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1) Ciclo Celular Em um organismo adulto, aproximadamente 500 bilhões de células morrem todos os dias e precisam de reposição; entretanto, apenas aproximadamente 1,3% delas está proliferando ativamente. A maioria das células está em um estado chamado “estado de repouso (Go -> o de outside, fora do ciclo celular)”, que é um estado não proliferativo, mas com atividade biológica plena. Caso haja a necessidade de reposição celular, o ciclo celular precisa ser ativado; o objetivo do ciclo celular é gerar duas células filhas com material genético e demais componentes idênticos, a partir de uma célula mãe. Para sair do estado Go e ingressar no ciclo celular, a célula precisa receber sinais ambientais e as principais moléculas sinalizadoras são chamadas de fatores de crescimento. Uma vez que os fatores de crescimento deram o sinal e a célula ingressou no ciclo celular, temos o início da interfase (que é o período de preparo para a fase M, e que ocorre entre as fases G1 e G2); a fase G1, que é responsável pelo aumento do volume celular e duplicação de organelas e componentes do citoplasma, além de fazer síntese dos componentes necessários para o preparo da replicação do DNA. Na fase seguinte, a fase S, ocorre a duplicação/síntese do DNA. Em seguida, vem a fase G2, onde acontece uma organização intracelular, que nada mais é do que um preparo para a divisão celular; terminando então a interfase. E, por fim, temos a fase M, que é a mitose (divisão do material genético) e a citocinese (divisão do citoplasma). Durante as fases do ciclo celular, ocorrem ciclos de síntese e degradação de algumas proteínas; esses ciclos são guiados por proteínas chamadas ciclinas; elas garantem a unidirecionalidade do ciclo e são específicas de cada fase. Elas são fundamentais para a ativação de proteínas chamadas cinases dependentes de ciclina (CDKs); os complexos ciclina-CDK são responsáveis pela progressão do ciclo. Os proteassomos, que são proteases que destroem proteínas, fazem o papel de degradar as proteínas ligadas às ciclinas para garantir a progressão do ciclo. A cada fase do ciclo celular encontramos pontos de checagem, onde acontece uma fiscalização da célula para encontrar possíveis erros e impedir a duplicação a tempo. No ponto de checagem da fase G1, a célula verifica se o ambiente está adequado, se o DNA está integro e se as condições celulares são adequadas; no ponto de checagem da fase S a célula verifica se todo o DNA foi duplicado; no ponto de checagem da fase G2, há a verificação do DNA em si, se ele foi duplicado corretamente e se há algum dano; no ponto de checagem da fase M, por fim, verifica-se se todos os cromossomos estão ligados ao fuso e alinhados no centro da célula. Caso a célula encontre alguma alteração celular ou ambiental durante essas checagens, ela ativa uma parada no ciclo disparando um aumento de proteínas que inibem os complexos de ciclina-CDK, os CKIs ou iCDKs. 2) Morte Celular Como citado anteriormente, em torno de 500 bilhões de células morrem todos os dias em um organismo adulto, mas isso não é exatamente um problema, pois as funções da morte celular no organismo são: a renovação tecidual e a proteção do organismo (em casos de células pré-tumorais, por exemplo). Existem vários tipos de morte celular, mas dois deles são mais importantes: necrose e apoptose. A necrose é uma morte prematura de células saudáveis de tecidos vivos; acontece em função de danos fortes, inesperados e externos à célula. Hipóxia, trauma físico, infeções e toxinas, choque metabólico, choque térmico e choque molar são alguns exemplos de estímulos indutores de necrose. Na necrose ocorre um aumento do volume da célula (inchaço celular) e o rompimento da membrana plasmática com extravasamento do conteúdo extracelular. Graças a esse extravasamento, a necrose é chamada também de morte celular suja e tem como consequência uma forte inflamação e a indução da necrose em células vizinhas. A apoptose é um suicídio celular que acontece de maneira programada e com objetivo de proteger o organismo. Acontece quando a célula, ou algum de seus componentes fundamentais, sofre um dano intenso. Na apoptose ocorre uma redução do volume da célula e do núcleo (encolhimento celular); após isso, na apoptose inicial, a célula cria bolhas em sua superfície (blebbing de membrana) para que na apoptose tardia ocorra a fragmentação celular e nuclear em corpos apotóticos; e, por fim, ocorre a fagocitose dos corpos apoptóticos. Ainda durante a apoptose, ocorre a externalização da fofatidilserina, que é um fosfolipídeo exclusivo da monocamada interna da membrana plasmática de células saudáveis; nas células em apoptose, acontece o flip flop dessa fosfatilserina com o objetivo de atrair células fagocíticas. Existem duas vias pelas quais a apoptose pode ser disparada, a via extrínseca e a via intrínseca. A via intrínseca ou mitocondrial é disparada quando ocorre um dano intenso a componentes intracelulares; a via mitocondrial recebe estímulos da própria célula, como por exemplos danos ao DNA, dano a organelas, estresse oxidativo e/ou metabólico. É controlada por proteínas da membrana mitocondrial externa, a família de proteínas Bcl-2; elas controlam a permeabilidade da membrana e são classificadas em dois tipos: proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas (pró-sobrevivência; impedem que as pró-apoptóticas interajam entre si) e proteínas Bcl-2 pró-apoptóticas (ativam a apoptose; formam poros na membrana mitocondrial externa). O desbalanceamento na quantidade dessas proteínas causa o derramamento do citocromo C, que é um componente da cadeira transportadora de elétrons e é uma molécula exclusiva do espaço intermembranas. O citocromo C, quando no citoplasma, ativa um complexo proteico chamado apoptossomo. O apoptossomo, por sua vez, é responsável por ativar as proteínas do citoplasma que executam a apoptose, as caspases. As caspases são proteases, enzimas que quebram outras proteínas do citoplasma e do núcleo são ativadas em cadeia “cascata de caspases”. Os alvos das caspases são os inibidores de DNAses, proteínas da lâmina nuclear, proteínas do citoesqueleto e proteínas estruturais de organelas. A via extrínseca ou de receptores de morte celular recebe estímulos do ambiente; sinais pró-apoptóticos se ligam em receptores de morte celular da MP, ativam a caspase 8 (que é exclusiva dessa via), ocorre uma cascata de caspases e então a apoptose. Os linfócitos Natural Killers e linfócitos T citotóxicos reconhecem células tumorais e infectadas por vírus; ativam a apoptose pela via extrínseca através da interação de proteínas da superfície celular com receptores de morte celular que estão na célula alvo. 3) Sinalização Celular A sinalização celular é a comunicação existente entre: duas ou mais células ou ambiente e célula (sinalização extracelular); ou componentes da mesma célula (sinalização intracelular). É responsável por todas as funções e mecanismos em células, tecidos e órgãos humanos. Alguns exemplos de sinalização extracelular são: secreção (exocitose de vesículas), apoptose por via extrínseca, ciclo celular; enquanto os exemplos de sinalização intracelular são os pontos de checagem do ciclo celular, o ciclo de síntese e degradação das ciclinas e a apoptose por via intrínseca. Alguns tipos de sinalização extracelular (pela origem do sinal), são: sinalização autócrina que dá uma resposta ao próprio sinal (a célula secreta moléculas sinalizadoras que ligam aos seus próprios receptores); a sinalização parácrina, que a resposta ao sinal é secretado por uma célula vizinha (a célula secreta moléculas sinalizadoras que ligam em receptores de células próximas); sinalização endócrina, que é a resposta a um sinal transmitido fluído (a célula secreta moléculas sinalizadoras que ligam a receptores de célula distantes no organismo); e sinalização por vesículas extracelulares, onde as células “empacotam” informaçõesem vesículas extracelulares, especialmente exossomas e microvesículas; contém proteínas, DNA, RNA, etc. As proteínas de sinalização, quando ordenadas, formam uma via ou cascata de sinalização celular. A via de sinalização celular ocorre nas seguintes etapas: 1. recepção do sinal (ou estímulo) que é realizado por uma proteína receptora; esses sinais podem ser moléculas inflamatórias, neurotransmissores, matriz extracelular, proteína de membrana de outra célula, fatores de crescimento, hormônios. Esse sinal precisa ser percebido pelas células-alvos, que possuem receptores que se ligam a esse ele. Vale lembrar que, diferentes células expressam diferentes proteínas, então podem apresentar respostas diferentes pro mesmo sinal. O receptor, que percebe o sinal e inicia a via de sinalização, é uma molécula da célula-alvo e normalmente é uma glicoproteína. Existem alguns tipos de receptores, são eles: o Receptores de superfície celular: pode ser dividido em receptores metabotrópicos (se ligam a proteínas mudando seu formato) e receptores inotrópicos (fazem uma abertura para a passagem de íons) o Receptores intracelulares: ocorre por difusão passiva. 2. em seguida ocorre a transdução desse sinal, que acontece com a ajuda de moléculas de sinalização intracelular; 3. e, enfim, ocorre a resposta (ação) que acontece nas proteínas alvo. A fosforilação é a adição de um fosfato à aminoácidos específicos de uma proteína; faz uma modificação reversível (fosforilação e desfosforilação), após a tradução. Altera a conformação e a carga da proteína-alvo. As enzimas responsáveis por adicionar fosfatos às proteínas alvos, são as cinases (fosforilam); e as ensimas que retiram fosfatos das proteínas alvo, são chamadas fosfatases (desfosforilam). Os mediadores intracelulares são moléculas não proteicas sendo os principais, chamados de segundos mensageiros que transmitem sinal por se ligarem a proteínas de sinalização. 4) Câncer O câncer é uma doença da célula; todo o câncer começa com uma célula que possui uma mutação genética ou no controle epigenético e que pode invadir tecidos vizinhos sadios. As mutações genéticas podem ter causas endógenas (ex erros na maquinaria de replicação do DNA) ou exógenas (ex irradiação, tabagismo, radicais livres). Enquanto isso, mutações epigenéticas estão ligadas à alterações no perfil de expressão dos genes. As hallmarks do câncer, características comuns a todos os cânceres são: diminuição de supressores tumorais, escape imunológico, imortalidade, inflamação pró-tumoral, migração e invasão, angiogênese, instabilidade genética, resistência à morte celular, alterações metabólicas e aumento de proliferação. Os genes associados ao câncer são classificados em dois tipos principais: proto-oncogenses e genes supressores tumorais. Os proto-oncogenes são genes normalmente presentes no genoma, que controlam a proliferação e sobrevivência celular; mutações nesses genes formam oncogenes e o aumento da sua atividade tem um impacto positivo no desenvolvimento do câncer. O EGF induz a dimerização do receptor (receptor do fator de crescimento epidermal, EGFR) e dispara a divisão celular; em células tumorais o EGFR aparece em expressão aumentada e/ou com mutações que promovem ativação constante (mesmo sem o ligante). Já os genes supressores tumorais bloqueiam a proliferação celular, logo, são inativados em cânceres. Um exemplo é a proteína “guardiã do genoma”, a p53; ela é um fator de transcrição; importante para manter o DNA íntegro e inalterado; está mutada em mais de 50% dos tumores humanos, a mutação faz com que ela perca a capacidade de se ligar ao DNA, o que impossibilita processos como a parada do ciclo celular e reparos no DNA, morte celular e senescência. O câncer é um processo evolutivo e a carcinogênese envolve alterações genéticas e epigenéticas em série e cumulativas. Suas etapas são: iniciação (primeiras alterações genéticas e/ou epigenéticas -> a célula adquire um potencial neoplásico); promoção (aumento da proliferação celular localizada); e progressão (proliferação celular acentuada e invasão do tecido vizinho saudável). Os tumores podem ser benignos ou malignos. Os tumores benignos não invadem os tecidos sadios, estão encapsulados e não geram metástase (células cancerígenas que podem viajar pela circulação sanguínea até encontrar outro órgão para colonizar); os tumores malignos (cânceres) invadem tecidos sadios, não estão encapsulados e podem gerar metástases. O câncer é, também, um microambiente tumoral, ou seja, dentro de um tumor tem um ambiente específico que não é formado só por células tumorais. Os tumores são heterogêneos, pois nenhum tumor é igual ao outro (heterogeneidade intertumoral); e em um único tumor há inúmeros subtipos celulares com perfis moleculares diferentes (heterogeneidade intratumoral). Nossas células possuem mecanismos antitumorais endógenos, que funcionam da seguinte forma: primeiro front é responsável pelo reparo de DNA e defesas antioxidantes (evitam que as mutações aconteçam e se estabeleçam); segundo front é a parada do ciclo celular, morte celular, senescência e diferenciação celular (evitam a propagação da célula alterada); e por fim, o terceiro front é nosso sistema imunológico (reconhece e elimina células alteradas).
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