Córtex adrenal: hormônios e fisiologia

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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT 
 
 
CÓRTEX ADRENAL: HORMÔNIOS E FISIOLOGIA 
 
Referências: Fisiologia Berne e Levy, 6ed, Cap 42; Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: “Insuficiência Adrenal 
Primária – Doença de Addison”- Portaria SAS/MS, 2015; Artigo de revisão “Doença de Addison de etiologia auto-imune”- 
Regina C. Silva, Departamento de Medicina da Unifesp; “Provas diagnósticas nos transtornos do córtex adrenal”- Alejandra 
Barrera, 2008. 
 
1) Córtex adrenal 
• A glândula adrenal, também chamada de suprarrenal (por se situarem no polo superior de cada rim), são estruturas 
endócrinas bastante complexasque produzem duas classes de hormônios, estruturalmente distintos: esteroides e 
catecolaminas. Assim, dentre suas funções estão: 
a) Atua na resposta rápida em situações de estresse, tais como hipoglicemia e exercícios para regular múltiplos 
parâmetros fisiológicos, incluindo o metabolismo energético e a resposta cardíaca (epinefrina). 
b) Regula a utilização da glicose, a homeostase inflamatória e imune (hormônio de atuação mais prolongada, 
cortisol). 
c) Regulam a homeostase do sal e do 
volume (esteroide aldosterona). 
d) Secreta grandes quantidades do 
precursor androgênico sulfato de de-
hidroepiandrosterona (DHAS), que 
desempenha um papel importante na síntese 
feto-placentar de estrogênio e é um substrato 
para síntese de androgênio periférico nas 
mulheres 
• Anatomia: são estruturas bilaterais 
localizadas imediatamente acima dos rins. A 
porção externa da glândula adrenal, conhecida 
com córtex suprarrenal desenvolve-se de células 
mesodérmicas, na vizinhança do polo superior 
do rim em desenvolvimento. Estas células 
formam cordões de células endócrinas 
epiteliais que se desenvolvem em células 
esteroidogênicas. Nos adultos, o córtex adrenal 
é composto de três zonas — a zona 
glomerulosa, a zona fasciculada e a zona 
reticular — que produzem 
mineralocorticoides, glicorticoides e 
androgênios adrenais, respectivamente. Logo 
depois da formação do córtex, as células 
derivadas da crista neural associadas aos 
gânglios simpáticos, denominadas células 
cromafins, migram para dentro do córtex e são 
encapsuladas pelas células corticais. Assim, as 
células cromafins estabelecem a porção interna 
da glândula adrenal, que é denominada medula 
suprarrenal, e ainda têm o potencial de se 
desenvolver em neurônios simpáticos pós-ganglionares. As células cromafins da medula adrenal têm o potencial de se 
desenvolver em neurônios simpáticos pós-ganglionares, são inervadas por neurônios simpáticos colinérgicos pré-
simpáticos e podem sintetizar o neurotransmissor da classe das catecolaminas norepinefrina, da tirosina. 
• Histologia: é uma glândula cordonal, secretora de esteroides, rica em lipídios e envolvida por cápsula de tecido 
conjuntivo denso. Na região cortical, há a zona glomerulosa (células piramidais com gotículas lipídicas, secretoras de 
mineralocorticoides), zona fasciculada (células espongiócitos, secretoras de glicocorticoides), zona reticulada (células 
mais densas, secretora de andrógenos). Já a região medular possui parênquima com células poliédricas em 
aglomerados associados a células nervosas, sendo feita secreção de epinefrina e norepinefrina. 
• Córtex adrenal: 
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1. ZONA FASCICULADA: produz o hormônio glicocorticoide cortisol, sendo um tecido ativamente 
esteroidogênico composto de cordões retos de células grandes com citoplasma “espumoso” porque são cheias de 
gotículas de lipídios que representam ésteres de colesterol armazenados. Tais células produzem algum colesterol de 
novo, mas, também, importam o colesterol do sangue na forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e 
lipoproteína de alta densidade (HDL). 
▪ PRODUÇÃO de cortisol: O colesterol armazenado é continuamente transformado em colesterol livre pela 
hidrolase de éster de colesterol, um processo que aumenta em resposta ao estímulo à síntese do cortisol (p. ex., 
hormônio adrenocorticotrópico ACTH). Então, o colesterol é convertido, sequencialmente, em pregnenolona 
progesterona, 17 hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol e cortisol. Importante lembrar que o colesterol livre é 
modificado por cinco reações, em 
uma via esteroidogênica, para 
formar o cortisol. Entretanto, o 
colesterol é armazenado no 
citoplasma e a primeira enzima da 
rota, CYP11A1, está localizada na 
membrana mitocondrial interna. 
Assim, a reação limitante da 
esteroidogênese é a transferência 
do colesterol da membrana 
mitocondrial externa para a 
interna. Apesar de várias 
proteínas parecerem estar envolvidas, uma delas, chamada proteína regulatória esteroidogênica aguda (proteína 
StAR), é indispensável ao processo de transporte do colesterol para a membrana mitocondrial interna. Uma rota 
paralela, na zona fasciculada, envolve a conversão de progesterona em 11-desoxicorticosterona (DOC) e, então, 
em corticosterona. Esta rota é de menos importância em humanos, mas, na ausência de CYP11B1 ativo (atividade 
de 11-hidroxilase), a produção de DOC é significante. A DOC age como um mineralocorticoide fraco. 
▪ TRANSPORTE e METABOLISMO: O cortisol circulante possui meia vida de cerca de 70 minutos 
transportado pelo sangue predominantemente ligado à globulina ligadora de corticosteroide [CBG] (também 
conhecida como transcortina), que liga cerca de 90% do hormônio circulante e à albumina, que liga de 5% a 7%. 
O fígado é o sítio predominante onde há (1) conjugação de esteroides ativos e inativos com glicuronida ou sulfato, 
para que possam ser secretados mais rapidamente pelos rins e (2) inativação do cortisol. Esse processo se dá pela 
conversão do cortisol em cortisona. Esta ação é catalisada pela enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 
(11β-HSD2). A inativação do cortisol pela 11β-HSD2 é reversível por outra enzima, 11β-HSD1, que converte a 
cortisona, novamente, em cortisol. Esta conversão ocorre em tecidos que expressam o receptor glicocorticoide 
(GR), incluindo o fígado, tecido adiposo e SNC, bem como a pele (por isso cremes à base de cortisona podem ser 
aplicados na pele para parar a inflamação). 
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▪ MECANISMO DE AÇÃO do cortisol: atua primariamente por meio do receptor glicocorticoide GR, que 
regula a transcrição genética. Assim, os glicocorticoides podem reprimir a transcrição gênica porque (1) o GR 
interage com outros fatores de transcrição, tais como o fator de transcrição pró-inflamatório NF-kB e interfere 
com sua capacidade de ativar a expressão gênica ou (2) o GR se liga a “GREs negativos” e recruta proteínas 
correpressoras. Além disso, na ausência do hormônio, o GR se encontra no citoplasma, em um complexo estável 
com várias chaperonas moleculares, incluindo proteínas choque térmico e ciclofilinas. A ligação cortisol-GR 
promove a dissociação das proteínas chaperonas seguida por: 
✓ Translocação rápida do complexo cortisol-GR para o núcleo; 
✓ Dimerização e ligação aos elementos de resposta glicocorticoides (GREs), próximos aos promotores 
basais de genes regulados pelo cortisol; 
✓ Recrutamento de proteínas coativadoras e associação de fatores gerais de transcrição levando a 
aumento da transcrição dos genes-alvo. 
▪ EFEITOS do cortisol (“hormônio do estresse”): 
✓ Ações metabólicas: o cortisol, como um glicocorticoide, (1) aumenta a glicose sanguínea por estimular 
a gliconeogênese; (2) aumenta a expressão gênica das enzimas gliconeogênicas hepáticas fosfoenolpiruvato 
carboxicinase (PEPCK), (3) frutose-1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase (G6Pase); (4) também diminui a 
captação de glicose, mediada por Glut4, no músculo esquelético e tecido adiposo; (5) durante o período 
interdigestivo (baixa razão insulina-glucagon), o cortisol promove a poupança de glicose potencializando os 
efeitos das catecolaminas sobre a lipólise, disponibilizando, assim, os FFAs como fonte de energia; (6) inibe 
a síntese de proteínase aumenta a proteólise, especialmente no músculo esquelético; (7) durante o estresse, o 
cortisol sinergiza com catecolaminas e glucagon para promover uma resposta metabólica lipolítica, 
gliconeogênica, cetogênica e glicogenolítica, enquanto sinergiza com as catecolaminas para promover uma 
resposta cardiovascular adequada. Quando o cortisol está elevado cronicamente, ele sinergiza com a insulina 
no contexto de níveis elevados de glicose (do apetite aumentado) e hiperinsulinemia (de glicose elevada e 
intolerância à glicose) promovendo lipogênese e adiposidade troncular. 
✓ Ações cardiovasculares: (1) tem ações permissivas para as catecolaminas e, assim, contribui para o 
débito cardíaco e a pressão sanguínea; (2) estimula a síntese de eritropoietina e, assim, aumenta a produção 
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de células vermelhas. Ocorre anemia quando há falta de cortisol e policitemia (exagero de glób. vermelhos) 
quando os níveis de cortisol são excessivos. 
✓ Ações anti-inflamatória e imunossupressora: (1) como um hormônio de estresse, o cortisol mantem a 
homeostase imune e, juntamente com a epinefrina e a norepinefrina, reprime a produção de citocinas pró-
inflamatórias e estimulam a produção de citocinas anti-inflamatórias; (2) inibe a fosfolipase A2, uma 
enzima-chave na síntese de prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos importantes no para as etapas do 
processo inflamatório; (3) Estabiliza também as membranas lisosomais, diminuindo assim a liberação de 
enzimas proteolíticas que aumentam a formação local de edema; (4) inibem a resposta imune e altos níveis 
de cortisol diminuem o número de linfócitos T circulantes e sua capacidade de migrar para o local de 
estímulo antigênico; (5) promovem a atrofi a do timo e de outros tecidos linfoides. 
✓ Ações no Sist. Reprodutor: o comportamento e a função reprodutores são diminuídos em resposta ao 
estresse, sendo que o cortisol diminui a função do eixo reprodutor nos níveis hipotalâmico, pituitário e 
gonadal. 
✓ Ações sobre os ossos: (1) aumentam a reabsorção óssea, isso porque os glicocorticoides diminuem a 
absorção intestinal de Ca2+ e a reabsorção renal de Ca2+ e, como a [Ca2+] sérica cai, a secreção do 
hormônio paratireoide (PTH) aumenta e o PTH imobiliza o Ca2+ dos ossos por estimular a reabsorção óssea; 
(2) inibem, diretamente, as funções de formação óssea osteoblástica. 
✓ Ações sobre o tec. Conjuntivo: inibe a proliferação fibroblástica e a formação de colágeno; a pele afina 
e é mais facilmente danificada, danos capilares aumentam e equimoses são mais frequentes. 
✓ Ações sobre os rins: (1) inibe a secreção e ação do 
hormônio antidiurético (ADH); (2) é capaz de ligar-se ao 
receptor mineralocorticoide com alta afinidade, mas esta 
ação é, normalmente, bloqueada pela inativação do cortisol 
em cortisona pela enzima 11β-HSD2. Apesar disso, a 
atividade mineralocorticoide (i.e., a retenção renal de Na+ e 
H2O e a excreção de K+ e H+) do cortisol depende da 
quantidade relativa de cortisol e da atividade de 11β-HSD2. 
(3) aumenta a taxa de filtração glomerular tanto por 
aumentar o débito cardíaco quanto por agir diretamente nos 
rins. 
✓ Ações sobre os músculos: (1) fraqueza muscular 
devido a proteólise excessiva que o cortisol induz; (2) 
hipocaliemia (via ações mineralocorticoides). 
✓ Ações sobre os TGI: (1) aumento de secreção de 
ácido gástrico e pepsina; (2) aumento da mobilidade do GI e 
produção de ácidos e enzimas; (3) estímulo do apetite. 
✓ Efeitos psicológicos: Níveis excessivos de 
corticosteroide podem, inicialmente, produzir uma sensação 
de bem-estar, mas a exposição excessiva a esses níveis leva 
à instabilidade emocional e depressão. O cortisol aumenta a 
tendência à insônia e diminui o sono REM. 
✓ Efeitos no desenvolvimento fetal: o cortisol é 
necessário para o desenvolvimento normal do SNC, da retina, da pele, do trato GI e dos pulmões, onde ele 
induz a diferenciação e maturação dos pneumócitos alveolares tipo II. 
▪ REGULAÇÃO de cortisol: a produção de cortisol pela zona fasciculada é regulada pelo eixo hipotálamo-
pituitária-adrenal. O hipotálamo e a pituitária estimulam a produção de cortisol e o cortisol atua negativamente 
(feedback negativo) sobre o hipotálamo e a pituitária para manter seu ponto de equilíbrio. A forma neurogênica de 
estresse (p. ex., medo), tanto quanto a sistêmica (p. ex., hipoglicemia, hemorragia, citocinas) estimulam a 
liberação de CRH. O CRH está, também, sujeito a uma forte regulação rítmica diária do núcleo supra-
quiasmático, fazendo com que o nível de cortisol aumente durante o final da madrugada e as primeiras horas da 
manhã e vá continuamente declinando durante o dia até o anoitecer. O CRH, agudamente, estimula a liberação de 
ACTH e, cronicamente, aumenta a expressão do gene da proopiomelanocortina (POMC) e a proliferação e 
hipertrofia dos corticotrofos. Alguns neurônios parvocelulares co-expressam CRH e ADH, o qual potencializa a 
ação do CRH. Além disso, o ACTH liga-se ao receptor melanocortina 2 (MC2R), localizado nas células da zona 
fasciculada, e pode inibir tanto a expressão do gene POMC nos corticotrofos quanto a expressão do gene pró-
CRH no hipotálamo, além de outros efeitos subdivididos em 3: 
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✓ Os efeitos agudos do 
ACTH ocorrem dentro de 
minutos. O colesterol é 
rapidamente mobilizado das 
gotículas de lipídios pela 
ativação pós-traducional da 
hidrolase de éster de colesterol 
e transportado para a membrana 
mitocondrial externa. O ACTH 
rapidamente aumenta a 
expressão do gene da proteína 
regulatória esteroidogênica 
(StAR) e a ativa por 
fosforilação, mediada pela 
proteinocinase-A (PKA). 
Conjuntamente, há aumento dos 
níveis de pregnenolona. 
✓ Os efeitos crônicos 
ocorrem durante um período de 
várias horas; envolvem o 
aumento da transcrição dos 
genes codificantes das enzimas 
esteroidogênicas e de suas co-
enzimas. O ACTH também 
aumenta a expressão do 
receptor de LDL e do receptor 
scavenger BI (SR-BI; o 
receptor HDL). 
✓ As ações tróficas sobre a zona fasciculada e a zona 
reticular ocorrem em um período de semanas ou meses, 
como pela atrofia da zona fasciculada em pacientes 
recebendo níveis terapêuticos de análogos de 
glicocorticoides por, no mínimo, 3 semanas. Nessas 
condições, os corticosteroides exógenos completamente 
suprimem a produção de ACTH e CRH, desta forma, resultando em atrofia da zona fasciculada e declínio na 
produção endógena de cortisol. Ao final da terapia, esses pacientes precisam ter uma redução lenta de 
glicocorticoides exógenos para permitir que o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal se reestabilize, e a zona 
fasciculada aumente e produza quantidades adequadas de cortisol. 
2. ZONA RETICULADA: é a mais interna e que aparece +- aos 05 anos de idade. O androgênio adrenal, 
especialmente o DHEAS, o principal produto da zona reticular, começa a ser detectável na circulação aos 6 anos de 
idade (adrenarca). 
▪ SÍNTESE de Androgênio: a síntese de andrógenos nessa região é favorecida porque a 3β-HSD é expressa em 
níveis muito mais baixos na zona reticular que na zona fasciculada; assim, a “via Δ5” predomina na zona 
reticular. Em segundo lugar, a zona reticular expressa co-fatores ou condições que melhoram a função 17,20-liase 
da CYP17, dando origem ao androgênio precursor, com 19 carbonos, deidropiandrosterona (DHEA), da 17-
hidroxipregnelenona. Além disso, a zona reticular 
expressa a DHEA sulfotransferase (gene SULT2A1), 
que converte DHEA em DHEAS. Uma quantidade 
limitada do androgênio Δ4 androstenediona é, também, 
produzida na zona reticular. A maioria dos esteroides 
sexualmente ativos é produzida principalmente pela 
conversão periférica de DHEAS e androstenediona. 
▪ METABOLISMO: O DHEAS pode ser convertido 
de volta em DHEA pelas sulfatases periféricas enquanto 
DHEA e androstenediona podem ser convertidas em 
androgênios ativos (testosterona, di-hidrotestosterona),perifericamente, em ambos os sexos. No sangue, o 
DHEA liga-se à albumina e a outras globulinas com 
baixa afinidade, assim é excretado eficientemente pelos 
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rins. A meia-vida do DHEA é de 15 
a 30 minutos. Por sua vez, o 
DHEAS liga-se, com uma alta 
afinidade, à albumina e tem meia-
vida de 7 a 10 horas. 
▪ Ações Fisiológicas: há uma 
contribuição grande dos 
androgênios adrenais para os 
androgênios ativos nos homens, 
mas nas mulheres a adrenal 
contribui com cerca de 50% dos 
androgênios ativos circulantes. 
Contribuem para crescimento dos 
pelos púbicos e axilares, e para a 
libido. Não está bem definido qual 
ou quais outros papéis, mas há 
considerável interesse no possível 
papel do DHEAS no processo de 
envelhecimento. 
▪ Regulação: O ACTH é o 
principal regulador da zona 
reticular, sendo que ambos o DHEA 
e androstenediona ciclam no mesmo 
ritmo diurno do cortisol (o DHEAS 
não o faz devido ao seu longo 
período de meia-vida). Outros 
fatores devem regular a função androgênica adrenal, sendo que a maioria não se conhece. Sabe-se que a adrenarca 
ocorre em face dos níveis constantes de cortisol e ACTH, e o surgimento e declínio do DHEAS não está 
associado a um padrão similar de produção de cortisol ou ACTH. 
3. ZONA GLOMERULOSA: É fina e mais externa, produtora do mineralocorticoide aldosterona, que regula a 
homeostase de sal e o volume; não há expressão de CYP17, portanto, as células da zona glomerulosa nunca produzem 
cortisol. O que ocorre é a conversão da pregnenolona em progesterona e DOC pela 3β-HSD e CYP21, respectivamente Uma 
característica totalmente única da zona glomerulosa, entre as glândulas esteroidogênicas, é sua expressão de 
CYP11B2, que é regulado por diferentes vias de sinalização e codifica a enzima aldosterona sintase, a qual, por sua 
vez, catalisa as três últimas reações de DOC para aldosterona na zona glomerulosa. Essas reações são a 11-
hidroxilação da DOC para formar corticosterona, a 18-hidroxilação para formar a 18-hidroxicorticosterona e a 18-
oxidação para formar a aldosterona. 
▪ TRANSPORTE e METABOLISMO de Aldosterona: no sangue, a aldosterona liga-se à albumina e à 
proteína ligadoras de corticosteroides com baixa afinidade, tendo meia vida de 20 minutos. Quase toda 
aldosterona é inativada pelo fígado em uma passagem; é conjugada a um grupo glicuronida e excretada pelos rins. 
▪ MECANISMO DE AÇÃO: seu mecanismo primário de ação é mediado pela ligação a um receptor 
intracelular específico (i.e., o receptor mineralocorticoide [MR]). Após a dissociação das proteínas chaperonas, 
translocação nuclear, dimerização e ligação ao elemento de resposta mineralocorticoide (MRE), o complexo 
aldosterona-MR regula a expressão de genes específicos. O cortisol liga-se ao MR e ativa os mesmos genes que a 
aldosterona. Entretanto, como discutido previamente, algumas células que expressam MR também expressam 
11β-HSD2, que converte o cortisol em esteroide inativo cortisona. A cortisona pode ser convertida, novamente, 
em cortisol pela 11β-HSD1, que é expressa em vários tecidos responsivos aos glicocorticoides, incluindo o fígado 
e pele. 
▪ Importante saber que a aldosterona faz parte do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. As células nas 
arteríolas aferentes (células justaglomerulares) são o local de síntese, armazenamento e liberação da enzima 
proteolítica renina. Três fatores são importantes para estimular a secreção de renina: Pressão de perfusão; + 
atividade dos nervos simpáticos; liberação de NaCl pela mácula densa por retroalimentação tubeloglomerular. A 
renina funciona como enzima proteolítica e seu substrato é uma proteína circulante, o angiotensinogênio, 
produzida pelo fígado. O angiotensinogênio é clivado pela renina em um peptídeo de 10 aminoácidos, a 
angiotensina I. A angiotensina I também não tem função fisiológica conhecida e logo é clivada em um peptídeo 
de 8 aminoácidos, a angiotensina II, pela enzima conversora de angiotensina (ECA), encontrada na superfície de 
células endoteliais vasculares. A angiotensina II é, então, um importante estímulo para secreção de aldosterona, 
que tbm é estimulada por + [K+]. 
▪ AÇÕES FISIOLÓGICAS: 
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✓ Com relação à regulação do volume do LEC, a aldosterona reduz a excreção de NaCl pela estimulação 
de sua reabsorção pelo ramo espesso da alça de Henle, do túbulo distal e do ducto coletor. O efeito da 
aldosterona sobre a excreção renal de NaCl depende, principalmente, da sua capacidade de estimular a 
reabsorção de Na+ no túbulo distal, bem como no ducto coletor. 
✓ A aldosterona tem muitas ações celulares em células reativas. De modo importante, ela aumenta a 
abundância dos simportes Na+-Cl–, na membrana apical das células principais, na porçãoinicial do túbulo 
distal e a abundância do canal de Na+ (ENaC) na membrana apical das células principais, nanporção final do 
túbulo distal e ducto coletor (a atividade dos canais de Na+ também é aumentada). Essas ações da 
aldosterona aumentam a entrada de Na+ nas células através da membrana apical. A extrusão de Na+ das 
células através da membrana basolateral ocorre pela Na+,K+-ATPase, cuja abundância também é aumentada 
pela aldosterona. 
✓ Aumenta a absorção de Na+ do fluido tubular, pelo segmento distal do néfron, enquanto os níveis 
reduzidos de aldosterona diminuem a quantidade de Na+ reabsorvido por esses segmentos. 
✓ Melhora a reabsorção de Na+ pelas células do segmento ascendente espesso da alça de Henle. Essa 
ação provavelmente reflete a entrada aumentada de Na+ na célula através da membrana apical (mais 
provável pela membrana apical do simporte 1Na+-1K+-2Cl–) e a extrusão aumentada da célula pela 
Na+,K+-ATPase da membrana basolateral.