas malformadas
deficiência mental e do crescimento, 
problemas cardíacos e convulsões. 
Uma vez que a quantidade de material genético que foi excluída varia, os sintomas da síndrome podem também variar de caso para caso.
Síndrome de Williams
A síndrome de Williams é causada pela falta de cerca de 21 genes no cromossomo 7, incluindo o gene para a produção de elastina. 
A incapacidade de produzir esta proteína é provavelmente a raiz do problema cardiovascular desta síndrome e também pode ser responsável pelas diferenças no desenvolvimento do cérebro.
A síndrome de Williams é uma doença caracterizada por "face de gnomo ou fadinha”, nariz pequeno e empinado, cabelos encaracolados, lábios cheios, dentes pequenos e sorriso freqüente. Estas crianças normalmente têm problemas de coordenação e equilíbrio, apresentando um atraso psicomotor. Seu comportamento é sociável e comunicativo embora utilizem expressões faciais, contatos visuais e gestos em sua comunicação.
Embora comecem a falar tarde, por volta dos 18 meses, demonstram facilidade para aprender rimas e canções, demonstrando muita sensibilidade musical e concomitantemente boa memória auditiva.
Seu desenvolvimento motor é mais lento. Demoram a andar, e tem grande dificuldade em executar tarefas que necessitem de coordenação motora tais como: cortar papel, desenhar, andar de bicicleta, amarrar o sapato etc..
Imprinting genômico
É quando somente um dos alelos, ou o paterno ou materno é expresso. 
Neste caso, o alelo não expresso está inativo. A inativação deste gene é resultado de metilações, que impedem que ele seja expresso. É considerado um processo epigenético e de regulação gênica.
Grupo Metil
O imprinting poderá assim ser o responsável pelo fato de algumas doenças genéticas apenas ocorrerem quando o gene responsável é herdado por via materna, e outras quando o alelo em causa é de origem paterna, como é o caso das síndromes de Prader-Willi e Angelman.
Mecanismos epigeneticos de inativação e ativação da região gênica
Modificações covalentes do DNA ( metilação), alteração da estrutura da cromatina e acetilação das histonas. 
Síndrome de Angelman
Relatada pela primeira vez em 1965 pelo neurologista britânico, Dr. Harry Angelman, é um distúrbio neurológico causando Retardo Mental, alterações de comportamento e características físicas próprias.
Caracteriza-se por atraso no desenvolvimento intelectual, dificuldades na fala, distúrbios no sono, convulsões, movimentos desconexos e sorriso frequente.
Além disso, é um exemplo clássico de imprinting genômico causado pela deleção ou inativação de genes críticos do cromossomo 15 herdado da mãe.
Sintomas:
Problemas alimentares.
Atraso em aprender a engatinhar, a sentar e a andar.
Dificuldade ou ausência de fala.
Dificuldade de aprendizado.
Epilepsia.
Eletroencefalograma anormal.
Movimentos anormais.
Natureza afetuosa, alegre e com sorriso freqüente.
Transtornos no sono.
Andar desequilibrado com as pernas abertas e rígidas.
Tamanho da cabeça menor do que o normal, freqüentemente com achatamento posterior.
Traços faciais característicos (boca grande, queixo proeminente, dentes espaçados, bochechas acentuadas, lábio superior fino, olhos fundos, tendência a deixar a língua entre os dentes).
Tem os cabelos finos, claros e a pele também bastante clara, normalmente são confundidos com os albinos.
Redução da pigmentação ocular (normalmente tem olhos claros).
Estrabismo.
Desvio de coluna.
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Prader-Willi é um distúrbio genético no qual sete genes do cromossomo 15 estão faltando ou não são expressados (deleção no braço longo do cromossomo 15) no cromossomo paterno. 
A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por polifagia, pequena estatura e dificuldades na aprendizagem.
Sintomas: 
Deficiência cognitiva
Hipotonia grave (flacidez)
Dificuldade de deglutição (dificuldades para engolir)
Obesidade
Hipogonadismo (defeito no sistema reprodutor)
Dificuldade de saciedade
Leucemia mieloide crônica
Em praticamente todos os pacientes com leucemia mieloide crônica (CML, chronic myelogenous leukemia), os glóbulos brancos leucêmicos podem ser distinguidos dos glóbulos normais devido a uma anomalia cromossômica específica: o assim denominado cromossomo Filadélfia, criado por uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 
Translocação
Linfoma de Burkitt
É uma neoplasia de células B maduras altamente agressiva, sendo endémico nas regiões centrais da África. 
É entre duas e três vezes mais comum em homens. Na África a idade média do diagnóstico é de 4 a 7 anos (forma endêmica) enquanto no resto do mundo é de 55 anos (forma esporádica).
A translocação de material genético entre os cromossomos 8 e 14 - t(8;14)(q24;q32) - ocorre em 80% dos casos. Os outros 20% correspondem a t(2;8)(p12;q24) e t(8;22)(q24;q11).
Todas estas alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene com múltiplas funções celulares denominado c-myc. Este gene é determinante no desenvolvimento desta patologia
Os portadores podem ser afetados sobretudo nas estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido. Pode ainda afetar diversas estruturas, incluindo rins e ovários.
As células do linfoma de Burkitt são morfologicamente idênticas às células da leucemia linfóide aguda, subtipo FAB L3. A imunofenotipagem celular revela positividade do CD20 na extensa maioria dos casos.
Os cortes histológicos do Linfoma de Burkitt podem apresentar aspecto de "céu estrelado" (starry sky).