Semana 05-bases

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Semana 05- Desordens do metabolismo de nucleotídeos
DEFICIÊNCIA DA HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORIBOSIL TRANSFERASE 
(HGPRT)
A síntese de nucleotídeos é um processo relativamente caro biologicamente. A dinosina monofosfato é um precursor para adenosina monofosfato e guanosina monofosfato (A e G do DNA e do RNA). O início da síntese começa a partir de ribose que pode vir da glicose ou da via das pentoses, e nesse processo há um gasto ou investimento do ATP. Há o uso da glutamina como fonte de nitrogênio, além de ácido fólico, aspartato e mais ATPs. Para que não haja o gasto exacerbado de energia é feita uma outra via para produção de ácidos nucleicos.
· Via de salvação: produção do nucleotídeo a partir de substratos que são recebidos pela dieta ou pela degradação desses ácidos nucleicos. É uma forma de reciclar o ácido nucleico que está no organismo ou está no alimento sem precisar gastar muita energia como citado anteriormente. A enzima HGPRT é uma das principais nessa via de salvação. Ela transforma guanina ou hipoxantina em GMP ou IMP para dar origem a esses nucleotídeos.
DEFICIÊNCIA DE HGPRT
 O primeiro sintoma mais evidente é a hiperuricemia, que é o aumento dos níveis de ácido úrico. Isso ocorre porque ocorre a degradação até o final da via de salvação, sem que haja a reciclagem dos nucleotídeos e essa degradação vai gerar o ácido úrico.
A inibição da via de salvação gera problemas neurológicos como distonia e problemas motores, assim como a automutilação. Esses problemas se relacionam como a depleção de neurotransmissores principalmente nos núcleos do gânglio, uma depleção de serotonina e dopamina. Outros estudos sugerem que essa depleção de serotonina e dopamina acabam gerando uma hipersensibilidade de neurônios que respondem a dopamina. Porém, quando foi tentado o tratamento com agonistas dopaminérgicos houve um resultado modesto, ou seja, quando obtiveram resultado positivo para automutilação, por exemplo, foram melhoras pouco significativa e duraram pouco tempo. Sendo assim, não existe um tratamento bom e curativo para essa doença hoje. O que deve ser feito é um tratamento sintomático de diminuir a quantidade de ácido úrico, tratar os problemas motores com uma cadeira de rodas e um tratamento para automutilação com terapia.
DEFICIÊNCIA DA ADENOSINA DEAMINASE (ADA)
Essa deficiência causa uma síndrome chamada de ADA-SCID que tem relação com desenvolvimento de uma imunodeficiência severa. 
· ADA: é uma enzima que participa da degradação dos derivados de adenosina (ATP e dATP ou AMP ou dAMP).
A deficiência dessa enzima vai gerar o acúmulo de dois principais intermediários: dADA e dATP que causam os problemas associados a imunodeficiência associada a deficiência dessa enzima. 
A metilação de proteínas é um processo diretamente afetado por conta do acúmulo desses intermediários. 
COMO OCORRE: a metilação das proteínas é feita pelas enzimas metiltransferases que pegam s-adenosilmetionina (SAM) como fornecedor de grupamento metil e essas enzimas transferem o grupamento metil para proteína liberando a s-adenosil-L-homocisteína (SAH) e esse produto é degradado pela SAH-hidrolase para produzir adenosina e homocisteína. O acúmulo de d-oxiadenosina inibe a enzima SAH-hidrolase e faz com que s-adenosil-L-homocisteína fique acumulada dentro da célula e o acúmulo desse intermediário inibe as metiltransferases. Com as metiltransferases inibidas pelo excesso do seu produto os processos de metilação de proteínas não ocorrem mais. Esse problema, atingem os linfócitos, por exemplo, que precisam de metilação de proteínas para serem ativados. Então o acúmulo de d-oxiadenosina e a inibição de metiltransferases terminam por inibir a ativação de linfócitos levando a imunodeficiência.
O outro processo é inibido pelo acúmulo de d-oxiATP que é um inibidor da enzima ribonucleotídeo redutase. Então, o acúmulo de d-oxiATP leva a uma inibição da enzima e não há a produção dos outros d-oxinucleotídeos, interrompendo a produção dos outros nucleotídeos e de DNA pelo acúmulo de d-oxiATP. Esse é um problema para células que proliferam, como os linfócitos.
 Pela soma da inibição dos dois processos citados, há uma inibição significativa da atividade de linfócitos, porque o timo é um local onde tem a maior expressão da enzima ADA, então no timo ela tem um papel de suma importância-porque é no timo que tem a seleção dos linfócitos que vão para o corpo e a maior parte dos linfócitos morrem porque não conseguem ser selecionados para ir para a periferia, então é um local que tem uma grande reciclagem de células, sendo um local que tem uma maior degradação de nucleotídeos.-
TRATAMENTOS
· Administração de uma forma peglada da enzima isolada de porco ou de boi (PEG-ADA):
administrada intravenosamente e deve-se fazer sempre e o paciente vai ser dependente disso pelo resto da vida e não garante que será curado.
· Transplante de medula óssea: usando células de um doador não deficiente-corrigindo a parte imunológica do paciente.
· Terapia gênica: por engenharia genética há a reconstituição da enzima em células do próprio paciente e transplantar a célula geneticamente modificada no paciente.
Esses tratamentos só corrigem a imunodeficiência!
GOTA
Causada pelo excesso de ácido úrico, que pode ser causada pelo defeito de metabolismo de nucleotídeos (deficiência da HGPRT que gera o excesso de ácido úrico) pode-se ter um acúmulo de ácido úrico pela super produção deste pelo fígado. Mas o que ocorre na gota é que haja problema na depuração de ácido úrico pelo rim e pelo intestino. Então, transportadores envolvidos na recaptação ou na excreção levam a uma diminuição de excreção renal ou intestinal de ácido úrico que leva um aumento/acúmulo de ácido úrico na circulação. Na maioria dos casos de gota, não é exatamente uma doença do metabolismo dos ácidos nucleicos, mas é um problema na depuração daquele que é um produto do metabolismo de ácidos nucleicos.
PROBLEMA DO EXCESSO DO ÁCIDO ÚRICO: o ácido úrico tem uma tendência a formar cristais. O limiar para a formação de um cristal de ácido úrico em condições fisiológicas é atingir concentrações maiores que 400 micromolar, o que não é atingido a pessoas saudáveis. O disparo da cristalização do ácido úrico ainda não é conhecido, mas algumas coisas interferem, como: o pH e a temperatura e a presença de colágeno. 
Nas articulações: O aumento do pH (básico) e uma diminuição da temperatura e tem a estrutura colágena dada pelo menisco das articulações, há a diminuição no limiar de cristalização do ácido úrico baixa para concentrações de 360 micromolar. Como exemplo, as articulações dos dedos.
COMO OCORRE A DOENÇA: a doença é um tipo de artrite causada pela deposição de cristais de ácido úrico nas articulações. Os cristais são depositados nas articulações por ação dos fatores discutidos anteriormente. A presença dos cristais dentro das articulações gera uma inflamação, que é descrita sendo mediada pelo reconhecimento desses cristais por um sistema chamado de inflamossomo que é um complexo proteico que tem um citoplasma de macrófagos, principalmente, que reconhecem esse cristal e leva a liberação da citocina chamada de interleucina1 que é super pró-inflamatória. A deposição do cristal além da lesão pela presença desse na articulação leva diretamente a formação de citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas, vão levar ao recrutamento de células do sistema imune inato, como os linfócitos e os macrófagos que vão fazer um agravamento da lesão da articulação, porque as células não conseguem degradar os cristais, formando moléculas tóxicas para o tecido como por exemplo ROS, enzimas proteolíticas que degradam matriz extracelular, levando o agravamento da lesão. 
· Reação crônica em resposta aos cristais: formação de um granuloma dentro da articulação. Um cristal de ácido úrico envolto por uma reação de inflamação crônica em volta do cristal, gerando o chamado tofo. Essa inflamação pode gerar a artrose- degeneração da articulação fazendo com que esta perca a função.
TRATAMENTO
O tratamento para gota temduas frentes:
1. Tratamento da hiperuricemia: tentar controlar os níveis elevados de ácido úrico. O controle dos níveis de ácido úrico em um paciente que é pré disposto a fazer gota é a tentativa de que não seja feito ácido úrico e o tratamento de escolha primária são os inibidores de xantina-oxidase-alapurinol. Essa família de medicamentos inibe a xantina-oxidase evitando a formação de ácido úrico formando a xantina e/ou hipoxantina. Então a degradação do AMP vai gerar hipoxantina (a xantina-oxidase está inibida) então acumula hipoxantina e a degradação de GMP vai gerar xantina. Elas são depuráveis pela excreção renal. Uma segunda maneira de se fazer isso são os inibidores da recaptação de ácido úrico, que ocorre no rim. Se há a inibição do sistema de recaptação há o aumento de excreção renal do ácido úrico. Caso nenhum dos tratamentos citados funcionem, existe um outro que é feito através da enzima uricase, que transforma urato em alantoina que vai ser liberada na urina.
2. Controle da resposta inflamatória: podem ser tratadas com diferentes anti-inflamatórios. 
Para o tratamento agudo: injeção intra-articular de corticoide (crise em uma ou mais articulações ao mesmo tempo), em alguns casos se utiliza costicina- droga que tem uma toxicidade alta. Ela inibe por exemplo migração de leucócitos, inibe fagocitose e tem um efeito anti-inflamatório importante