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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT Fisiologia dos hormônios tireoidianos Referências: Bioquímica Clínica- Marshall, 3ed, cap 19; Fisiologia Berne e Levy, 6ed, cap. 41. 1) Tireoide e hormônios tireoidianos • A Tireoide é uma glândula composta por um lobo direito e um lobo esquerdo que se localizam ântero- lateralmente à traqueia, sendo conectados por um istmo no plano médio-ventral. Recebe um aporte sanguíneo rico e é drenada por um conjunto de três veias em cada lado: as veias tireoides superior, média e inferior. A glândula tireoide recebe inervação simpática que é vasomotora, mas não secretomotora. A unidade funcional da glândula tireoide é o folículo tireóideo, uma estrutura esférica com aproximadamente 200 a 300µm de diâmetro que é circundada por uma camada única de células epiteliais, os tireócitos. O lado apical do epitélio folicular encontra-se com o lúmen do folículo, que é preenchido com coloide composto de tireoglobulina, que é secretada e iodada pelas células epiteliais tireoides. A glândula tireoide contém outro tipo de célula além das células foliculares. As células parafoliculares, denominadas células C distribuem-se de uma forma esparsa na glândula. Essas células são a fontes do hormônio polipeptídico calcitonina. • Os produtos secretados da glândula tireoide são iodotironinas. , uma classe de hormônios formada pelo acoplamento de duas moléculas de tirosinas iodadas. Aproximadamente 90% da produção da tireoide é de 3,5,3’,5’-tetraiodotironina (tiroxina ou T4), que é principalmente um pró-hormônio. Os outros 10% são de 3,5,3’-triiodotironina (T3), a forma ativa do hormônio da tireoide enquanto menos de 1% da produção da tireoide é 3,3’,5’-triiodotironina (T3 reverso ou rT3), uma forma inativa. Normalmente, esses três hormônios são secretados na mesma proporção em que estão armazenadas na glândula. A grande quantidade liberada de T4 se deve ao fato de que ele é o produto primário da glândula e necessário para a conversão periférica que ocorre com a ação das Desiodases Específicas para Tironina (nos tecidos?). • A maior parte da conversão de T4 em T3 pela desiodase tipo 1 ocorre em tecidos com alto fluxo sanguíneo e rápida troca plasmática, tais como fígado, rins e musculatura esquelética. Esse processo fornece T3 circulante para ser captado pelos tecidos, nos quais a geração local de T3 é insuficiente para fornecer o hormônio tireóideo necessário. A desiodase tipo 1 também é expressa pela tireoide (onde T4 é abundante) e apresenta uma afinidade para T4 relativamente baixa. Já o cérebro mantém níveis intracelulares de T3 constantes pela ação de uma enzima de alta afinidade denominada desiodase tipo 2, que é expressa pelas células da glia do sistema nervoso central e mantém as concentrações intracelulares de T3 até mesmo quando o T4 diminui para níveis baixos. Está também presente nos tireotrofos da pituitária, onde atua como um “sensor do eixo tireóideo” que medeia a capacidade do T4 circulante de diminuir a secreção do hormônio estimulante da tireoide (TSH, thyroid-stimulating hormone) (ver adiante). Há, também, uma desiodase “inativante”, chamada desiodase tipo 3, que é uma desiodase de alta afinidade, que converte T4 na forma inativa rT3. Todas as formas de iodotironinas são, por fim, desiodadas em tironina não iodada. • O iodo possui grande importância para a Tireoide e participa do ciclo (turnover) do iodeto. A necessidade de iodeto diária é de 150µg para adultos, 90 a 120µg para crianças e 200µg para mulheres grávidas, mas essa ingestão é de +- 400 µg realmente e, em estado de equilíbrio dinâmico, quase a mesma quantidade ingerida é excretada na urina. A partir de então, o iodeto é ativamente concentrado na glândula tireoide, glândulas salivares, glândulas gástricas, glândulas lacrimais, glândulas mamárias e plexo coroide. O conteúdo total de iodeto na glândula tireoide é de cerca de 7.500µg, quase todo na forma de iodotirosinas e, apesar de tal quantidade, só cerca de 70 a 80µg de iodeto são captados pela glândula tireoide do sangue circulante e também 70-80 µg são liberados diariamente pela glândula. Dessa quantidade, 75% é secretado na forma de hormônio tireóideo e o restante como iodeto livre. A alta relação (100:1) entre o iodeto armazenado na forma de hormônio e a quantidade liberada diariamente protege o indivíduo dos efeitos de uma deficiência de iodeto por cerca de 2 meses. • Visão geral da síntese dos hormônios da tireoide: Sabe-se que a síntese do hormônio tireóideo requer dois precursores (Iodeto e Tireoglobulina) e depende do movimento basal-apical deles para o lúmen folicular. Isso porque o iodeto é transportado, através das células, do lado basal (vascular) até o lado apical (luminal) do epitélio tireóideo, enquanto aminoácidos são ligados, durante a tradução, na tireoglobulina, que é, então, secretada da membrana apical para o lúmen folicular. A síntese de iodotironinas ocorre enzimaticamente no lúmen folicular próximo à membrana apical das células epiteliais e a secreção envolve a endocitose mediada por um receptor da tireoglobulina iodada, um movimento apical-basal das vesículas endocíticas e sua fusão com lisossomos. A tireoglobulina é, então, VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT enzimaticamente degradada, o que resulta na liberação dos hormônios tireóideos do esqueleto peptídico da tireoglobulina. Finalmente, os hormônios tireóideos passam pela membrana basolateral, provavelmente por um transportador específico, e daí para o sangue. Há, também, vias que reutilizam o iodeto e os aminoácidos após a digestão enzimática da tireoglobulina. SÍNTESE: • O iodeto é ativamente transportado para dentro da glândula contra gradientes químicos e elétricos por um simporter 2Na+/1I- (NIS) localizado na membrana basolateral das células epiteliais tireóideas e também expresso em níveis mais baixos na placenta, glândulas salivares e em glândulas mamárias lactantes. A assim denominada bomba de iodeto requer a geração de energia pela fosforilação oxidativa e tem cinética de saturação. Com isso, um íon iodeto é transportado contra um gradiente de iodeto enquanto dois íons de sódio são transportados, a favor do seu gradiente eletroquímico, do fluido extracelular para dentro da célula tireóidea. A fonte de energia para esse transportador secundário ativo é fornecida pela Na+,K+-ATPase da membrana plasmática. A expressão do gene NIS é inibida pelo iodeto e estimulada pelo TSH. Numerosas citocinas inflamatórias também suprimem a expressão do gene NIS. • Com a entrada na glândula, direcionamento para a membrana plasmática apical dos tireócitos e transporte para o lúmen dos folículos por um transportador iodetocloreto, não dependente de sódio, chamado pendrina, o Iodeto é imediatamente oxidado para iodo e incorporado às moléculas de tirosina. As moléculas de tirosina iodada não estão livres em solução (Fig. 41-6), mas sim incorporadas por ligações peptídicas na proteína tireoglobulina. A tireoglobulina é continuamente exocitada para o lúmen folicular e é iodada para formar tanto monoiodotirosina (MIT) quanto diiodotirosina (DIT) (Fig. 41-6). Após a iodação, duas moléculas DIT são acopladas para formar T4, ou uma molécula MIT e uma DIT são acopladas para formar T3. O acoplamento também ocorre entre tirosinas iodadas ainda ligadas à tireoglobulina. Toda esta sequência de reações é catalisada pela tireoperoxidase (TPO), um complexo enzimático que atravessa a membrana apical. O oxidante (aceptor de elétrons) da reação é o peróxido de hidrogênio (H2O2). O mecanismo de geração do H2O2 na tireoide envolve a NADPH oxidase, também localizada na membrana apical. SECREÇÃO: • A tireoglobulina iodada é estocada no lúmen do folículo como um coloide. Para a liberação de T4 e T3 na corrente sanguínea é necessária a ligação de tireoglobulina ao receptor megalina, seguida pela sua endocitose e degradação lisossomal. Após a sualiberação enzimática, T4 e T3 saem pelo lado basal da célula e entram na corrente sanguínea. Já as moléculas MIT e DIT, que também são liberadas durante a proteólise da tireoglobulina, são rapidamente desiodadas dentro da célula folicular pela enzima desiodase intratireóidea, é específi ca para MIT e DIT e não pode utilizar T4 e T3 como substratos. O iodeto é então reciclado na síntese de T4 e T3 enquanto aminoácidos da digestão da tireoglobulina se misturam ao conjunto de aminoácidos intratireóideos e podem ser reutilizados para a síntese de proteínas. Apenas pequenas quantidades de tireoglobulina intacta deixam a célula folicular sob circunstâncias normais. VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT TRANSPORTE E METABOLISMO: • À nível celular, vários transportadores medeiam o transporte dos hormônios da tireoide através das membranas celulares. Os transportadores dos hormônios da tireoide incluem polipeptídeos co- transportadores de sódio/taurocolato (NCTPs), polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs, organic anion-transporting polypep tides), transportadores de aminoácido tipo-L (LATs, L-type amino acids transporters) e o transportadores monocarboxilato (MCTs, monocarboxylate transporters). • T4 e T3, uma vez secretados, circulam na corrente sanguínea quase em sua totalidade ligados a proteínas. O T3 livre é biologicamente ativo e medeia os efeitos do hormônio tireóideo nos tecidos periféricos, em adição à retroalimentação negativa exercida sobre a pituitária e hipotálamo. A principal proteína ligante (70%) é a globulina ligadora da tiroxina (TBG, tyroxine-binding globulin), que é sintetizada no fígado e liga uma molécula de T4 ou de T3. Outra proteína específica de ligação dos hormônios da tireoide, denominada transtiretina (TTR) enquanto a albumina liga de 15% a 20% dos hormônios e 3% estão ligados às lipoproteínas. Duas importantes funções biológicas foram atribuídas ao TBG. Primeira, essa proteína mantém um grande reservatório de T4 circulante que tampona qualquer alteração aguda na função da glândula tireoide. Segunda, a ligação de T4 e T3 plasmáticos às proteínas evita a perda desses hormônios, que têm moléculas relativamente pequenas, na urina e, assim, auxilia na conservação iodeto. Já a TTR, em particular, fornece hormônios da tireoide ao sistema nervoso central. • Algumas alterações possíveis: a) Quando a disponibilidade de iodeto é restrita, a formação de T3 é favorecida. Como o T3 é três vezes mais potente que T4, esta resposta fornece mais hormônio ativo por molécula de iodeto organificado. A proporção de T3 também é aumentada quando a glândula é hiperestimulada pelo TSH ou outros ativadores. b) Uma redução na ingestão de iodeto na dieta promove depleção do iodeto circulante e aumenta enormemente a atividade da bomba de iodeto. c) A expressão da desiodase tipo 2 está aumentada durante o hipotireoidismo, o que auxilia a manter os níveis de T3 constantes no cérebro. d) Mutações no MCT8 têm sido associadas a doenças humanas que podem ser decorrentes de um déficit intracelular de hormônio tireóideo, níveis elevados de T3 e retardo psicomotor grave. e) Alterações na concentração de TBG geram alterações significativas nos níveis de T3 e T4 totais plasmáticos. EFEITOS FISIOLÓGICOS: • O hormônio tireóideo tem muitas ações diretas, mas também age por vias mais sutis para otimizar as ações de muitos outros hormônios e neurotransmissores. Além disso, ele age essencialmente sobre todas as células e tecidos do corpo e o desequilíbrio na função da tireoide é uma das doenças endócrinas mais comuns. • T4 e T3 livres entram na célula por um processo mediado por um transportador e dependente de energia. O transporte de T4 é limitante para a produção intracelular de T3. No interior da célula, a maioria, se não todo o T4 é convertido em T3 (ou rT3). Muitas, mas nem todas, as ações do T3 são mediadas por sua ligação a um dos membros da família dos receptores de hormônio tireóideo (TR, thyroid hormone receptor). A família TR pertence à superfamília dos receptores nucleares que agem como fatores reguladores da transcrição. • Efeitos cardiovasculares... gerados pelo T3 e, em parte, decorrentes do aumento, nos tecidos, da produção de calor e CO2 induzidos pelo hormônio tireóideo. Causam: a) Aumenta a frequência cardíaca, garantindo, assim, um aporte suficiente de O2 para os tecidos. b) Aumenta a frequência cardíaca em descanso e o volume de ejeção. c) A velocidade e a força das contrações do miocárdio são melhoradas (efeitos cronotrópico e inotrópico positivos, respectivamente) e o tempo de relaxamento diastólico é diminuído (efeito lusitrópico positivo). d) A pressão sanguínea sistólica é modestamente aumentada e a pressão sanguínea diastólica é diminuída. e) A pressão de pulso ampliada resultante reflete os efeitos combinados de volume de ejeção aumentado e redução da resistência vascular periférica total, secundária à dilatação dos vasos sanguíneos na pele, músculo e coração. f) Ao mesmo tempo, o hormônio tireóideo diminui a resistência vascular sistêmica pela dilatação das arteríolas de resistência na circulação periférica. VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT g) O volume total de sangue é aumentado pela ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, assim, aumentando a reabsorção renal tubular de sódio. h) Efeitos inotrópicos cardíacos do T3 indiretos, mediados pelo aumento da resposta às catecolaminas, e diretos. i) A captação de cálcio pelo miocárdio é aumentada, o que aumenta a força contrátil. j) Inibe a expressão do anticarreador Na+-Ca2+, aumentando, assim, a [Ca2+] intramiocelular. k) Aumenta os canais rianodina Ca2+ no retículo sarcoplasmático, o qual promove a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático durante a sístole. A Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA) também é aumentada pelo T3 e, como resultado, o sequestro de cálcio durante a diástole é facilitado e o tempo de relaxamento é encurtado. • Efeitos no metabolismo basal: a) Aumenta a taxa basal de consumo de oxigênio e a produção de calor. b) Aumenta a expressão das proteínas desacopladoras mitocondriais (UCP, uncoupling proteins) em todos os tecidos exceto no cérebro, gônadas e baço. c) Aumenta a captação e a oxidação de glicose e ácidos graxos, além da reciclagem de lactato-glicose e de ácidos graxos-triglicerídios. d) Variações na temperatura corpórea são paralelas às flutuações na disponibilidade do hormônio da tireoide; a termogênese precisa aumentar concomitantemente com a utilização do O2 pelo metabolismo. aumento potencial na temperatura corpórea, entretanto, é moderado por um aumento compensatório na perda de calor pelo aumento apropriado do fluxo sanguíneo, sudorese e respiração, processos mediados pelo hormônio tireóideo. e) Aumenta absorção de glicose no TGI e aumenta o seu turnover (captação, oxidação e síntese de glicose). f) No tecido adiposo, o hormônio tireóideo induz as enzimas de síntese de ácidos graxos, acetil-CoA carboxilase e ácido graxo-sintase, e intensifica a lipólise pelo aumento do número de receptores β -adrenérgicos. Assim, também aumenta a depuração de quilomícrons e o turnover de lipídios (liberação de FFA do tecido adiposo e sua oxidação). g) Aumenta o turnover de proteínas (liberação de aminoácidos do músculo, degradação de proteínas e, em menor intensidade, síntese proteica e formação de ureia). h) Potencializa os efeitos estimulantes da epinefrina, norepinefrina, glucagon, cortisol e o hormônio do crescimento sobre a gliconeogênese, lipólise, cetogênese e a proteólise de proteínas lábeis, respectivamente. i) O efeito metabólico geral do hormônio tireóideo foi adequadamente descrito como um agente que acelera a resposta à fome. estimula a síntese de colesterol e, mais intensamente, a oxidação e a secreção biliar do colesterol. O efeito final é um decréscimo dos níveis plasmáticos e corpóreos de colesteroltotal e ligado a lipoproteínas de baixa den sidade (LDL-c, de low-density lipoprotein cholesterol). j) Aumenta a depuração metabólica dos hormônios esteroides de adrenal e gônadas, algumas vitaminas B e certas drogas administradas. • Efeitos respiratórios: a) Estimula a utilização de O2 e também aumenta o aporte de O2. Assim, aumenta a frequência respiratória em repouso, a ventilação minuto e a resposta ventilatória à hipercapnia e hipóxia. b) O hematócrito aumenta discretamente e, portanto, melhora a capacidade transportadora de O2. Esse aumento na massa de células vermelhas sanguíneas resulta do estímulo da produção de eritropoetina pelos rins. • Efeitos na musculatura esquelética: A glicólise e a glicogenólise são aumentadas, e o glicogênio e a fosfocreatina são diminuídos por um excesso de T4 e T3. A incapacidade do músculo de captar e fosforilar a creatina resulta em um aumento da sua excreção urinária. • Efeitos no SNA e sobre as catecolaminas: a) Os hormônios da tireoide são sinérgicos com as catecolaminas e aumentam a taxa metabólica, a produção de calor, a frequência cardíaca, a atividade motora e a excitação do sistema nervoso central. b) O T3 pode aumentar a atividade do sistema nervoso simpático por aumentar o número de receptores β- adrenérgicos no músculo cardíaco e a geração de mensageiros intracelulares secundários, tais como o AMPc. • Efeitos no crescimento e maturação: a) Uma quantidade pequena, mas crucial, de hormônios tireóideos atravessam a placenta e o eixo tireóideo fetal torna-se funcional no meio da gestação, sendo importantíssimos para o desenvolvimento neurológico normal e a formação apropriada dos ossos no feto. b) Em bebês, quantidades insuficientes de hormônios da tireoide fetal causam cretinismo, caracterizado por retardo mental irreversível e estatura pequena. • Efeitos nos ossos, tecidos duros e derme: a) O hormônio tireóideo estimula a ossificação endocondral, o crescimento ósseo linear e a maturação dos centros epifisários ósseos. VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT b) O T3 aumenta a maturação e a atividade dos condrócitos na placa de crescimento cartilaginosa, em parte pelo aumento da produção e ação de fatores de crescimento locais. Também estimula a remodelação óssea em adultos. c) Determinam o desenvolvimento e erupção progressivos dos dentes dependem do hormônio tireóideo; o ciclo normal de crescimento e maturação da epiderme, seus folículos capilares e unhas; os processos de degradação normal nessas estruturas e no tecido tegumentar. Desta maneira, tanto quantidades elevadas quanto reduzidas de hormônio tireóideo podem levar à perda de cabelo e formação anormal das unhas. d) Alteram a estrutura do tecido subcutâneo pela inibição da síntese e aumento da degradação dos mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanos) e fibronectina no tecido conjuntivo extracelular. • Efeitos no Sistema Nervoso: a) Regulam a velocidade e o ritmo do desenvolvimento do sistema nervoso central, sendo que a deficiência de hormônio tireóideo, no útero e no início da infância, diminui o crescimento do córtex cerebral e cerebelar, a proliferação dos axônios e a ramificação dos dendritos, assim como a sinaptogênese, mielinização e migração celular. Níveis diminuídos de hormônio tireóideo reduzem o tamanho das células, o conteúdo de proteínas/RNA e proteínas associadas a microtúbulos e tubulinas, o conteúdo proteico e lipídico da mielina, a produção local de fatores críticos de crescimento e a taxa de síntese de proteínas. b) Aumenta a vivacidade, o estado de alerta, a resposta a vários estímulos, a audição, a consciência de fome, a memória e a capacidade de aprendizagem; além do fato de o tônus emocional normal depender da disponibilidade adequada de hormônio da tireoide. c) A velocidade e amplitude dos reflexos nervosos periféricos são aumentadas pelo hormônio da tireoide, bem como a motilidade do trato gastrointestinal • Efeitos nos órgãos reprodutores e glândulas endócrinas: a) Os hormônios da tireoide desempenham um importante papel permissivo na regulação da função reprodutiva. Logo, o ciclo ovariano normal de desenvolvimento e maturação folicular, e ovulação, o processo testicular homólogo de espermatogênese, e a manutenção de uma gravidez saudável são todos interrompidos por alterações significativas nos níveis de hormônios da tireoide. b) O hormônio tireóideo estimula a síntese hepática e libera a globulina ligadora de esteroides sexuais. c) A produção pituitária do hormônio do crescimento é aumentada pelo hormônio da tireoide, enquanto que a da prolactina é diminuída. d) A secreção adrenocortical de cortisol bem como a depuração desse hormônio são estimulados, mas os níveis de cortisol livre no plasma permanecem normais. e) A relação entre estrogênio e androgênio é aumentada em homens (nos quais pode ocorrer crescimento de seios, nos casos de hipertireoidismo). Enquanto a diminuição da produção tanto do hormônio paratireóideo quanto de 1,25- (OH)2-vitamina D são consequências compensatórias do efeito do hormônio tireóideo sobre a reabsorção óssea. f) Aumentam o tamanho do rim, o fluxo plasmático renal, a taxa de filtração glomerular e a taxa de transporte de várias substâncias. REGULAÇÃO: • O mais importante regulador da função e crescimento da glândula tireoide é o eixo pituitário-hipotalâmico: hormônio de liberação de tireotrofina (TRH)—tireotrofina ou hormônio tireoestimulante (TSH). • O TSH estimula cada aspecto da função da tireoide e tem ações tem ações imediatas, intermediárias e de longa duração sobre o epitélio da tireoide. Essas ações do TSH incluem a indução da extensão de pseudópodos, endocitose de coloide e a formação de gotículas de coloide no citoplasma, que representam tireoglobulina dentro das vesículas endocíticas. Logo depois, aumentam a captação de iodeto e a atividade do TPO. Ao mesmo tempo, o TSH também estimula a entrada de glicose para a via da hexose monofosfato, que gera NADPH que é necessário para a reação da peroxidase. Além disto, o TSH estimula a proteólise da tireoglobulina e libera T4 e T3 da glândula. Efeitos intermediários do TSH sobre a glândula ocorrem após horas ou dias e envolvem a síntese de proteínas e a expressão de numerosos genes, incluindo aqueles que codificam NIS, tireoglobulina, TPO e a megalina. A estimulação prolongada de TSH leva a efeitos de longa duração: hipertrofia e hiperplasia das células foliculares. Os capilares proliferam e o fluxo de sangue na tireoide aumenta. Essas ações, que são a base dos efeitos de crescimento promovidos pelo TSH sobre a glândula, são coadjuvadas pela produção local de fatores de crescimento. • A regulação da secreção do hormônio tireóideo pelo TSH está sob controle de uma sensível retroalimentação negativa. Os hormônios da tireoide circulantes agem sobre a glândula pituitária para diminuir a secreção de TSH, inicialmente por reprimir a expressão do gene da subunidade β do TSH. A glândula pituitária expressa a desiodase tipo 2, de alta afinidade. Desta maneira, pequenas alterações no T4 livre no sangue resultam em alterações significativas no T3 intracelular do tireotrofo pituitário. Como a variação diurna na secreção de TSH é pequena, a secreção de hormônio tireóideo e as suas concentrações plasmáticas são relativamente constantes. Ocorrem apenas pequenos aumentos noturnos na secreção de TSH e na liberação de T4. Os hormônios da tireoide também VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT estabelecem feedback com os neurônios secretores de TRH. Nesses neurônios, o T3 inibe a expressão do gene pré- pro-TRH. • Outro importante regulador da função da glândula tireoide é o próprio iodeto, que tem uma ação bifásica. Em níveis relativamente baixos de entrada de iodeto, a taxa de síntese de hormônio tireóideo está diretamente relacionada à disponibilidade de iodeto. Entretanto, se a ingestão de iodeto excede 2 mg/dia, a concentração intraglandular de iodeto alcançaum nível que suprime a atividade da NADPH-oxidase e dos genes NIS e TPO e, consequentemente, o mecanismo da biossíntese hormonal. Este fenômeno de autorregulação é conhecido como efeito Wolff-Chaikoff. Como o nível de iodeto intratireóideo diminui subsequentemente, assim, os genes NIS e TPO não mais são reprimidos e a produção do hormônio tireóideo volta ao normal. Em condições pouco comuns, a inibição da síntese hormonal pelo iodeto pode ser grande o sufi ciente para induzir uma deficiência de hormônio tireóideo. • Além disso, a disponibilidade do hormônio ativo da tireoide se correlacione com mudanças no status calórico e térmico do organismo. De fato, a ingestão de excesso de calorias, particularmente de carboidratos, aumenta a produção e a concentração plasmática de T3, bem como a taxa metabólica do indivíduo, enquanto jejuns prolongados levam a diminuições correspondentes. Como a maior parte do T3 se origina do T4 circulante (Tabela 41-1), os mecanismos periféricos são importantes mediadores dessas mudanças. Entretanto, a inanição também diminui, gradualmente, os níveis de T4 em humanos. • Em humanos há dois tipos de genes TR que codificam os receptores nucleares clássicos dos hormônios tireóideos, THRA e THRB, localizados nos cromossomos 17 e 3, respectivamente. A forma não ligada do dímero TR-RXR interage com várias proteínas co-repressoras, incluindo NCoR, SMRT e Alien. Quando ocorre a ligação do hormônio, os co-repressores são liberados e os co-ativadores são “recrutados” para o complexo hormônio-receptor. As duas principais proteínas co-ativadoras são: a família SRC (SRC-1, SRC-2 e SRC-3) e o complexo DRIP-TRAP. Um entendimento dos subtipos TR e da sua expressão tecidual é mais que de interesse acadêmico, pois genes inativantes têm sido identificados como causas de síndromes clínicas caracterizadas pela resistência ao hormônio tireóideo (síndrome RTH). As mutações mais comuns ocorrem no subtipo TRβ-2. Nesses pacientes há uma retroalimentação negativa incompleta do hormônio tireóideo no nível hipotalâmicopituitário. Assim, os níveis de T4 estão elevados, mas o TSH não é suprimido. Quando a resistência é apenas no nível hipotalâmico-pituitário, o paciente pode exibir sinais de hipertireoidismo, devido aos efeitos excessivos dos altos níveis de hormônio tireóideo sobre o tecido periférico, particularmente sobre o coração por meio do TRα1. • Um crescimento perceptível da glândula tireoide é denominado bócio. Uma forma de bócio é devida à falta de iodeto adequado na dieta, que resulta em baixos níveis de hormônio tireóideo e níveis altos de TSH.
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